วิธีการวินิจฉัยและรักษาโรคฮีโมโกลบินในปัสสาวะตอนกลางคืนแบบพารอกซิสมาลสมัยใหม่

ภาวะพาร์ออกซิมัล โนคเตอร์นัล เฮโมโกลบินยูเรีย (PNH) เป็นโรคหายาก (หายาก) อัตราการเสียชีวิตจากภาวะพาร์ออกซิมัล โนคเตอร์นัล เฮโมโกลบินยูเรีย อยู่ที่ประมาณ 35% ภายใน 5 ปีนับจากเริ่มมีอาการของโรค น่าเสียดายที่ผู้ป่วยส่วนใหญ่ไม่ได้รับการวินิจฉัย อาการทางคลินิกมีความหลากหลาย และสามารถสังเกตอาการของผู้ป่วยได้จากการวินิจฉัยโรคต่างๆ เช่น โรคโลหิตจางจากไขกระดูกฝ่อ ภาวะลิ่มเลือดอุดตันโดยไม่ทราบสาเหตุ โรคโลหิตจางจากเม็ดเลือดแดงแตก โรคโลหิตจางที่ดื้อยา (กลุ่มอาการโรคเม็ดเลือดผิดปกติ) ผู้ป่วยมีอายุเฉลี่ย 30-35 ปี

ปัจจัยหลักในการเกิดโรคคือการสูญเสียโปรตีน GPI-AP (glycosyl-phosphatidylinositol anchor protein) บนพื้นผิวเซลล์อันเนื่องมาจากการกลายพันธุ์แบบโซมาติก โปรตีนนี้เป็นตัวยึดเกาะ และเมื่อสูญเสียไป โปรตีนที่สำคัญบางตัวจะไม่สามารถเกาะติดกับเยื่อหุ้มเซลล์ได้ โปรตีนหลายชนิดสูญเสียความสามารถในการเกาะยึด ซึ่งใช้ในการวินิจฉัยภาวะฮีโมโกลบินในปัสสาวะตอนกลางคืนแบบพารอกซิสมาลด้วยการสร้างภาพภูมิคุ้มกัน (เซลล์เม็ดเลือดแดง CD59, เม็ดเลือดขาว CD16, CD24, โมโนไซต์ CD14) เซลล์ที่มีอาการขาดโปรตีนที่ศึกษาเรียกว่าโคลน PNH โปรตีนทั้งหมดเหล่านี้จะต้องโต้ตอบกับโปรตีนของระบบคอมพลีเมนต์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งกับ C3b และ C4b โดยทำลายคอมเพล็กซ์เอนไซม์ของเส้นทางคอมพลีเมนต์แบบคลาสสิกและทางเลือก และด้วยเหตุนี้จึงหยุดปฏิกิริยาลูกโซ่คอมพลีเมนต์ การไม่มีโปรตีนดังกล่าวข้างต้นนำไปสู่การทำลายเซลล์เมื่อระบบคอมพลีเมนต์ทำงาน

ภาวะฮีโมโกลบินในปัสสาวะตอนกลางคืนแบบพารอกซิสมาลมีกลุ่มอาการทางคลินิกหลัก 3 กลุ่ม ได้แก่ เม็ดเลือดแดงแตก ลิ่มเลือด และเม็ดเลือดแดงน้อย ผู้ป่วยแต่ละรายอาจมีกลุ่มอาการ 1 กลุ่ม 2 กลุ่ม หรือทั้ง 3 กลุ่มก็ได้

รูปแบบ "คลาสสิก" คือการแสดงออกของโรคในรูปแบบของการแตกของเม็ดเลือดแดงอย่างชัดเจน ± การเกิดลิ่มเลือด ไขกระดูกในรูปแบบนี้มีเซลล์มากเกินไป รูปแบบที่แยกจากกันของการรวมกันของภาวะเม็ดเลือดแดงแตกในตอนกลางคืนแบบเป็นพักๆ และภาวะไขกระดูกล้มเหลวนั้นถูกแยกออก (ภาวะเม็ดเลือดแดงแตกในตอนกลางคืนแบบเป็นพักๆ + โรคโลหิตจางแบบไม่มีพลาสติก ภาวะเม็ดเลือดแดงแตกในตอนกลางคืนแบบเป็นพักๆ + กลุ่มอาการผิดปกติของเม็ดเลือด) เมื่อไม่มีอาการทางคลินิกที่ชัดเจน แต่มีอาการทางห้องปฏิบัติการทางอ้อมของการแตกของเม็ดเลือดแดง ในที่สุด มีรูปแบบที่สามซึ่งไม่มีอาการทางคลินิกและทางห้องปฏิบัติการของการแตกของเม็ดเลือดแดง แต่มีภาวะไขกระดูกล้มเหลวและโคลน PNH ขนาดเล็ก (S 1%)

ภาวะเม็ดเลือดแดงแตกมักเกิดจากการไม่มีโปรตีน CD59 (สารยับยั้งการสลายของเยื่อหุ้มเซลล์ (Membrane inhibitor of reactive lysis หรือ MIRL)) อยู่บนพื้นผิวของเม็ดเลือดแดง ภาวะเม็ดเลือดแดงแตกในภาวะเม็ดเลือดแดงแตกในภาวะเม็ดเลือดแดงแตกในตอนกลางคืนแบบเป็นพักๆ จะเกิดขึ้นภายในหลอดเลือด ส่งผลให้ปัสสาวะมีสีเข้ม (ภาวะเม็ดเลือดแดงแตกในตอนกลางคืน) และอาจมีภาวะอ่อนแรงอย่างรุนแรง การทดสอบในห้องปฏิบัติการพบว่าระดับแฮปโตโกลบินลดลง (ปฏิกิริยาป้องกันทางสรีรวิทยาระหว่างภาวะเม็ดเลือดแดงแตก) ระดับแลคเตตดีไฮโดรจีเนส (LDH) เพิ่มขึ้น ผลการทดสอบเป็นบวกสำหรับระดับฮีโมโกลบินอิสระในปัสสาวะ (ภาวะเม็ดเลือดแดงแตกในตอนกลางคืน) ระดับฮีโมโกลบินลดลงตามด้วยระดับเรติคิวโลไซต์เพิ่มขึ้น และระดับบิลิรูบินที่ไม่จับกับเม็ดเลือดแดงเพิ่มขึ้น การทดสอบฮีมา (ภาวะเม็ดเลือดแดงแตกเมื่อเติมกรดลงในตัวอย่างเลือดเพียงไม่กี่หยด) และการทดสอบซูโครส (การเติมซูโครสเข้าไปจะกระตุ้นระบบคอมพลีเมนต์) ใช้เพื่อวินิจฉัยภาวะเม็ดเลือดแดงแตกในตอนกลางคืนแบบเป็นพักๆ

ปัจจุบันเชื่อกันว่าภาวะเม็ดเลือดแดงแตกเกิดขึ้นเกือบตลอดเวลา แต่มีช่วงที่เม็ดเลือดแดงแตกมากขึ้นเรื่อยๆ ฮีโมโกลบินอิสระจำนวนมากจะกระตุ้นให้เกิดอาการทางคลินิกต่างๆ มากมาย ฮีโมโกลบินอิสระจะจับกับไนตริกออกไซด์ (NO) อย่างแข็งขัน ส่งผลให้เกิดการละเมิดการควบคุมโทนของกล้ามเนื้อเรียบ การกระตุ้นและการรวมตัวของเกล็ดเลือด (ปวดท้อง กลืนลำบาก หย่อนสมรรถภาพทางเพศ ลิ่มเลือดอุดตัน ความดันโลหิตสูงในปอด) ฮีโมโกลบินอิสระที่ไม่จับกับแฮปโตโกลบินจะทำลายไต (ภาวะไตวายเฉียบพลัน โรคไตที่มีเม็ดสีผิดปกติ) และเมื่อเวลาผ่านไปหลายปีอาจนำไปสู่ภาวะไตวายได้ ปัสสาวะสีเข้มในตอนเช้าเกิดจากการทำงานของระบบคอมพลีเมนต์เนื่องจากกรดในทางเดินหายใจขณะนอนหลับ การไม่มีปัสสาวะสีเข้มในผู้ป่วยบางรายพร้อมกับอาการทางห้องปฏิบัติการอื่นๆ ของการแตกของเม็ดเลือดแดง (LDH สูงขึ้น) ไม่ได้ขัดแย้งกับการวินิจฉัย และอธิบายโดยการจับกันของฮีโมโกลบินอิสระกับแฮปโตโกลบินและไนตริกออกไซด์ และการดูดซับฮีโมโกลบินกลับในไต

ภาวะลิ่มเลือดอุดตันได้รับการวินิจฉัยในผู้ป่วยร้อยละ 40 และเป็นสาเหตุหลักของการเสียชีวิต โดยส่วนใหญ่มักเกิดจากการอุดตันของหลอดเลือดดำของตับ (Budd-Chiari syndrome) และเส้นเลือดอุดตันในปอด ภาวะลิ่มเลือดอุดตันในภาวะฮีโมโกลบินในปัสสาวะตอนกลางคืนแบบพารอกซิสมาลมีลักษณะเฉพาะของตัวเอง คือ มักเกิดขึ้นพร้อมกับภาวะเม็ดเลือดแดงแตก และเกิดขึ้นแม้จะได้รับการรักษาด้วยยาป้องกันการแข็งตัวของเลือดและโคลน PNH ขนาดเล็ก เหตุผลทางพยาธิสรีรวิทยาของภาวะลิ่มเลือดอุดตัน ได้แก่ การกระตุ้นเกล็ดเลือดเนื่องจากการขาด CD59 การกระตุ้นของหลอดเลือด การสลายไฟบรินที่ผิดปกติ การก่อตัวของไมโครอนุภาค และการเข้าสู่กระแสเลือดของฟอสโฟลิปิดอันเป็นผลจากการกระตุ้นระบบคอมพลีเมนต์ ผู้เขียนหลายคนชี้ให้เห็นว่าการเพิ่มขึ้นของไดเมอร์ D และอาการปวดท้องเป็นปัจจัยทำนายหลักของภาวะลิ่มเลือดอุดตัน

พยาธิสภาพของโรคไขกระดูกล้มเหลวในภาวะฮีโมโกลบินในปัสสาวะตอนกลางคืนแบบพารอกซิสมาลยังไม่ชัดเจน เซลล์ต้นกำเนิดปกติ (GPI+) และเซลล์ที่มีการกลายพันธุ์ (GPI-) มีอยู่ร่วมกันในไขกระดูก โคลน PNH ขนาดเล็ก (น้อยกว่า 1%) มักพบในผู้ป่วยโรคโลหิตจางอะพลาสติกและกลุ่มอาการเม็ดเลือดผิดปกติ

มาตรฐานทองคำสำหรับการวินิจฉัยภาวะฮีโมโกลบินในปัสสาวะตอนกลางคืนแบบพารอกซิสมาลคือการตรวจภูมิคุ้มกันของเซลล์เม็ดเลือดส่วนปลายเพื่อดูว่ามีโคลน PNH หรือไม่ ผลการศึกษาระบุว่าโคลน PNH มีขนาดเท่าใดในเม็ดเลือดแดง (CD 59-) เม็ดเลือดขาว (CD16-, CD24-) และเม็ดเลือดขาวชนิดโมโนไซต์ (CD14-) อีกวิธีในการวินิจฉัยคือ FLAER (fluorescently labeled inactive toxin aerolysin) ซึ่งเป็นสารพิษในแบคทีเรียที่ติดฉลากเรืองแสงและจับกับโปรตีน GPI และเริ่มการแตกของเม็ดเลือด ข้อดีของวิธีนี้คือสามารถทดสอบเซลล์ทั้งหมดในตัวอย่างเดียว ข้อเสียคือไม่สามารถทดสอบด้วยเม็ดเลือดขาวจำนวนน้อยมากได้ ซึ่งพบได้ในโรคโลหิตจางอะพลาสติก

การรักษาสามารถแบ่งได้เป็นการดูแลแบบประคับประคอง การป้องกันการเกิดลิ่มเลือด การกดภูมิคุ้มกัน การกระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดแดง การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิด และการรักษาด้วยสารชีวภาพ การดูแลแบบประคับประคอง ได้แก่ การถ่ายเลือด กรดโฟลิก วิตามินบี 12 และอาหารเสริมธาตุเหล็ก ผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่เป็นโรคฮีโมโกลบินในปัสสาวะแบบพารอกซิสแบบคลาสสิกจะต้องได้รับการถ่ายเลือด ภาวะฮีโมโครมาโทซิสที่ส่งผลต่อหัวใจและตับพบได้น้อยในผู้ป่วยที่มีโรคฮีโมโกลบินในปัสสาวะแบบพารอกซิสแบบพารอกซิส เนื่องจากฮีโมโกลบินถูกกรองเข้าไปในปัสสาวะ มีรายงานกรณีของภาวะฮีโมไซเดอโรซิสของไต

การป้องกันการเกิดลิ่มเลือดทำได้ด้วยวาร์ฟารินและเฮปารินที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำ โดย INR ควรอยู่ที่ระดับ 2.5-3.5 ความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือดไม่ขึ้นอยู่กับขนาดของโคลน PNH

การกดภูมิคุ้มกันทำได้ด้วยไซโคลสปอรินและแอนติไธโมไซต์อิมมูโนโกลบูลิน ในระหว่างการแตกของเม็ดเลือดแดงเฉียบพลัน ให้ใช้เพรดนิโซโลนเป็นเวลาสั้นๆ

การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเป็นวิธีเดียวเท่านั้นที่จะสามารถรักษาให้หายขาดได้ แต่อย่างไรก็ตาม ภาวะแทรกซ้อนและความยากลำบากในการคัดเลือกผู้บริจาคที่เกี่ยวข้องกับการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดจากผู้อื่นทำให้การใช้วิธีนี้มีข้อจำกัด อัตราการเสียชีวิตของผู้ป่วยที่เป็นโรคฮีโมโกลบินในปัสสาวะตอนกลางคืนแบบเป็นพักๆ จากการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดจากผู้อื่นอยู่ที่ 40%

ตั้งแต่ปี 2002 เป็นต้นมา ยา eculizumab ซึ่งเป็นสารชีวภาพ ถูกนำมาใช้ทั่วโลก ยานี้เป็นแอนติบอดีที่ปิดกั้นส่วนประกอบ C5 ของระบบคอมพลีเมนต์ จากประสบการณ์พบว่าอัตราการรอดชีวิตเพิ่มขึ้น ภาวะเม็ดเลือดแดงแตกและลิ่มเลือดลดลง และคุณภาพชีวิตดีขึ้น

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

กรณีทางคลินิกของรูปแบบ "คลาสสิก" ของภาวะฮีโมโกลบินในปัสสาวะตอนกลางคืนแบบพารอกซิสมาล

ผู้ป่วย D. อายุ 29 ปี มีอาการอ่อนแรง ตาขาวเหลือง ปัสสาวะสีเข้มในตอนเช้า บางวันปัสสาวะเป็นสีเหลืองขุ่นมีกลิ่นไม่พึงประสงค์ ในเดือนพฤษภาคม 2550 ปัสสาวะสีเข้มเป็นครั้งแรก ในเดือนกันยายน 2550 เธอเข้ารับการตรวจที่ศูนย์วิจัยโลหิตวิทยา (HRC) กรุงมอสโก จากผลการทดสอบ Hema และการทดสอบซูโครสเป็นบวก ตรวจพบเม็ดเลือดแดงโคลน 37% (ปกติ - 0) ที่มีอิมมูโนฟีโนไทป์ CD55-/CD59- ในเลือด มีภาวะฮีโมไซเดอรินูเรีย โลหิตจาง เรติคูโลไซโตซิสในเลือดสูงถึง 80% (ปกติ - 0.7-1%) บิลิรูบินในเลือดสูงเนื่องจากบิลิรูบินทางอ้อม วินิจฉัยดังนี้: ฮีโมโกลบินในปัสสาวะตอนกลางคืนเป็นพักๆ โฟเลตรอง และโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็ก

ภาวะเม็ดเลือดแดงแตกเพิ่มขึ้นในระหว่างตั้งครรภ์ในปี 2551 ในเดือนมิถุนายน 2551 เมื่ออายุครรภ์ได้ 37 สัปดาห์ จำเป็นต้องทำการผ่าตัดคลอดเนื่องจากรกลอกตัวบางส่วนและมีความเสี่ยงต่อภาวะขาดออกซิเจนในทารกในครรภ์ ช่วงหลังผ่าตัดมีภาวะแทรกซ้อนจากภาวะไตวายเฉียบพลันและภาวะโปรตีนในเลือดต่ำอย่างรุนแรง เมื่อได้รับการรักษาอย่างเข้มข้น ภาวะไตวายเฉียบพลันจะหายเป็นปกติในวันที่สี่ จำนวนเม็ดเลือดกลับมาเป็นปกติ และอาการบวมน้ำก็บรรเทาลง หนึ่งสัปดาห์ต่อมา อุณหภูมิร่างกายเพิ่มขึ้นเป็น 38-39°C อ่อนแรง และหนาวสั่น แพทย์วินิจฉัยว่าเป็นเยื่อบุโพรงมดลูกอักเสบ การรักษาไม่ได้ผล จึงต้องทำการตัดมดลูกและท่อนำไข่ออก ช่วงหลังผ่าตัดมีภาวะแทรกซ้อนจากภาวะตับวายพร้อมอาการกลุ่มอาการท่อน้ำดีอุดตัน เซลล์สลาย การอักเสบของเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน โปรตีนในเลือดต่ำอย่างรุนแรง และเกล็ดเลือดต่ำ จากการตรวจอัลตราซาวนด์ แพทย์วินิจฉัยว่าหลอดเลือดดำของตับและหลอดเลือดดำพอร์ทัลเกิดลิ่มเลือด ดำเนินการบำบัดด้วยยาต้านแบคทีเรียและยาป้องกันการแข็งตัวของเลือด การให้ยาปกป้องตับ เพรดนิโซโลน การบำบัดทดแทนด้วย FFP EMOLT และเกล็ดเลือดเข้มข้น

เธอถูกส่งตัวเข้ารักษาในโรงพยาบาลของรัฐอีกครั้งเนื่องจากเกิดลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำพอร์ทัลและหลอดเลือดดำตับส่วนต้น ลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดแดงปอดส่วนต้นขนาดเล็ก ภาวะแทรกซ้อนจากการติดเชื้อ และอาการบวมน้ำในช่องท้องที่เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว การบำบัดด้วยยาป้องกันการแข็งตัวของเลือดอย่างเข้มข้น การรักษาด้วยยาปฏิชีวนะทำให้หลอดเลือดดำพอร์ทัลและหลอดเลือดดำตับส่วนต้นเปิดใหม่บางส่วน พบว่าอาการบวมน้ำในช่องท้องลดลง ต่อมาผู้ป่วยได้รับเฮปารินโมเลกุลต่ำ - Clexane เป็นเวลานาน

ในปัจจุบันตามพารามิเตอร์ของห้องปฏิบัติการผู้ป่วยยังคงมีภาวะเม็ดเลือดแดงแตก - ฮีโมโกลบินลดลงเหลือ 60-65 กรัม / ลิตร (ปกติ 120-150 กรัม / ลิตร), เรติคูโลไซโตซิสสูงถึง 80% (ปกติ - 0.7-1%), ระดับ LDH เพิ่มขึ้นเป็น 5608 U / ลิตร (ปกติ - 125-243 U / ลิตร), ไฮเปอร์บิลิรูบินในเลือดสูงถึง 300 μmol / ลิตร (ปกติ - 4-20 μmol / ลิตร) อิมมูโนฟีโนไทป์ของเลือดส่วนปลาย - ค่ารวมของโคลน PNH ของเม็ดเลือดแดงคือ 41% (ปกติ - 0), เม็ดเลือดขาว - FLAER- / CD24- 97.6% (ปกติ - 0), โมโนไซต์ - FLAER- / CD14 - 99.3% (ปกติ - 0) การบำบัดทดแทนอย่างต่อเนื่องด้วยเม็ดเลือดแดงที่ล้างแล้ว (ถ่ายเลือด 2-3 ครั้งทุก 2 เดือน) กรดโฟลิก การเตรียมธาตุเหล็ก วิตามินบี 12 จะดำเนินการ_{เนื่องจาก}มีความเสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือดสูงมาก จึงทำการบำบัดด้วยวาร์ฟาริน (INR - 2.5) ผู้ป่วยจะถูกรวมอยู่ในทะเบียนแห่งชาติของ PNH เพื่อวางแผนการบำบัดด้วยอีคูลิซูแมบ

กรณีทางคลินิกของภาวะโลหิตจางจากอะพลาสติกร่วมกับภาวะฮีโมโกลบินในปัสสาวะตอนกลางคืนแบบพารอกซิสมาล

คนไข้ E. อายุ 22 ปี มีอาการอ่อนแรงทั่วไป หูอื้อ เหงือกเลือดออก มีรอยฟกช้ำตามร่างกาย น้ำหนักลด 3 กก. อุณหภูมิร่างกายเพิ่มเป็น 38 องศา

อาการของโรคจะค่อยเป็นค่อยไปประมาณ 1 ปีเมื่อเริ่มมีรอยฟกช้ำบนร่างกาย เมื่อ 6 เดือนที่แล้ว เหงือกมีเลือดออก อาการอ่อนแรงทั่วไปเพิ่มขึ้น ในเดือนเมษายน 2555 มีการบันทึกว่าฮีโมโกลบินลดลงเหลือ 50 กรัม / ลิตร ในโรงพยาบาล Central Regional การรักษาด้วยวิตามินบี₁₂และการเตรียมธาตุเหล็กไม่ได้ให้ผลในเชิงบวก ในแผนกโลหิตวิทยาของโรงพยาบาล Republican Clinical - โรคโลหิตจางรุนแรง Hb - 60 กรัม / ลิตร, เม็ดเลือดขาวต่ำ 2.8x10 ⁹ / ลิตร (ปกติ - 4.5-9x10 ⁹ / ลิตร), ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ 54x10 ⁹ / ลิตร (ปกติ - 180-320x10 ⁹ / ลิตร), LDH เพิ่มขึ้น - 349 U / ลิตร (ปกติ 125-243 U / ลิตร)

จากข้อมูลชิ้นเนื้อที่ได้จากการดูดไขกระดูก พบว่ามีกลุ่มเมกะคารีโอไซต์ลดลง อิมมูโนฟีโนไทป์ของเลือดส่วนปลาย: ค่ารวมของโคลน PNH ของเม็ดเลือดแดงคือ 5.18% เม็ดเลือดขาว - FLAER-/CD24 - 69.89% โมโนไซต์ - FLAER-/CD14 - 70.86%

ผู้ป่วยได้รับการถ่ายเลือดแดง 3 ครั้ง ปัจจุบันกำลังพิจารณาการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดจากผู้อื่นหรือการบำบัดทางชีวภาพ

ผู้ช่วยแผนกการบำบัดในโรงพยาบาลของ KSMU Kosterina Anna Valentinovna วิธีการวินิจฉัยและการรักษาภาวะฮีโมโกลบินในปัสสาวะตอนกลางคืนแบบพารอกซิสมาลสมัยใหม่ // การแพทย์เชิงปฏิบัติ 8 (64) ธันวาคม 2555 / เล่มที่ 1

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]