ไซโคลสปอริน

ไซโคลสปอรินเป็นเอ็นเดคาเปปไทด์แบบวงแหวนที่ชอบไขมันและเป็นกลาง ซึ่งแยกได้ครั้งแรกในปีพ.ศ. 2513 จากเชื้อรา 2 สายพันธุ์ คือ Tolypocladium inflatum และ Cylindrocarpon lucidum ในระหว่างการพัฒนายาต้านเชื้อราชนิดใหม่

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

ตัวชี้วัด ไซโคลสปอริน

แนะนำให้ใช้เมื่อ DMARD อื่นๆ ไม่ได้ผล

ข้อเสียของยา:

• ผลข้างเคียงที่เกิดบ่อยครั้งสูง;
• ความจำเป็นในการติดตามการตรวจทางห้องปฏิบัติการบ่อยครั้งระหว่างการรักษา
• อัตราการเกิดปฏิกิริยาระหว่างยาที่ไม่พึงประสงค์สูง

[ 5 ]

เภสัช

ไซโคลสปอรินมีคุณสมบัติชอบไขมัน จึงสามารถแพร่กระจายเข้าไปในไซโทพลาซึมผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ได้ ซึ่งจะจับกับโปรตีนขนาด 17 kD เฉพาะ (เปปไทดิลโพรพิลซิสทรานไอโซเมอเรส) ที่เรียกว่า "ไซโคลฟิลิน" เอนไซม์ในกลุ่มนี้ (เรียกอีกอย่างว่าโรตาเมส) มีบทบาทสำคัญในการดำเนินกิจกรรมการทำงานของเซลล์หลายชนิด การมีไซโคลฟิลินไม่เพียงแต่ในลิมโฟไซต์เท่านั้น แต่ยังรวมถึงเซลล์ต่างๆ ที่ไม่มีกิจกรรมภูมิคุ้มกันด้วย ทำให้เราสามารถอธิบายผลพิษบางประการของยาได้ แต่ไม่สามารถอธิบายเหตุผลของผลเฉพาะของไซโคลสปอรินต่อการสังเคราะห์ไซโตไคน์ได้ นอกจากนี้ ไซโคลสปอรินยังส่งผลต่อกิจกรรมการทำงานของโปรตีนในนิวเคลียสหลายชนิด (NF-AT, AP-3, NF-kB) ซึ่งมีส่วนร่วมในการควบคุมการถอดรหัสยีน ไซโตไคน์ ไซโคลสปอรินจับกับซับยูนิตเร่งปฏิกิริยาของเซอรีน/ทรีโอนีนฟอสฟาเตส (แคลซิไนริน) ซึ่งทำหน้าที่เป็นสารเชิงซ้อนที่ขึ้นอยู่กับแคลเซียมและแคลโมดูลิน

เซลล์เป้าหมายหลักของไซโคลสปอรินคือลิมโฟไซต์ CD4 T (ตัวช่วย) ซึ่งการกระตุ้นของลิมโฟไซต์ดังกล่าวเป็นพื้นฐานของการพัฒนาการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน ในเวลาเดียวกัน ประสิทธิภาพสูงและความเป็นพิษต่ำของไซโคลสปอรินนั้นถูกกำหนดโดยความสามารถในการปิดกั้นขั้นตอนเริ่มต้นของการกระตุ้นเซลล์ T ที่ขึ้นอยู่กับแคลเซียมโดยอาศัยคอมเพล็กซ์ TCR อย่างเลือกสรร และด้วยเหตุนี้ จึงขัดขวางกระบวนการถ่ายทอดสัญญาณการกระตุ้นโดยไม่ส่งผลกระทบต่อขั้นตอนต่อมาของการแบ่งตัวของเซลล์ ได้มีการพิสูจน์แล้วว่าไซโคลสปอรินยับยั้งการแสดงออกของยีน (c-myc, srs) ที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นเซลล์ T ในระยะเริ่มต้น และการถอดรหัส mRNA ของไซโตไคน์บางชนิด เช่น IL-2, IL-3, IL-4, IF-y อย่างเลือกสรร จุดสำคัญของการใช้ไซโคลสปอรินคือการปิดกั้นการแสดงออกของตัวรับ IL-2 บนเยื่อหุ้มเซลล์บนเซลล์ T บางส่วน ทั้งหมดนี้ส่งผลให้การแพร่กระจายของเซลล์ลิมโฟไซต์ CD4 T ช้าลง ซึ่งเกิดจากผลของพาราไครน์และออโตไครน์ของไซโตไคน์เหล่านี้ การยับยั้งการสังเคราะห์ไซโตไคน์โดยเซลล์ลิมโฟไซต์ CD4 T ที่ถูกกระตุ้น ส่งผลให้การแพร่กระจายของเซลล์ลิมโฟไซต์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์ซึ่งขึ้นอยู่กับไซโตไคน์ลดลง และส่งผลทางอ้อมต่อกิจกรรมการทำงานของเซลล์อื่นๆ ในระบบภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับการใช้งานกิจกรรมการทำงาน ได้แก่ เซลล์ลิมโฟไซต์ B เซลล์ฟาโกไซต์โมโนนิวเคลียร์ และเซลล์นำเสนอแอนติเจนอื่นๆ (APC) เซลล์มาสต์ อีโอซิโนฟิล เซลล์เพชฌฆาตธรรมชาติ นอกจากนี้ ยังมีหลักฐานที่แสดงให้เห็นถึงความสามารถของไซโคลสปอรินในการยับยั้งการทำงานของเซลล์ลิมโฟไซต์ B โดยตรง ยับยั้งการเคลื่อนที่ตามเคมีของฟาโกไซต์โมโนนิวเคลียร์ การสังเคราะห์ TNF-α ในระดับที่น้อยกว่า IL-1 และยับยั้งการแสดงออกของแอนติเจน MHC คลาส II บนเยื่อหุ้มเซลล์ APC อย่างหลังน่าจะเกี่ยวข้องกับผลของไซโคลสปอรินต่อการสังเคราะห์ IFN-γ, IL-4 และ FIO มากกว่าผลโดยตรงของยาต่อเยื่อหุ้มเซลล์

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

เภสัชจลนศาสตร์

พารามิเตอร์เภสัชจลนศาสตร์หลักของไซโคลสปอรินในมนุษย์

• เวลาที่จำเป็นเพื่อให้ถึงความเข้มข้นสูงสุดคือ 2-4 ชั่วโมง
• อัตราการดูดซึมทางปากอยู่ที่ 10-57%
• การจับกันของโปรตีนในพลาสมาอยู่ที่มากกว่า 90%
• การจับกับเม็ดเลือดแดงอยู่ที่ประมาณร้อยละ 80
• อัตราการเผาผลาญอยู่ที่ประมาณร้อยละ 99
• ครึ่งชีวิตคือ 10-27 ชั่วโมง
• เส้นทางการขับถ่ายหลักคือน้ำดี

เนื่องจากการดูดซึมมีความแปรปรวน จึงแนะนำให้ตรวจติดตามความเข้มข้นของไซโคลสปอรินในซีรั่ม (หรือเลือดทั้งหมด) โดยใช้การตรวจเรดิโออิมมูโนแอสเซย์

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

การให้ยาและการบริหาร

ไม่ควรสั่งจ่ายยาไซโคลสปอรินให้กับผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตบกพร่อง ความดันโลหิตสูงรุนแรง โรคติดเชื้อ และมะเร็ง

ก่อนเริ่มการรักษา ควรทำการตรวจทางคลินิกและห้องปฏิบัติการอย่างละเอียด ได้แก่ การกำหนดกิจกรรมเอนไซม์ในตับ ความเข้มข้นของบิลิรูบิน โพแทสเซียมและแมกนีเซียม กรดยูริก โปรไฟล์ไขมันในซีรั่ม และการวิเคราะห์ปัสสาวะทั่วไป

เริ่มการรักษาด้วยยาขนาดไม่เกิน 3 มก./กก. ต่อวัน แบ่งเป็น 2 ครั้ง

เพิ่มขนาดยาให้ได้ขนาดที่เหมาะสม 0.5-1.0 มก./กก. ต่อวัน ขึ้นอยู่กับประสิทธิผล (ประเมินหลังจาก 6-12 สัปดาห์) และความทนทานต่อยา ขนาดยาสูงสุดไม่ควรเกิน 5 มก./กก. ต่อวัน

ประเมินความดันโลหิตและค่าครีเอตินินในซีรั่ม (กำหนดค่าพื้นฐานโดยใช้การกำหนดก่อนการรักษาอย่างน้อย 2 ครั้ง) ทุก 2 สัปดาห์ในช่วง 3 เดือนแรกของการบำบัด จากนั้นทุก 4 สัปดาห์

หากระดับครีเอตินินเพิ่มขึ้นมากกว่า 30% ให้ลดขนาดยาลง 0.5-1.0 มก./กก./วัน เป็นเวลา 1 เดือน

หากระดับครีเอตินินลดลง 30% ให้รักษาด้วยไซโคลสปอรินต่อไป หากระดับครีเอตินินยังคงเพิ่มขึ้น 30% ให้หยุดการรักษา หากระดับครีเอตินินลดลง 10% เมื่อเทียบกับระดับพื้นฐาน ให้กลับมารักษาต่อ

หลีกเลี่ยงการใช้ร่วมกับยาที่ส่งผลต่อความเข้มข้นของยาไซโคลสปอรินในเลือด

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

ใช้ระหว่างตั้งครรภ์ ไซโคลสปอริน

ไม่แนะนำให้ใช้ไซโคลสปอรินในระหว่างตั้งครรภ์และให้นมบุตร

ข้อห้าม

ไซโคลสปอรินมีข้อห้ามใช้ในกรณีที่มีอาการแพ้ โรคมะเร็ง โรคติดเชื้อ ความผิดปกติของอวัยวะ เช่น ไตและตับ ความดันโลหิตสูง ระดับกรดยูริกและโพแทสเซียมในเลือดสูง การตั้งครรภ์และให้นมบุตร

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

ผลข้างเคียง ไซโคลสปอริน

เมื่อเปรียบเทียบกับยาที่กดภูมิคุ้มกันชนิดอื่น ไซโคลสปอรินมักก่อให้เกิดผลข้างเคียงทันทีและระยะหลังน้อยกว่า โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการเกิดภาวะแทรกซ้อนจากการติดเชื้อและมะเร็งร้าย ในขณะเดียวกัน เมื่อพิจารณาจากการรักษาด้วยไซโคลสปอริน อาจเกิดภาวะแทรกซ้อนเฉพาะบางอย่างได้ โดยภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรงที่สุดคือความเสียหายของไต

• หลอดเลือดและหัวใจ: ความดันโลหิตสูง
• ระบบประสาทส่วนกลาง: ปวดศีรษะ เวียนศีรษะ นอนไม่หลับ ซึมเศร้า ไมเกรน วิตกกังวล สมาธิสั้น ฯลฯ
• โรคผิวหนัง: ภาวะขนดก ขนเยอะ จุดเลือดออกตามไรฟัน ความผิดปกติของการสร้างเม็ดสี อาการบวมน้ำบริเวณผิวหนัง เซลลูไลท์ ผิวหนังอักเสบ ผิวแห้ง กลาก ต่อมไขมันอักเสบ อาการคัน ลมพิษ เล็บถูกทำลาย
• ระบบต่อมไร้ท่อ/การเผาผลาญ: ไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูง, ประจำเดือนไม่ปกติ, อาการเจ็บเต้านม, ไทรอยด์เป็นพิษ, อาการร้อนวูบวาบ, ภาวะโพแทสเซียมในเลือดสูง, กรดยูริกในเลือดสูง, ภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ, ความต้องการทางเพศเพิ่มขึ้น/ลดลง
• ระบบทางเดินอาหาร: คลื่นไส้ ท้องเสีย ภาวะเหงือกบวม ปวดท้อง อาการอาหารไม่ย่อย ท้องผูก ปากแห้ง กลืนลำบาก หลอดอาหารอักเสบ แผลในกระเพาะอาหาร โรคกระเพาะ โรคกระเพาะลำไส้อักเสบ
• ไต: ไตทำงานผิดปกติ/โรคไต ค่าครีเอตินินเพิ่มขึ้นมากกว่า 50%
• ปอด: การติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนบน อาการไอ หายใจลำบาก ไซนัสอักเสบ หลอดลมหดเกร็ง ไอเป็นเลือด
• ระบบสืบพันธุ์และทางเดินปัสสาวะ: ตกขาว ปัสสาวะกลางคืน ปัสสาวะบ่อย
• โรคเม็ดเลือด: โลหิตจาง เม็ดเลือดขาวต่ำ
• อาการทางระบบประสาทและกล้ามเนื้อ: อาการชา อาการสั่น ตะคริวที่ขาส่วนล่าง อาการปวดข้อ กระดูกหัก อาการปวดเมื่อยกล้ามเนื้อ อาการเส้นประสาทอักเสบ อาการตึง อ่อนแรง
• ตา: การมองเห็นบกพร่อง ต้อกระจก เยื่อบุตาอักเสบ ปวดตา.
• การติดเชื้อ

[ 22 ], [ 23 ]

ยาเกินขนาด

อาการของการใช้ Cyclosporine เกินขนาดจะสอดคล้องกับผลข้างเคียง

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]