สาเหตุของภาวะแคลเซียมในเลือดสูง (hypercalcemia)

ปัจจุบันมีโรคและอาการต่างๆ มากมายที่เกี่ยวข้องกับระดับแคลเซียมในเลือดสูง ซึ่งเป็นเรื่องจริงโดยเฉพาะอย่างยิ่งเนื่องจากการทดสอบคัดกรองประชากรทั่วไปที่ใช้คือการตรวจหาปริมาณแคลเซียมทั้งหมดหรือแคลเซียมที่แตกตัวเป็นไอออนในซีรั่มของเลือด

ภาวะแคลเซียมในเลือดสูง หรือภาวะแคลเซียมในเลือดสูง เป็นภาวะที่ความเข้มข้นของแคลเซียมในพลาสมาทั้งหมดเกิน 2.55 มิลลิโมลต่อลิตร (10.3 มิลลิกรัมต่อเดซิลิตร) ตามหลักสรีรวิทยาของการเผาผลาญแคลเซียม สาเหตุโดยตรงของการเพิ่มขึ้นของแคลเซียมนอกเซลล์คือการเคลื่อนตัวจากเนื้อเยื่อกระดูกเพิ่มขึ้นเนื่องจากกระบวนการสลายแคลเซียมในกระดูก การดูดซึมแคลเซียมในลำไส้เพิ่มขึ้น หรือการดูดซึมกลับของไตเพิ่มขึ้น

ในประชากรทั่วไป สาเหตุหลักของการเพิ่มขึ้นของแคลเซียมในเลือดคือภาวะต่อมพาราไทรอยด์ทำงานมากเกินไป ซึ่งคิดเป็นมากกว่า 80% ของกรณีการเพิ่มขึ้นของแคลเซียมในเลือดทั้งหมด ในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล มะเร็งถือเป็นสาเหตุหลักของภาวะแคลเซียมในเลือดสูง (50-60%)

ภาวะต่อมพาราไทรอยด์ทำงานมากเกินไปมักเกิดขึ้นกับผู้หญิง โดยเฉพาะผู้หญิงวัยหมดประจำเดือน

ภาวะต่อมพาราไทรอยด์ทำงานมากเกินไปเป็นผลจากการกระตุ้นต่อมพาราไทรอยด์เป็นเวลานานเนื่องจากแคลเซียมในเลือดลดลง (ในระยะแรกเป็นกระบวนการชดเชย) ดังนั้น ในกรณีส่วนใหญ่ โรคนี้ซึ่งเกี่ยวข้องกับไตวายเรื้อรัง มักไม่มีลักษณะเฉพาะคือภาวะแคลเซียมในเลือดสูง แต่มีลักษณะเป็นภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำหรือปกติ การเพิ่มขึ้นของแคลเซียมในเลือดเกิดขึ้นในระยะเปลี่ยนผ่านจากภาวะต่อมพาราไทรอยด์ทำงานมากเกินไปแบบรองไปเป็นภาวะตติยภูมิ (กล่าวคือ ในกระบวนการพัฒนาการสร้างตัวเองของต่อมพาราไทรอยด์ที่ขยายตัวหรือต่อมน้ำเหลืองผิดปกติในภาวะต่อมพาราไทรอยด์ทำงานมากเกินไปแบบรองมาเป็นเวลานาน ในกรณีนี้ จะสูญเสียการตอบสนองและการสังเคราะห์ฮอร์โมนพาราไทรอยด์ที่เพียงพอ) นอกจากนี้ ความพยายามที่จะระงับกระบวนการสร้างเซลล์เพิ่มขึ้นแบบชดเชยและการทำงานมากเกินไปของต่อมพาราไทรอยด์ในภาวะต่อมพาราไทรอยด์ทำงานมากเกินไปแบบรอง โดยกำหนดให้มีการเตรียมแคลเซียมและวิตามินดี 3 ที่ออกฤทธิ์ในปริมาณมาก มักจะนำไปสู่ภาวะแคลเซียมในเลือดสูงที่เกิดจากแพทย์

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

สาเหตุหลักของการเพิ่มขึ้นของแคลเซียมในเลือด

• ภาวะต่อมพาราไทรอยด์ทำงานมากเกินไปชนิดปฐมภูมิ
  • ภาวะต่อมพาราไทรอยด์ทำงานมากเกินไปแบบปฐมภูมิที่แยกได้
  • ภาวะต่อมพาราไทรอยด์ทำงานมากเกินไปแบบปฐมภูมิเป็นส่วนหนึ่งของ MEN 1, MEN 2a
• ภาวะต่อมพาราไทรอยด์ทำงานมากเกินไปในระดับตติยภูมิ
• เนื้องอกมะเร็ง:
  • โรคทางเลือด: มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดมัลติเพิลไมอีโลม่า, มะเร็งต่อมน้ำเหลืองเบิร์กคิตต์, มะเร็งต่อมน้ำเหลืองฮอดจ์กิน
  • เนื้องอกแข็งที่มีการแพร่กระจายไปยังกระดูก: มะเร็งเต้านม มะเร็งปอด
  • เนื้องอกแข็งที่ไม่มีการแพร่กระจายไปยังกระดูก: เนื้องอกไตขนาดใหญ่ มะเร็งเซลล์สความัส
• โรคเนื้อเยื่ออักเสบจากแกรนูโลมา
  • โรคซาร์คอยโดซิส วัณโรค
• สาเหตุที่ทำให้เกิดการเจ็บป่วย
  • ยาขับปัสสาวะกลุ่มไทอาไซด์, การเตรียมลิเธียม, ภาวะวิตามินดีเป็นพิษ, ภาวะไฮเปอร์วิตามินเอ;
  • โรคกลุ่มอาการด่างของนม
  • การหยุดการเคลื่อนไหว
• ภาวะแคลเซียมในเลือดสูงในครอบครัว
• โรคต่อมไร้ท่อ
  • ไทรอยด์เป็นพิษ ภาวะไทรอยด์ทำงานน้อย คอร์ติซอลสูง คอร์ติซอลต่ำ ฟีโอโครโมไซโตมา อะโครเมกาลี โซมาโตโทรปินและโพรแลกตินมากเกินไป

เนื้องอกร้าย

ในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล สาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของภาวะแคลเซียมในเลือดสูงคือมะเร็งชนิดต่างๆ สาเหตุของการเพิ่มขึ้นของแคลเซียมในเลือดในมะเร็งนั้นไม่เหมือนกัน แต่แหล่งที่มาของแคลเซียมที่เพิ่มขึ้นในเลือดนั้นมักเกิดจากการสลายของกระดูก

โรคเนื้องอกเม็ดเลือด เช่น ไมอีโลม่า มะเร็งต่อมน้ำเหลืองบางชนิด และมะเร็งต่อมน้ำเหลือง ส่งผลต่อเนื้อเยื่อกระดูกโดยสร้างกลุ่มไซโตไคน์พิเศษที่กระตุ้นเซลล์สลายกระดูก ทำให้เกิดการสลายของกระดูก ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของกระดูก หรือภาวะกระดูกพรุนแบบแพร่กระจาย จุดที่เกิดภาวะกระดูกสลายดังกล่าวควรแยกให้ออกจากโรคกระดูกอักเสบจากถุงน้ำ ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของภาวะต่อมพาราไทรอยด์ทำงานมากเกินไป โดยปกติแล้วโรคเหล่านี้จะมีขอบเขตที่ชัดเจน ซึ่งมักทำให้เกิดกระดูกหักจากพยาธิสภาพ

สาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของภาวะแคลเซียมในเลือดสูงในเนื้องอกมะเร็งคือเนื้องอกแข็งที่มีการแพร่กระจายไปยังกระดูก มากกว่า 50% ของกรณีภาวะแคลเซียมในเลือดสูงที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งทั้งหมดคือมะเร็งเต้านมที่มีการแพร่กระจายไปยังกระดูกในระยะไกล ในผู้ป่วยดังกล่าว การสลายตัวของกระดูกเกิดขึ้นเนื่องมาจากการสังเคราะห์ไซโตไคน์ที่กระตุ้นเซลล์สลายกระดูกหรือพรอสตาแกลนดินในบริเวณนั้น หรือจากการทำลายเนื้อเยื่อกระดูกโดยตรงโดยเนื้องอกที่แพร่กระจาย การแพร่กระจายดังกล่าวมักเกิดขึ้นหลายจุดและสามารถตรวจพบได้ด้วยรังสีเอกซ์หรือการตรวจด้วยแสง

ในบางกรณี ภาวะแคลเซียมในเลือดสูงเกิดขึ้นในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งร้ายที่ไม่มีการแพร่กระจายไปยังกระดูก ซึ่งมักเกิดขึ้นกับมะเร็งเซลล์สความัส มะเร็งเซลล์ไต มะเร็งเต้านม หรือมะเร็งรังไข่ ก่อนหน้านี้ เชื่อกันว่าภาวะนี้เกิดจากการผลิตฮอร์โมนพาราไทรอยด์นอกมดลูก อย่างไรก็ตาม การศึกษาสมัยใหม่ระบุว่ามะเร็งร้ายมักไม่ผลิตฮอร์โมนพาราไทรอยด์ที่แท้จริง เมื่อตรวจสอบด้วยวิธีการมาตรฐานในห้องปฏิบัติการ ระดับของฮอร์โมนพาราไทรอยด์จะถูกกดไว้หรือตรวจไม่พบเลย แม้จะมีภาวะฟอสเฟตในเลือดต่ำ ฟอสฟาทูเรีย และ cAMP ของเนฟโรจีนิกในปัสสาวะก็ตาม เมื่อไม่นานมานี้ ได้มีการแยกเปปไทด์ที่คล้ายฮอร์โมนพาราไทรอยด์จากเนื้องอกบางชนิดที่เกี่ยวข้องกับภาวะแคลเซียมในเลือดสูงที่ไม่มีการแพร่กระจายไปยังกระดูก เปปไทด์นี้มีขนาดใหญ่กว่าโมเลกุลของฮอร์โมนพาราไทรอยด์ดั้งเดิมอย่างเห็นได้ชัด แต่มีชิ้นส่วนปลาย N ของโซ่ ซึ่งจะจับกับตัวรับฮอร์โมนพาราไทรอยด์ในกระดูกและไต ซึ่งเลียนแบบผลของฮอร์โมนหลายอย่าง ปัจจุบันสามารถระบุเปปไทด์ที่คล้ายฮอร์โมนพาราไทรอยด์ได้ด้วยชุดทดสอบมาตรฐานในห้องปฏิบัติการ เป็นไปได้ว่าเปปไทด์รูปแบบอื่นอาจเกี่ยวข้องกับเนื้องอกของมนุษย์แต่ละราย นอกจากนี้ ยังมีความเป็นไปได้ที่เนื้องอกบางชนิด (เช่น มะเร็งต่อมน้ำเหลืองหรือเนื้องอกกล้ามเนื้อเรียบ) จะสังเคราะห์วิตามินดี 1,25(OH)2 ที่ทำงานผิดปกติ ซึ่งทำให้การดูดซึมแคลเซียมในลำไส้เพิ่มขึ้น ทำให้แคลเซียมในเลือดเพิ่มขึ้น แม้ว่าระดับวิตามินดีในเลือดจะลดลงเป็นเรื่องปกติในเนื้องอกแข็งที่เป็นมะเร็ง

โรคซาร์คอยด์

โรคซาร์คอยด์มักสัมพันธ์กับภาวะแคลเซียมในเลือดสูงใน 20% ของกรณี และภาวะแคลเซียมในปัสสาวะสูงใน 40% ของกรณี อาการเหล่านี้ยังพบได้ในโรคเนื้อเยื่อเม็ดเลือดขาวชนิดอื่นๆ เช่น วัณโรค โรคเรื้อน โรคเบริลเลียม โรคฮิสติโอพลาสโมซิส และโรคค็อกซิดิออยโดไมโคซิส สาเหตุของภาวะแคลเซียมในเลือดสูงในกรณีเหล่านี้ดูเหมือนจะเกิดจากการเปลี่ยนแปลงของ 25(OH)-วิตามินดีจีที่มีกิจกรรมต่ำมากเกินไปเป็นเมแทบอไลต์ 1,25(OH)2D3 ที่มีศักยภาพสูง ซึ่งเกิดจากการแสดงออกของ 1a-hydroxylase ในเซลล์โมโนนิวเคลียร์ของเนื้อเยื่อเม็ดเลือดขาว

โรคต่อมไร้ท่อและแคลเซียมในเลือดสูง

โรคต่อมไร้ท่อหลายชนิดสามารถเกิดขึ้นได้พร้อมกับภาวะแคลเซียมในเลือดสูงปานกลาง ได้แก่ ไทรอยด์เป็นพิษ ไทรอยด์ทำงานน้อย คอร์ติซอลสูง คอร์ติซอลต่ำ ฟีโอโครโมไซโตมา อะโครเมกาลี โซมาโทโทรปินและโพรแลกตินมากเกินไป นอกจากนี้ หากฮอร์โมนมากเกินไปทำหน้าที่หลักในการกระตุ้นการหลั่งฮอร์โมนพาราไทรอยด์ การขาดฮอร์โมนจะทำให้กระบวนการสร้างแคลเซียมในกระดูกลดลง นอกจากนี้ ฮอร์โมนไทรอยด์และกลูโคคอร์ติคอยด์ยังมีผลโดยตรงต่อการดูดซึมแคลเซียมในกระดูก โดยกระตุ้นการทำงานของเซลล์สลายกระดูก ทำให้แคลเซียมในเลือดเพิ่มขึ้น

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

ยา

ยาขับปัสสาวะไทอาไซด์จะกระตุ้นการดูดซึมแคลเซียมกลับ และเพิ่มแคลเซียมในเลือด

ผลของการเตรียมลิเธียมยังไม่ชัดเจน เชื่อกันว่าลิเธียมทำปฏิกิริยากับตัวรับแคลเซียม ทำให้ความไวต่อแคลเซียมลดลง และกับเซลล์พาราไทรอยด์โดยตรง กระตุ้นให้เซลล์เกิดการหนาตัวและโตเกินขนาดเมื่อใช้เป็นเวลานาน ลิเธียมยังลดการทำงานของไทรอยด์ ทำให้เกิดภาวะไทรอยด์ทำงานน้อย ซึ่งเกี่ยวข้องกับกลไกอื่นๆ ของฮอร์โมนที่ทำให้แคลเซียมในเลือดสูง ผลของธาตุนี้ทำให้ระบุรูปแบบที่แยกจากกันของภาวะไฮเปอร์พาราไทรอยด์ปฐมภูมิได้ นั่นคือ ภาวะไฮเปอร์พาราไทรอยด์ที่เกิดจากลิเธียม

กลุ่มอาการที่เรียกว่ากลุ่มอาการด่างในนม ซึ่งเกี่ยวข้องกับการรับประทานแคลเซียมและด่างมากเกินไปในอาหาร อาจทำให้เกิดภาวะแคลเซียมในเลือดสูงแบบกลับคืนสู่สภาวะปกติได้ โดยทั่วไป ผู้ป่วยที่รักษาอาการกรดเกินในกระเพาะหรือแผลในกระเพาะอาหารด้วยยาที่มีฤทธิ์เป็นด่างและนมวัวสด มักมีระดับแคลเซียมในเลือดสูงขึ้น อาจพบภาวะด่างในเลือดจากการเผาผลาญและไตวายได้ การใช้ยาที่ยับยั้งโปรตอนปั๊มและบล็อกเกอร์ H2 ช่วยลดโอกาสเกิดภาวะนี้ได้อย่างมาก หากสงสัยว่าเป็นกลุ่มอาการด่างในนม ควรคำนึงถึงการรวมกันของแผลในกระเพาะอาหาร (ที่มีอาการรุนแรงต่อเนื่อง) เนื้องอกในกระเพาะอาหาร และภาวะต่อมพาราไทรอยด์ทำงานมากเกินไปในกลุ่มอาการ MEN 1 หรือกลุ่มอาการ Zollinger-Ellison

สาเหตุที่ทำให้เกิดการเจ็บป่วย

ภาวะที่ร่างกายอยู่นิ่งเป็นเวลานาน โดยเฉพาะเมื่อร่างกายอยู่นิ่งสนิท จะนำไปสู่ภาวะแคลเซียมในเลือดสูงเนื่องจากกระดูกสลายตัวเร็วขึ้น ผลกระทบที่ไม่สามารถอธิบายได้นี้เกี่ยวข้องกับภาวะที่ร่างกายไม่มีแรงโน้มถ่วงและโครงกระดูกต้องรับน้ำหนักมากเกินไป แคลเซียมในเลือดจะเพิ่มขึ้นภายใน 1-3 สัปดาห์หลังจากเริ่มนอนพักรักษาตัวเนื่องจากขั้นตอนทางกระดูก (การใส่เฝือก การดึงกระดูก) อาการบาดเจ็บที่กระดูกสันหลัง หรือความผิดปกติทางระบบประสาท เมื่อร่างกายรับน้ำหนักมากขึ้น การเผาผลาญแคลเซียมก็จะกลับสู่ภาวะปกติ

สาเหตุที่เกิดจากแพทย์ เช่น การใช้วิตามินดีและเอเกินขนาด การใช้ยาขับปัสสาวะไทอาไซด์เป็นเวลานาน และการเตรียมลิเธียม

ภาวะไฮเปอร์วิตามินดีตามที่ระบุไว้ข้างต้น ทำให้เกิดภาวะแคลเซียมในเลือดสูงโดยเพิ่มการดูดซึมแคลเซียมในลำไส้ และกระตุ้นการดูดซับกระดูกเมื่อมีฮอร์โมนพาราไทรอยด์อยู่

โรคทางพันธุกรรมที่ทำให้เกิดภาวะแคลเซียมในเลือดสูง

ภาวะแคลเซียมในเลือดสูงแบบทางพันธุกรรมที่เกิดจากภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำเป็นภาวะทางพันธุกรรมแบบถ่ายทอดทางกรรมพันธุ์ที่ถ่ายทอดทางยีนแบบถ่ายทอดทางยีนเด่นซึ่งเกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของตัวรับที่ไวต่อแคลเซียม ทำให้ระดับความไวของตัวรับเพิ่มขึ้น โรคนี้แสดงอาการตั้งแต่แรกเกิด ส่งผลกระทบต่อญาติสายเลือดมากกว่าครึ่งหนึ่ง และมีอาการไม่รุนแรง ไม่มีนัยสำคัญทางคลินิก อาการนี้มีลักษณะเด่นคือ ภาวะแคลเซียมในเลือดสูง (เด่นชัด) ภาวะแคลเซียมในปัสสาวะต่ำ (น้อยกว่า 2 มิลลิโมลต่อวัน) อัตราส่วนระหว่างการกวาดล้างแคลเซียมกับการกวาดล้างครีเอตินินลดลง (น้อยกว่า 1%) ระดับฮอร์โมนพาราไทรอยด์ในเลือดสูงขึ้นปานกลางหรือสูงกว่าปกติ บางครั้งอาจเกิดภาวะไฮเปอร์พลาเซียแบบกระจายตัวปานกลางของต่อมพาราไทรอยด์

ภาวะแคลเซียมในเลือดสูงโดยไม่ทราบสาเหตุในทารกเป็นความผิดปกติทางพันธุกรรมที่พบได้ยาก ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการดูดซึมแคลเซียมในลำไส้เพิ่มขึ้น การเพิ่มขึ้นของแคลเซียมเกิดจากความไวที่เพิ่มขึ้นของตัวรับเอนเทอโรไซต์ต่อวิตามินดีหรือพิษจากวิตามินดี (โดยปกติจะเกิดขึ้นผ่านร่างกายของแม่ที่ให้นมบุตรที่ทานอาหารเสริมวิตามิน)

การวินิจฉัยแยกโรคไฮเปอร์พาราไทรอยด์ชนิดปฐมภูมิและภาวะไฮเปอร์แคลเซียมในเลือดสูงชนิดอื่นมักเป็นปัญหาทางคลินิกที่ร้ายแรง แต่หลักเกณฑ์พื้นฐานบางประการช่วยให้เราจำกัดขอบเขตของสาเหตุที่เป็นไปได้ของพยาธิสภาพได้ชัดเจน

ประการแรก ควรคำนึงว่าภาวะไฮเปอร์พาราไทรอยด์ในเลือดมีลักษณะเฉพาะคือระดับฮอร์โมนพาราไทรอยด์ในเลือดเพิ่มขึ้นไม่เพียงพอ (ไม่สอดคล้องกับระดับแคลเซียมนอกเซลล์ที่สูงหรือสูงกว่าปกติ) นอกจากนี้ ยังสามารถตรวจพบระดับแคลเซียมและฮอร์โมนพาราไทรอยด์ในเลือดเพิ่มขึ้นพร้อมกันได้ นอกเหนือไปจากภาวะไฮเปอร์พาราไทรอยด์ในเลือดในภาวะไฮเปอร์พาราไทรอยด์ในระดับตติยภูมิและภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำในเลือดจากภาวะครอบครัว อย่างไรก็ตาม ภาวะไฮเปอร์พาราไทรอยด์ในระดับที่สองและระดับตติยภูมิในภายหลังมีประวัติยาวนานและมีลักษณะทางพยาธิวิทยาเริ่มต้น ในภาวะไฮเปอร์พาราไทรอยด์ในเลือดต่ำในเลือดจากภาวะครอบครัว พบว่าการขับแคลเซียมออกทางปัสสาวะลดลง เป็นโรคทางพันธุกรรม มีอาการตั้งแต่เนิ่นๆ มีระดับแคลเซียมในเลือดสูง โดยฮอร์โมนพาราไทรอยด์ในเลือดเพิ่มขึ้นเล็กน้อย ซึ่งถือเป็นภาวะไฮเปอร์พาราไทรอยด์ในเลือดผิดปกติ

ภาวะแคลเซียมในเลือดสูงในรูปแบบอื่นๆ ยกเว้นการหลั่งฮอร์โมนพาราไทรอยด์นอกมดลูกที่เกิดขึ้นได้น้อยมากจากเนื้องอกต่อมไร้ท่อประสาทของอวัยวะอื่นๆ จะมาพร้อมกับการกดระดับฮอร์โมนพาราไทรอยด์ในเลือดตามธรรมชาติ ในกรณีของภาวะแคลเซียมในเลือดสูงแบบฮิวมอรัลในเนื้องอกมะเร็งที่ไม่มีการแพร่กระจายไปยังกระดูก สามารถตรวจพบเปปไทด์ที่คล้ายฮอร์โมนพาราไทรอยด์ในเลือดได้ ในขณะที่ระดับฮอร์โมนพาราไทรอยด์ตามธรรมชาติจะอยู่ใกล้ศูนย์

ในโรคหลายชนิดที่เกี่ยวข้องกับการดูดซึมแคลเซียมในลำไส้ที่เพิ่มขึ้น สามารถตรวจพบระดับ 1,25(OH)2 -วิตามิน D3 ในเลือดที่สูงในห้องปฏิบัติการได้

วิธีอื่นในการวินิจฉัยด้วยเครื่องมือช่วยให้เราตรวจพบการเปลี่ยนแปลงในกระดูก ไต และต่อมพาราไทรอยด์ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของภาวะไฮเปอร์พาราไทรอยด์ชนิดปฐมภูมิ จึงช่วยแยกความแตกต่างจากภาวะไฮเปอร์แคลเซียมในเลือดชนิดอื่นได้