การผลิตน้ำดี

ตับจะหลั่งน้ำดีประมาณ 500-600 มิลลิลิตรต่อวัน น้ำดี izoosmotichna พลาสม่าและส่วนใหญ่ประกอบด้วยน้ำอิเล็กโทรไลเกลือน้ำดี, ฟอส (ส่วนใหญ่เลซิติน) คอเลสเตอรอลบิลิรูบินและส่วนประกอบภายนอกหรือจากภายนอกอื่น ๆ เช่นโปรตีนที่ควบคุมการทำงานของระบบทางเดินอาหาร, ยาเสพติดหรือ metabolites ของพวกเขา Bilirubin เป็นผลพลอยได้จากการสลายตัวของส่วนประกอบของ heme เมื่อมีการทำลายฮีโมโกลบิน การก่อตัวของเกลือน้ำดี, กรดน้ำดีที่รู้จักกันเป็นอย่างอื่นที่จะทำให้เกิดการหลั่งขององค์ประกอบอื่น ๆ ของน้ำดีในโซเดียมและน้ำโดยเฉพาะอย่างยิ่ง ฟังก์ชั่นของเกลือน้ำดีรวมถึงการขับถ่ายของสารพิษที่อาจเกิดขึ้น (เช่นบิลิรูบิน, สารของยาเสพติด) การละลายของไขมันและวิตามินที่ละลายในไขมันในลำไส้อำนวยความสะดวกในการดูดซึมและการออสโมติกยืนยันการใช้งานของพวกเขาล้าง

สำหรับการสังเคราะห์และการหลั่งของน้ำดีจำเป็นต้องมีกลไกการลำเลียงที่ใช้งานเช่นเดียวกับกระบวนการต่างๆเช่น endocytosis และ passive diffusion น้ำดีจะเกิดขึ้นใน tubules ระหว่าง hepatocytes ที่อยู่ติดกัน การหลั่งกรดน้ำดีในท่อเป็นขั้นตอนของการก่อตัวของน้ำดีซึ่งจะ จำกัด อัตราของมัน การหลั่งและการดูดซึมยังเกิดขึ้นในท่อน้ำดี

ในตับน้ำดีจากระบบการเก็บรวบรวม intrahepatic เข้าสู่ท่อไตตับหรือทั่วไป ประมาณ 50% ของน้ำดีที่หลั่งออกมาข้างนอกอาหารจากท่อไตตับเข้าสู่ถุงน้ำดีผ่านทางท่อปัสสาวะ ส่วนที่เหลืออีก 50% จะถูกส่งตรงไปยังท่อน้ำดีซึ่งเกิดจากการหลอมรวมของท่อตับและท่อปัสสาวะ นอกอาหารเป็นส่วนเล็ก ๆ ของน้ำดีมาโดยตรงจากตับ ถุงน้ำดีดูดน้ำได้ถึง 90% จากน้ำดีให้ความสนใจและเก็บสะสม

น้ำดีมาจากถุงน้ำดีในท่อน้ำดี ท่อน้ำดีร่วมกันเชื่อมต่อกับท่อของตับอ่อนทำให้เกิดคอหอยของตับอ่อนซึ่งจะเปิดเข้าไปในลำไส้เล็กส่วนต้น ก่อนที่จะเข้าสู่ท่อตับอ่อนท่อน้ำดีร่วมกันจะมีขนาดเส้นผ่าศูนย์กลางน้อยกว่า 0.6 เซนติเมตรกล้ามเนื้อหูรูดของออดดี้ล้อมรอบทั้งท่อน้ำดีตับอ่อนและทางเดินน้ำดี นอกจากนี้แต่ละท่อมีกล้ามเนื้อหูรูดของตัวเอง น้ำดีตามกฎไม่ไหลย้อนกลับเข้าไปในท่อตับอ่อน sphincters เหล่านี้มีความสำคัญอย่างมากที่จะ holitsistokininu ลำไส้และฮอร์โมนอื่น ๆ (เช่น gastrin เปิดใช้งานเปปไทด์) เช่นเดียวกับการเปลี่ยนแปลงในโทน cholinergic (เช่นเมื่อสัมผัสกับ anticholinergics)

ในอาหารถุงน้ำดีมาตรฐานเริ่มต้นที่จะทำสัญญาและผ่อนคลายกล้ามเนื้อหูรูดของท่อน้ำดีที่อยู่ภายใต้การดำเนินการของฮอร์โมนที่หลั่งมาจากลำไส้และการกระตุ้นของ cholinergic ที่ส่งเสริมการประมาณ 75% ของเนื้อหาของถุงน้ำดีเพื่อที่ลำไส้เล็กส่วนต้น และในทางกลับกันเมื่ออดอาหารเสียงของกล้ามเนื้อหูรูดขึ้นซึ่งจะช่วยเติมถุงน้ำดี เกลือน้ำดีจะดูดซึมได้ดีกับการแพร่กระจายแบบพาสซีฟในส่วนลำไส้เล็ก กรดน้ำดีส่วนใหญ่จะไปถึงลำไส้เล็กส่วนปลายซึ่งใน 90% จะดูดซึมเข้าไปในทางเดินปัสสาวะของพอร์ทัล เมื่ออยู่ในตับกรดน้ำดีจะได้รับการสกัดได้อย่างมีประสิทธิภาพและได้รับการแก้ไขอย่างรวดเร็ว (ตัวอย่างเช่นกรดอิสระจะถูกผูกไว้) และหลั่งกลับเข้าไปในน้ำดี เกลือน้ำดีจะไหลเวียนไปตามรอบ enterohepatic 10-12 ครั้งต่อวัน

[1], [2], [3], [4], [5]

กายวิภาคของท่อน้ำดี

เกลือของกรดน้ำดี, bilirubin conjugated, คอเลสเตอรอล, phospholipids, โปรตีนอิเล็กโทรไลและน้ำจะหลั่งโดย hepatocytes ลงคลองน้ำดี อุปกรณ์การหลั่งน้ำดีรวมถึงโปรตีนขนส่งเยื่อ canalicular อวัยวะภายในเซลล์และโครงสร้างโครงร่าง การติดต่อระหว่างตับที่หนาแน่นจะทำให้ลำไส้ของท่อไหลออกจากระบบไหลเวียนโลหิตของตับ

เมมเบรนท่อมีโปรตีนในการขนส่งสำหรับกรดน้ำดีบิลิรูบินซีเรียมและแอนไอออน Microvilli เพิ่มพื้นที่ อวัยวะต่าง ๆ จะถูกแสดงด้วยเครื่องมือและโลลิเซียมของ Golgi ด้วยถุงดำเนินโปรตีนขนส่ง (เช่น IgA) จากซายน์กับเยื่อหุ้มท่อสังเคราะห์ในการส่งมอบยานพาหนะมือถือสำหรับโปรตีนคอเลสเตอรอลและกรดฟอสโฟอาจจะเป็นน้ำดีจากไมโครโซมเพื่อ canalicular เมมเบรน

พลาสซึมของเซลล์ตับรอบโครงสร้างท่อเล็ก ๆ ในโครงร่าง doderzhit: microtubules, ไมโครฟิลาเมนท์และไส้กลาง

Microtubules จะเกิดขึ้นจากพอลิเมอของ tubulin และรูปแบบเครือข่ายภายในเซลล์โดยเฉพาะอย่างยิ่งใกล้กับเมมเบรน basolateral ของกอลไจอุปกรณ์และมีส่วนร่วมในการรับสื่อการขนส่งถุงไม่ว่าจะเป็นไขมันหลั่งและภายใต้เงื่อนไขบางอย่าง - และกรดน้ำดี การก่อตัวของ microtubules ถูกยับยั้งโดย colchicine

ในการสร้างไมโครฟิล์มที่เกี่ยวข้องกับการมีปฏิสัมพันธ์กับ polymerized (F) และ actin ฟรี (G) Microfilaments, มุ่งรอบเยื่อหุ้มเซลล์, ตรวจสอบการหดตัวและการเคลื่อนไหวของ tubules Phalloidin ช่วยเพิ่มการทำปฏิกิริยาของพอลิเมอไรเซชั่นและ cytochalasin B ซึ่งลดการยับยั้งการเคลื่อนที่ของท่อและทำให้เกิด cholestasis

เส้นใยกลางประกอบด้วย cytokeratin และสร้างเครือข่ายระหว่างพลาสมาเยื่อหุ้มเซลล์นิวเคลียส organelles ภายในเซลล์และโครงสร้างอื่น ๆ ของโครงร่างเซลล์ การแตกของเส้นใยกลางนำไปสู่การหยุดชะงักของกระบวนการขนส่งภายในเซลล์และการลบล้างของลูเมนของ tubules

น้ำและอิเล็กโทรไลต์มีผลต่อองค์ประกอบของการหลั่งของท่อทะลุผ่านการสัมผัสที่ตึงตัวระหว่าง hepatocytes อันเนื่องมาจากการไล่ระดับสีออสโมซิสระหว่างรูของ tubules และช่องว่างDisse (กระแสพาราเซลลูโลส) ความสมบูรณ์ของการสัมผัสที่ตึงตัวขึ้นอยู่กับการปรากฏตัวบนพื้นผิวด้านในของพลาสมาเมมเบรนของโปรตีน ZO-1 ที่มีน้ำหนักโมเลกุล 225 kDa รอยแตกของการสัมผัสที่ตึงตัวจะมาพร้อมกับการซึมเข้าไปของโมเลกุลขนาดใหญ่ที่ละลายลงไปในรูซึ่งจะนำไปสู่การสูญเสียการออสโมติกและการพัฒนาของ cholestasis ในกรณีนี้อาจมีการลุกลามของน้ำดีท่อใน sinusoids

ท่อน้ำดีไหลเข้าสู่ท่อซึ่งบางครั้งเรียกว่า cholangiols หรือคลอง Goering Ductual ส่วนใหญ่ตั้งอยู่ในพื้นที่พอร์ทัลและไหลลงสู่ท่อน้ำดี interlobular แรกซึ่งตามมาด้วยสาขาทางเดินน้ำดีตับหลอดเลือดแดงและหลอดเลือดดำพอร์ทัลและพบว่าเป็นส่วนหนึ่งของ triads พอร์ทัล interlobular ducts, merging, form septal ducts จนกระทั่งมีท่อตับที่สำคัญสองตัวออกจากด้านขวาและด้านซ้ายของแฉกของตับ

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Sekretsiyazholchi

การเกิดน้ำดีเกิดขึ้นด้วยการมีส่วนร่วมของกระบวนการขนส่งที่มีความผันผวน การหลั่งของมันค่อนข้างเป็นอิสระจากความกดดันของ perfusion ปริมาณน้ำดีรวมในคนประมาณ 600 มิลลิลิตร / วัน เซลล์ตับให้การหลั่งของน้ำดีสองส่วน: ขึ้นอยู่กับกรดน้ำดี ("225 มล. / วัน) และไม่ขึ้นอยู่กับพวกเขา (" 225 มล. / วัน) ส่วนที่เหลืออีก 150 มิลลิลิตร / วันจะถูกหลั่งออกจากเซลล์ของท่อน้ำดี

การหลั่งของเกลือน้ำดีเป็นปัจจัยที่สำคัญที่สุดในการสร้างน้ำดี(ส่วนที่ขึ้นอยู่กับกรดน้ำดี) น้ำเคลื่อนที่หลังจากใช้เกลือที่มีฤทธิ์เป็นกรดในน้ำ osmotically การเปลี่ยนแปลงของกิจกรรมออสโมซิติกสามารถควบคุมการไหลของน้ำในน้ำดีได้ มีความสัมพันธ์กันอย่างชัดเจนระหว่างการหลั่งของเกลือน้ำดีและกระแสน้ำดี

การดำรงอยู่ของเศษของน้ำดีไม่ขึ้นอยู่กับกรดน้ำดีเป็นที่พิสูจน์โดยความเป็นไปได้ของการก่อตัวของน้ำดีซึ่งไม่ได้มีเกลือน้ำดี ดังนั้นความต่อเนื่องของน้ำดีในปัจจุบันเป็นไปได้แม้จะไม่มีการขับถ่ายของเกลือน้ำดี; การหลั่งของน้ำเป็นผลมาจากสารที่ละลายน้ำได้ในรูป osmotically เช่น glutathione และ bicarbonates

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

กลไกการหลั่งน้ำดีของเซลลูล่าร์

Hepatocyte เป็นเซลล์เยื่อบุผิวขั้วโลกที่มี basolateral (sinusoidal และด้านข้าง) และเยื่อหุ้มปลาย (ท่อ)

การก่อตัวของน้ำดีรวมถึงการจับตัวของกรดน้ำดีและไอออนอินทรีย์และอนินทรีอื่น ๆ ที่ส่งพวกเขาข้าม basolateral (ซายน์) เมมเบรนพลาสซึมและท่อเมมเบรน กระบวนการนี้มาพร้อมกับการกรองออสโมติกของน้ำที่มีอยู่ในพื้นที่ของ hepatocyte และ paracellular การระบุและลักษณะของโปรตีนในการขนส่งของเยื่อหุ้มสมองและท่อมีความซับซ้อน โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่ยากคือการศึกษาของเครื่องคัดหลั่งของท่อ แต่ได้รับการพัฒนาเพื่อให้ห่างไกลและพิสูจน์ว่าความน่าเชื่อถืออยู่ในขั้นตอนการศึกษาจำนวนมากสำหรับการเตรียมความพร้อมของเซลล์ตับคู่ในวัฒนธรรมสั้น .. การโคลนโปรตีนขนส่งช่วยให้เราสามารถที่จะอธิบายลักษณะการทำงานของแต่ละคนเป็นรายบุคคล

กระบวนการของการสร้างน้ำดีขึ้นอยู่กับโปรตีนของผู้ให้บริการบางรายในเยื่อบุผิวและฐาน บทบาทของแรงผลักดันของการหลั่งจะทำ Na ⁺, K ⁺ - ATPase ของเยื่อบุผิว basolateral ให้ความลาดชันทางเคมีและความแตกต่างระหว่างศักยภาพของ hepatocyte กับพื้นที่โดยรอบ Na ⁺, K ⁺ - ATPase สามแลกเปลี่ยนเซลล์โซเดียมไอออนสำหรับสองโพแทสเซียมไอออน extracellular และการบำรุงรักษาการไล่ระดับสีความเข้มข้นของโซเดียม (สูงภายนอกและภายในต่ำ) และโพแทสเซียม (ต่ำนอกภายในสูง) เป็นผลให้เซลล์มีประจุลบ (-35 mV) เมื่อเทียบกับพื้นที่นอกเซลล์ซึ่งช่วยในการจับไอออนประจุบวกและการขับไอออนลบประจุไฟฟ้า Na ⁺, K ⁺ -ATPase ไม่พบในเยื่อแผ่น ความลื่นของเยื่ออาจส่งผลต่อกิจกรรมของเอนไซม์

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

จับภาพบนผิวของเมมเบรนไซนัส

เยื่อบุผิว Basolateral (sinusoidal) มีระบบการขนส่งที่หลากหลายสำหรับการจับตัวของ anion อินทรีย์ความจำเพาะของพื้นผิวที่บางส่วนเกิดขึ้น ลักษณะของโปรตีนผู้ให้บริการได้รับก่อนหน้านี้บนพื้นฐานของการศึกษาเซลล์สัตว์ การโคลนล่าสุดของโปรตีนขนส่งมนุษย์ทำให้สามารถกำหนดลักษณะการทำงานของตัวเองได้ดีขึ้น โปรตีนขนส่งสำหรับสารอินทรีย์ (anion transporting protein (OATP)) เป็นโซเดียมอิสระจะขนส่งโมเลกุลของสารประกอบต่างๆรวมทั้งกรดน้ำดี bromsulfalein และอาจเป็น bilirubin เป็นที่เชื่อกันว่าการขนส่งของบิลิรูบินไปยัง hepatocyte นอกจากนี้ยังดำเนินการโดยผู้ให้บริการอื่น ๆ การจับกุมกรดน้ำดีที่ผสานกับทอรีน (หรือ glycine) โดยโปรตีนโซเดียม / กรด cotransporting protein (NTCP)

ในการถ่ายโอนไอออนผ่านเยื่อบุผิว basolateral ที่เกี่ยวข้องกับโปรตีนการแลกเปลี่ยน Na ⁺ / H ⁺และการปรับค่า pH ภายในเซลล์ ฟังก์ชั่นนี้ยังดำเนินการโปรตีน kotransportny สำหรับ Na ⁺ / HCO ₃ -บนพื้นผิวของเยื่อบุผิว basolateral ก็คือการจับกุมของซัลเฟต, กรดไขมันไม่ได้กรด, คาร์บอนไดออกไซด์อินทรีย์

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]

การขนส่งภายในเซลล์

การขนส่งกรดน้ำดีใน hepatocyte จะดำเนินการด้วยความช่วยเหลือของโปรตีน cytosolic ซึ่งบทบาทหลักของ Za-hydroxysteroid dehydrogenase Glutathione-S-transferase และโปรตีนที่เป็นกรดไขมันมีส่วนสำคัญน้อย ในการถ่ายโอนกรดน้ำดีเส้นประสาท endoplasmic และเครื่อง Golgi มีส่วนเกี่ยวข้อง มีการขนส่งเฉพาะลำไส้โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อมีการป้อนเข้าไปในเซลล์ของกรดน้ำดีอย่างมีนัยสำคัญ (ที่ความเข้มข้นมากกว่าสรีรวิทยา)

การขนส่งโปรตีนและลิแกนด์ของของเหลวเช่น IgA และ lipoproteins ความหนาแน่นต่ำจะดำเนินการผ่านการเกิด transcytosis ที่เป็นพังผืด เวลาในการถ่ายโอนจาก basolateral ไปยัง membrane tubular ประมาณ 10 นาที กลไกนี้มีหน้าที่รับผิดชอบเพียงส่วนเล็ก ๆ ของกระแสน้ำดีทั้งหมดและขึ้นอยู่กับสถานะของ microtubules

ท่อหลั่ง

เยื่อหุ้มท่อเป็น hepatocyte พลาสม่าส่วนเมมเบรนพิเศษประกอบไปด้วยโปรตีนขนส่ง (ส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับเอทีพี) สำหรับการถ่ายโอนความรับผิดชอบของโมเลกุลในน้ำดีกับการไล่ระดับความเข้มข้น เยื่อหุ้มท่อที่มีการแปลและเอนไซม์เช่นด่าง phosphatase, GGT glucuronides โอนกลูตาไธโอน-S-conjugates (เช่นบิลิรูบิน diglucuronide) จะดำเนินการโดยใช้ท่อโปรตีน transporter multispecific สำหรับแอนไอออนอินทรีย์ (sapalicular multispecific สารอินทรีย์ประจุลบ transporter - cMOAT) การขนส่งของกรดน้ำดี - ผ่านโปรตีนขนส่งท่อสำหรับกรดน้ำดี (กรดน้ำดี canalicular ขนย้าย - สตอรี่) ซึ่งมีฟังก์ชั่นที่มีการควบคุมบางส่วนที่อาจเกิดขึ้นภายในเซลล์เชิงลบ น้ำดีปัจจุบันเป็นอิสระจากกรดน้ำดีก็จะถูกกำหนดชัดขนส่ง Glu-tationa และการหลั่งของท่อไบคาร์บอเนตอาจจะมีส่วนร่วมของโปรตีนแลกเปลี่ยน Cl ^- / HCO ₃ -

บทบาทสำคัญในการขนส่งสารผ่านเยื่อหุ้มเซลล์เป็นของเอนไซม์สองชนิดในตระกูล P-glycoproteins เอนไซม์ทั้งสองชนิดขึ้นอยู่กับ ATP multidrug ต้านทานโปรตีนที่ 1 (multidrug ต้านทานโปรตีน 1 - MDR1) ดำเนินไพเพอร์อินทรีย์และยังดำเนินการกำจัดของยาเสพติดพิษจากเซลล์มะเร็งที่ก่อให้เกิดความต้านทานต่อยาเคมีบำบัด (เพราะฉะนั้นชื่อของโปรตีน) ไม่ทราบว่ามีการใช้วัสดุ MDR1 ภายในตัวกลาง MDR3 สามารถทนต่อ phospholipids และทำหน้าที่เป็น flipase สำหรับ phosphatidylcholine ฟังก์ชัน MDR3 และความสำคัญของการหลั่ง phospholipids ในน้ำดีจะได้รับการขัดเกลาในการทดลองในหนูที่ไม่มี mdr2-P-glycoprotein (คล้ายคลึงกับมนุษย์ MDR3) ในกรณีที่ไม่มี phospholipids ในน้ำดีกรดน้ำดีจะทำให้เกิดความเสียหายต่อเยื่อบุผิวในน้ำเหลืองการอักเสบของ ductula และการเป็นพังผืดต่อเยื่อ

น้ำและไอออนอนินทรีย์ (โดยเฉพาะอย่างยิ่งโซเดียม) ถูกขับออกทางหลอดเลือดฝอยน้ำเหลืองตามทางลาดออสโมติกผ่านการแพร่กระจายผ่านทางคอนแทคเลอร์ิกที่มีประจุไฟฟ้าลบ

การหลั่งของน้ำดีจะถูกควบคุมโดยฮอร์โมนและสารทุติยภูมิรวมทั้ง cAMP และ protein kinase C. การเพิ่มความเข้มข้นของแคลเซียมภายในเซลล์จะช่วยยับยั้งการหลั่งน้ำดี การผ่านของน้ำดีไปตามท่อนั้นเกิดจาก microfilaments ซึ่งทำให้เกิดการเคลื่อนที่และการหดตัวของ tubules

หลั่งน้ำนม

เซลล์เยื่อบุผิวของท่อไกลออกไปทำให้เกิดความลับที่อุดมด้วยคาร์บอเนตซึ่งจะปรับเปลี่ยนองค์ประกอบของน้ำดีในหลอดเลือด (เรียกว่าductular current, bile) ในกระบวนการของการหลั่งก่อให้เกิดการผลิตของค่ายบางโปรตีนขนส่งเยื่อรวมทั้งโปรตีนแลกเปลี่ยน Cl ^- / HCO ₃ ^-และควบคุมรนสื่อกระแสไฟฟ้าในโรคปอดเรื้อรัง -ช่องเยื่อสำหรับ Cl ^-การปรับตัวของค่าย การหลั่งของท่อช่วยกระตุ้นโดย secretin

สันนิษฐานว่าเป็นกรด ursodeoxycholic จะถูกดูดซึมอย่างแข็งขันเซลล์ ductular แลกเปลี่ยนไบคาร์บอเนตรีไซเคิลในตับและขับออกมาอีกครั้งในภายหลังน้ำดี ( "ปัด holegepatichesky") บางทีนี้อาจอธิบายถึงผล choleretic ของกรด ursodeoxycholic พร้อมด้วยการหลั่งน้ำขลาดสูงของไบคาร์บอเนตในการทดลองโรคตับแข็ง

ความดันในท่อน้ำดีที่เกิดการหลั่งของน้ำดีโดยปกติจะมีปริมาณน้ำประมาณ 15-25 เซนติเมตร ศิลปะ เพิ่มความดันน้ำได้ถึง 35 ซม. ศิลปะ นำไปสู่การปราบปรามการหลั่งน้ำดีการพัฒนาของโรคดีซ่าน การหลั่งของบิลิรูบินและกรดน้ำดีสามารถหยุดลงได้อย่างสมบูรณ์ในขณะที่น้ำดีกลายเป็นสีขาวและคล้ายกับของเหลวในครรภ์

[41], [42], [43], [44], [45], [46], [47],