มะเร็งเซลล์ตับก่อให้เกิดสิ่งใด?

มีสารก่อมะเร็งหลายชนิดที่ทราบกันดีว่าสามารถทำให้เกิดเนื้องอกในสัตว์ได้จากการทดลอง แต่ยังไม่มีการพิสูจน์บทบาทของสารเหล่านี้ในการพัฒนาเนื้องอกในมนุษย์ สารก่อมะเร็งเหล่านี้ได้แก่ เบตาไดเมทิลอะมิโนอะโซเบนซีน (สีเหลือง) ไนโตรซามีน อะฟลาทอกซิน และอัลคาลอยด์แร็กเวิร์ต

กระบวนการก่อมะเร็งตั้งแต่เริ่มต้นจนถึงการลุกลามและพัฒนาการของอาการทางคลินิกมีหลายขั้นตอน สารก่อมะเร็งจับกับดีเอ็นเอด้วยพันธะโควาเลนต์ การพัฒนาของมะเร็งขึ้นอยู่กับความสามารถของเซลล์โฮสต์ในการซ่อมแซมดีเอ็นเอหรือความทนทานต่อการเกิดมะเร็ง

ความสัมพันธ์กับโรคตับแข็ง

โรคตับแข็งไม่ว่าจะมีสาเหตุมาจากอะไรก็ถือเป็นภาวะก่อนเป็นมะเร็งได้ Nodular hyperplasia จะพัฒนาไปเป็นมะเร็ง Hepatocyte dysplasia ซึ่งแสดงอาการโดยขนาดที่เพิ่มขึ้น Nuclear polymorphism และการมีเซลล์ที่มีนิวเคลียสหลายตัว ส่งผลต่อกลุ่มเซลล์หรือต่อมน้ำเหลืองทั้งหมด และอาจเป็นระยะกลางของการพัฒนาเนื้องอก Dysplasia พบในผู้ป่วยมะเร็งเซลล์ตับ 60% ที่มีประวัติเป็นตับแข็ง และพบในผู้ป่วยมะเร็งเซลล์ตับที่ไม่มีตับแข็งเพียง 10% ในตับแข็งที่มีกิจกรรมการแบ่งตัวของเซลล์ตับสูง มีความเสี่ยงต่อมะเร็งตับสูงกว่า นอกจากนี้ การเกิดมะเร็งยังอาจเกี่ยวข้องกับข้อบกพร่องทางพันธุกรรมของเซลล์โคลนบางชนิด

เนื้องอกของตับขั้นต้น

	อ่อนโยน	ร้าย
เซลล์ตับ	อะดีโนม่า	มะเร็งเซลล์ตับ มะเร็งเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน มะเร็งของเนื้อตับ
น้ำดี	อะดีโนม่า ไซสตาดีโนมา โรคหูดหงอนไก่	มะเร็งท่อน้ำดี มะเร็งท่อน้ำดีตับผสม ซิสตาดีโนคาร์ซิโนมา
เมโสเดิร์ม	เนื้องอกหลอดเลือด	แองจิโอซาร์โคมา (hemangioendothelioma) แองจิโอซาร์โคมาชนิดเอพิธิเลียล เนื้อเยื่อเกี่ยวพัน
คนอื่น	เนื้อเยื่อเกี่ยวพันของเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน เนื้องอกไขมัน เนื้องอกไฟโบรม่า

อัตราการเกิดมะเร็งตับขั้นต้นทั่วโลก

พื้นที่ทางภูมิศาสตร์	ความถี่ต่อชาย 100,000 คนต่อปี
กลุ่มที่ 1
โมซัมบิก	98.2
จีน	17.0
แอฟริกาใต้	14.2
ฮาวาย	7.2
ไนจีเรีย	5.9
สิงคโปร์	5.5
ยูกันดา	5.5

กลุ่มที่ 2
ประเทศญี่ปุ่น	4.6
เดนมาร์ก	3.4
กลุ่มที่ 3
อังกฤษและเวลส์	3.0
สหรัฐอเมริกา	2.7
ชิลี	2.6
สวีเดน	2.6
ไอซ์แลนด์	2.5
จาเมกา	2,3
เปอร์โตริโก	2.1
โคลัมเบีย	2.0
ยูโกสลาเวีย	1.9

จากการศึกษาผู้ป่วยมะเร็งตับ 1,073 ราย พบว่าผู้ป่วย 658 ราย (61.3%) มีภาวะตับแข็งด้วย อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยชาวแอฟริกันที่เป็นมะเร็งตับที่เกี่ยวข้องกับไวรัสตับอักเสบบีร้อยละ 30 ไม่มีภาวะตับแข็ง ในสหราชอาณาจักร ผู้ป่วยมะเร็งตับประมาณร้อยละ 30 ไม่มีภาวะตับแข็ง อัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วยกลุ่มนี้ค่อนข้างสูง

มีความแตกต่างทางภูมิศาสตร์อย่างมีนัยสำคัญในการเกิดมะเร็งในผู้ป่วยตับแข็ง โดยอุบัติการณ์ของมะเร็งทั้งสองชนิดนี้มีสูงเป็นพิเศษในแอฟริกาใต้และอินโดนีเซีย ซึ่งมะเร็งเกิดขึ้นในผู้ป่วยตับแข็งมากกว่า 30% ในขณะที่ในอินเดีย สหราชอาณาจักร และอเมริกาเหนือ อุบัติการณ์ของโรคตับแข็งและมะเร็งตับอยู่ที่ประมาณ 10-20%

การเชื่อมต่อกับไวรัส

ในโรคตับจากไวรัส มะเร็งเซลล์ตับจะเกิดขึ้นพร้อมกับโรคตับอักเสบเรื้อรังและตับแข็ง ผู้ป่วยมะเร็งเซลล์ตับที่เกี่ยวข้องกับไวรัสเกือบทั้งหมดจะมีตับแข็งร่วมด้วย การตายของเซลล์และการทำงานของเซลล์ตับที่เพิ่มมากขึ้นจะส่งผลให้เกิดต่อมน้ำเหลืองที่สร้างใหม่ ซึ่งในบางกรณีจะนำไปสู่ภาวะผิดปกติของเซลล์ตับและการเกิดมะเร็ง แม้ว่าในกรณีส่วนใหญ่ มะเร็งจะเกิดขึ้นก่อนการเกิดก้อนเนื้อและตับแข็ง แต่เนื้องอกก็สามารถเกิดขึ้นได้โดยไม่มีตับแข็งร่วมด้วย ในกรณีดังกล่าว การตายของเซลล์และการอักเสบเป็นภาวะที่จำเป็นต่อการเกิดมะเร็ง เช่นเดียวกับโรคตับอักเสบเรื้อรังมาร์มอต (เกิดจากไวรัสในกลุ่มเฮปาดนาไวรัส ซึ่งใกล้เคียงกับไวรัสตับอักเสบบี)

ลิงค์ที่เกี่ยวข้องกับไวรัสตับอักเสบบี

ตามสถิติโลก พบว่าการแพร่เชื้อ HBV มีความสัมพันธ์กับอุบัติการณ์ของมะเร็งเซลล์ตับ โดยอุบัติการณ์มะเร็งเซลล์ตับสูงสุดพบในประเทศที่มีผู้ติดเชื้อ HBV มากที่สุด ผลการศึกษาแสดงให้เห็นว่าความเสี่ยงของมะเร็งเซลล์ตับในผู้ติดเชื้อ HBV นั้นสูงกว่าในประชากร บทบาทเชิงสาเหตุของไวรัสชนิดอื่นในตระกูลไวรัสตับอักเสบ เช่น ไวรัสตับอักเสบมาร์มอต ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีส่วนทำให้เกิดมะเร็งเซลล์ตับ DNA ของ HBV พบได้ในเนื้อเยื่อของมะเร็งเซลล์ตับ

การก่อมะเร็งเป็นกระบวนการหลายขั้นตอนที่เกี่ยวข้องกับทั้งไวรัสและสิ่งมีชีวิตที่เป็นโฮสต์ ผลลัพธ์สุดท้ายของกระบวนการนี้คือความผิดปกติของการจัดระเบียบและโครงสร้างของดีเอ็นเอของเซลล์ตับ ในไวรัสตับอักเสบบี ไวรัสจะรวมเข้ากับดีเอ็นเอของโครโมโซมของโฮสต์ แต่กลไกโมเลกุลของผลก่อมะเร็งของไวรัสตับอักเสบบียังคงไม่ชัดเจน การผสานเข้าจะมาพร้อมกับการลบโครโมโซมและการเคลื่อนย้ายที่ส่งผลต่อการเจริญเติบโตและการแบ่งตัวของเซลล์ (การกลายพันธุ์แบบแทรก) อย่างไรก็ตาม การลบออกไม่สอดคล้องกับตำแหน่งที่ดีเอ็นเอของไวรัสรวมเข้า และใน 15% ของกรณีมะเร็ง ลำดับจีโนมของไวรัสจะไม่ถูกตรวจพบในเนื้อเยื่อเนื้องอก มีการแสดงให้เห็นว่าการผสานดีเอ็นเอของไวรัสตับอักเสบบีเข้ากับจีโนมของโฮสต์ไม่ได้มาพร้อมกับการแสดงออกของโปรโตออนโคยีนที่เฉพาะเจาะจงเพิ่มขึ้นหรือการลบออกของบริเวณที่เฉพาะเจาะจงของจีโนมที่มีแอนติออนโคยีนที่มีศักยภาพ ธรรมชาติของการรวมเข้ากับจีโนมของเซลล์โฮสต์ไม่คงที่ และจีโนมไวรัสในผู้ป่วยต่างรายสามารถรวมเข้ากับส่วนต่างๆ ของดีเอ็นเอของเซลล์เนื้องอกได้

แอนติเจน HBV X ถือเป็นตัวกระตุ้นการถ่ายโอน ทำให้เพิ่มอัตราการถอดรหัสยีนก่อมะเร็ง

โปรตีนซอง HBV pre-S สามารถสะสมในปริมาณที่เป็นพิษได้มากพอที่จะทำให้เกิดเนื้องอก การผลิตโปรตีนซอง HBV pre-S ที่เพิ่มขึ้นในหนูทรานสเจนิกทำให้เกิดการอักเสบของตับอย่างรุนแรงและการสร้างใหม่ของตับพร้อมกับการพัฒนาเนื้องอกในเวลาต่อมา ความผิดปกติของการแสดงออกของโปรตีนซอง HBV อาจเกิดจากการรวมเข้ากับ DNA ของเซลล์โฮสต์

การรวม DNA ของไวรัสตับอักเสบบีส่งผลให้เกิดการเคลื่อนย้ายยีนยับยั้งเนื้องอกบนโครโมโซม 17 ดังนั้น ยีนยับยั้งเนื้องอก เช่น ยีนก่อมะเร็ง p53 บนโครโมโซม 17 อาจมีบทบาทสำคัญในการเกิดมะเร็งตับที่เกี่ยวข้องกับไวรัสตับอักเสบบี ปัจจัยการเจริญเติบโตที่เปลี่ยนแปลง (TGF-a) มีการแสดงออกมากเกินไปในผู้ป่วยมะเร็งตับ 80% ปัจจัยนี้อาจทำหน้าที่เป็นโคแฟกเตอร์ การศึกษาทางฮิสโตเคมีแสดงให้เห็นว่า TGF-a อยู่ในเซลล์ตับเดียวกันกับ HBsAg แต่ไม่มีอยู่ในเซลล์เนื้องอก

ภาวะก่อนเป็นมะเร็งที่สำคัญที่สุดคือโรคตับอักเสบบีเรื้อรังซึ่งส่งผลให้เกิดตับแข็ง ไวรัสตับอักเสบบีทำให้เกิดมะเร็งขึ้นโดยผ่านการผสาน การทำงาน การกลายพันธุ์ของยีนระงับเนื้องอก และระดับ TGF-a ที่เพิ่มขึ้น

ในผู้ที่มี HBsAg ที่ติดเชื้อ HDV มะเร็งเซลล์ตับพบได้น้อยลง ซึ่งอาจเป็นผลมาจากฤทธิ์ยับยั้งของ HDV

ลิงค์เกี่ยวกับไวรัสตับอักเสบซี

มีความสัมพันธ์ที่ชัดเจนระหว่างอุบัติการณ์ของการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีและอุบัติการณ์ของมะเร็งเซลล์ตับ ในญี่ปุ่น แอนติบอดีต่อไวรัสตับอักเสบซีตรวจพบในซีรั่มของผู้ป่วยมะเร็งเซลล์ตับส่วนใหญ่ และประมาณครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยมีประวัติการถ่ายเลือด นอกจากนี้ยังพบความสัมพันธ์ที่ชัดเจนระหว่างอุบัติการณ์ของมะเร็งเซลล์ตับและไวรัสตับอักเสบซีในอิตาลี สเปน แอฟริกาใต้ และสหรัฐอเมริกา บทบาทของไวรัสตับอักเสบซีในการพัฒนาของมะเร็งเซลล์ตับมีน้อยในภูมิภาคที่มีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี เช่น ฮ่องกง ผลการศึกษาทางระบาดวิทยาได้รับอิทธิพลจากการนำวิธีการวินิจฉัยที่แม่นยำกว่าสำหรับการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีมาใช้มากกว่าการทดสอบรุ่นแรก ดังนั้น อุบัติการณ์ของการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีในมะเร็งเซลล์ตับในแอฟริกาใต้จึงอยู่ที่ 19.5% แทนที่จะเป็น 46.1% ในสหรัฐอเมริกา ผู้ป่วยมะเร็งเซลล์ตับ (HBsAg-negative) ร้อยละ 43 ตรวจพบเชื้อเอชไอวีโดยใช้ระบบทดสอบรุ่นที่สองหรือ HCV RNA ในซีรั่มและตับ ดูเหมือนว่า HCV จะมีบทบาทสำคัญต่อการเกิดมะเร็งเซลล์ตับมากกว่า HBV อัตราการเกิดมะเร็งเซลล์ตับในผู้ป่วยที่เป็นเชื้อเอชไอวีสูงกว่าผู้ที่มี HBsAg ถึง 4 เท่า การเกิดมะเร็งเซลล์ตับในผู้ติดเชื้อเอชไอวีไม่ขึ้นอยู่กับจีโนไทป์ของไวรัส

อุบัติการณ์ของมะเร็งเซลล์ตับที่เกี่ยวข้องกับไวรัสตับอักเสบซีในสหรัฐอเมริกาต่ำเมื่อเทียบกับญี่ปุ่น ซึ่งเกี่ยวข้องกับอายุของผู้ป่วย มะเร็งเซลล์ตับจะเกิดขึ้นหลังจากติดเชื้อเพียง 10-29 ปี ในญี่ปุ่น การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีอาจเกิดขึ้นในช่วงวัยเด็กเป็นหลัก โดยเกิดจากการฉีดยาโดยใช้เข็มฉีดยาที่ไม่ผ่านการฆ่าเชื้อ ชาวอเมริกันส่วนใหญ่ติดเชื้อในช่วงวัยผู้ใหญ่ (จากการติดยา การถ่ายเลือด) และมะเร็งเซลล์ตับไม่มีเวลาที่จะเติบโตในช่วงชีวิตของพวกเขา

ไวรัสตับอักเสบบี (HBV) เป็นไวรัสที่มี RNA อยู่ ไวรัสชนิดนี้ไม่มีเอนไซม์ทรานสคริปเทสย้อนกลับ (reverse transcriptase) และไม่สามารถแทรกซึมเข้าไปในจีโนมของเซลล์โฮสต์ได้ กระบวนการพัฒนาของมะเร็งเซลล์ตับยังไม่ชัดเจน เห็นได้ชัดว่าเกิดขึ้นในขณะที่ตับกำลังเปลี่ยนสภาพเป็นตับแข็ง อย่างไรก็ตาม จีโนมของไวรัสตับอักเสบบีสามารถตรวจพบได้ในเนื้องอกและเนื้อเยื่อตับโดยรอบของผู้ป่วยเหล่านี้

อาจมีปฏิสัมพันธ์กันระหว่าง HBV และ HCV ในการพัฒนาของมะเร็งเซลล์ตับ เนื่องจากในผู้ป่วยที่ติดเชื้อ HCV และ HBV ร่วมกัน (HBsAg-positive) มะเร็งเซลล์ตับจะพัฒนาบ่อยกว่าในผู้ป่วยที่ใช้ยาต้าน HCV เพียงอย่างเดียว

ผู้ที่มีเชื้อ HCV เช่นเดียวกับผู้ที่มีเชื้อ HBV ควรได้รับการคัดกรองมะเร็งเซลล์ตับเป็นประจำโดยใช้คลื่นอัลตราซาวนด์และระดับแอลฟา-ฟีโตโปรตีน (alpha-FP) ในซีรั่ม

ความสัมพันธ์กับการบริโภคเครื่องดื่มแอลกอฮอล์

ในยุโรปตอนเหนือและอเมริกาเหนือ ความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเซลล์ตับขั้นต้นสูงกว่าผู้ติดสุราถึง 4 เท่า โดยเฉพาะผู้สูงอายุ โดยผู้ติดสุรามักแสดงอาการของโรคตับแข็ง และแอลกอฮอล์เองก็ไม่ใช่สารก่อมะเร็งตับ

แอลกอฮอล์อาจเป็นสารก่อมะเร็งร่วมของ HBV เครื่องหมายไวรัสตับอักเสบ B มักตรวจพบในผู้ป่วยตับแข็งจากแอลกอฮอล์ที่มีเซลล์มะเร็งตับมาเกี่ยวข้อง การกระตุ้นเอนไซม์ด้วยแอลกอฮอล์อาจเพิ่มการแปลงสารก่อมะเร็งร่วมเป็นสารก่อมะเร็ง แอลกอฮอล์อาจกระตุ้นให้เกิดการก่อมะเร็งเนื่องจากภูมิคุ้มกันบกพร่อง แอลกอฮอล์ยับยั้งการอัลคิเลชันของ DNA ที่เกิดจากสารก่อมะเร็ง

ในมะเร็งเซลล์ตับในผู้ป่วยตับแข็งจากแอลกอฮอล์ บางครั้งอาจพบ DNA ของไวรัสตับอักเสบบีฝังตัวอยู่ใน DNA ของเซลล์ตับที่เสื่อม อย่างไรก็ตาม มะเร็งเซลล์ตับสามารถเกิดขึ้นในผู้ติดสุราได้ แม้จะไม่มีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี (ในปัจจุบันหรือก่อนหน้านี้)

ไมโคทอกซิน

สารพิษจากเชื้อราที่สำคัญที่สุดคืออะฟลาทอกซิน ซึ่งผลิตโดยเชื้อรา Aspergillus flavis อะฟลาทอกซินมีฤทธิ์ก่อมะเร็งในปลาเทราต์สายรุ้ง หนู หนูตะเภา และลิง ความไวต่อฤทธิ์ก่อมะเร็งของอะฟลาทอกซินในแต่ละสายพันธุ์นั้นแตกต่างกัน อะฟลาทอกซินและสารพิษอื่นๆ ที่มีอยู่ในเชื้อราสามารถเข้าสู่ผลิตภัณฑ์อาหารได้ง่าย โดยเฉพาะถั่วลิสงและพืชตระกูลถั่ว โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อเก็บไว้ในสภาพอากาศร้อนชื้น

มีรายงานความสัมพันธ์เชิงบวกระหว่างระดับอะฟลาทอกซินในอาหารกับอุบัติการณ์ของมะเร็งเซลล์ตับในหลายพื้นที่ของแอฟริกา อะฟลาทอกซินอาจทำหน้าที่เป็นสารก่อมะเร็งร่วมในไวรัสตับอักเสบบี

การศึกษาวิจัยในประเทศโมซัมบิก แอฟริกาใต้ และจีน พบว่ายีนยับยั้งเนื้องอก p53 มีการกลายพันธุ์ ซึ่งเชื่อมโยงกับระดับอะฟลาทอกซินที่สูงในอาหาร ในสหราชอาณาจักร ซึ่งมีการสัมผัสกับอะฟลาทอกซินต่ำ การกลายพันธุ์ดังกล่าวพบได้น้อยในผู้ป่วยมะเร็งตับ

เชื้อชาติและเพศ

ไม่มีหลักฐานบ่งชี้บทบาทของความเสี่ยงทางพันธุกรรมต่อการเกิดมะเร็งตับ

มะเร็งเซลล์ตับเกิดขึ้นในผู้ชายมากกว่าผู้หญิงถึงสามเท่าทั่วโลก สาเหตุส่วนหนึ่งอาจมาจากความถี่ของการแพร่กระจายของไวรัสตับอักเสบบีในผู้ชายที่สูงกว่า การแสดงออกของตัวรับแอนโดรเจนที่เพิ่มขึ้นและการกดการทำงานของตัวรับเอสโตรเจนในเซลล์เนื้องอกเป็นไปได้ ความสำคัญทางชีววิทยาของปรากฏการณ์นี้ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด

บทบาทของปัจจัยอื่นๆ

มะเร็งเซลล์ตับมักไม่ส่งผลให้เกิดภาวะแทรกซ้อนของโรคตับอักเสบเรื้อรังจากภูมิคุ้มกันทำลายตนเองและโรคตับแข็ง

การบริโภคอะฟลาทอกซินและอุบัติการณ์ของมะเร็งเซลล์ตับ

ประเทศ	ภูมิประเทศ	ปริมาณการใช้อะฟลาทอกซิน ng/kg ต่อวัน	ความถี่ของ HCC ต่อประชากร 1 แสนคนต่อปี
เคนย่า	ที่ราบสูง	3.5	1,2
ประเทศไทย	เมืองซอนกล้า	5.0	2.0
สวาซิแลนด์	ทุ่งหญ้า (สูงจากระดับน้ำทะเล)	5.1	2,2
เคนย่า	ภูเขาสูงปานกลาง	5.9	2.5
สวาซิแลนด์	ทุ่งหญ้าสเต็ปป์ (ระดับความสูงเฉลี่ยเหนือระดับน้ำทะเล)	8.9	3.8
เคนย่า	ภูเขาเตี้ยๆ	10.0	4.0
สวาซิแลนด์	เลบอมโบ ฮิลล์	15.4	4.3
ประเทศไทย	ตัวเมืองราชบุรี	45.6	6.0
สวาซิแลนด์	ทุ่งหญ้าสเต็ปป์ (ต่ำกว่าระดับน้ำทะเล)	43.1	9.2
โมซัมบิก	เมืองอินฮัมบาเน	222.4	13.0

ในโรควิลสันและตับแข็งน้ำดีชนิดปฐมภูมิ มะเร็งเซลล์ตับก็พบได้น้อยมากเช่นกัน

มะเร็งเซลล์ตับเป็นสาเหตุการเสียชีวิตที่พบบ่อยในผู้ป่วยโรคฮีโมโครมาโทซิส พบได้บ่อยในผู้ป่วยที่ขาดอัลฟา_1-แอนติทริปซิน โรคสะสมไกลโคเจนชนิดที่ 1 และโรคพอร์ฟิเรีย คิวทาเนีย ทาร์ดา

มะเร็งเซลล์ตับอาจเป็นภาวะแทรกซ้อนจากการบำบัดด้วยยาที่กดภูมิคุ้มกันในปริมาณมากในผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายไต

โรคโคลนอร์คิอาซิสอาจมีภาวะแทรกซ้อนจากมะเร็งเซลล์ตับและมะเร็งเซลล์ท่อน้ำดี

ไม่มีการเชื่อมโยงที่ชัดเจนระหว่างโรคใบไม้ในตับและมะเร็งตับ

ในแอฟริกาและญี่ปุ่น มะเร็งเซลล์ตับมีความเกี่ยวข้องกับการอุดตันของเยื่อของ vena cava inferior