สาเหตุของโรคซิสเต็มิก ลูปัส เอริทีมาโทซัส

สาเหตุของการเกิดโรคลูปัสเอริทีมาโทซัสชนิดระบบยังคงไม่ชัดเจนจนถึงปัจจุบัน ซึ่งทำให้การวินิจฉัยและการรักษาทำได้ยาก สันนิษฐานว่าปัจจัยภายในและปัจจัยภายนอกต่างๆ มีอิทธิพลต่อการเกิดโรค

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

โรคลูปัสอีริทีมาโทซัสชนิดระบบ (SLE) เป็นโรคอักเสบเรื้อรังที่มีสาเหตุมาจากภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง มีลักษณะเฉพาะคือความเสียหายต่อเนื้อเยื่อเกี่ยวพันและระบบต่างๆ ของร่างกาย สาเหตุของโรค SLE ยังคงเป็นหัวข้อวิจัยที่ดำเนินการอย่างต่อเนื่อง แต่ข้อมูลที่สะสมมาทำให้เราสามารถระบุได้ว่าโรคนี้มีลักษณะหลายสาเหตุ กล่าวคือ การพัฒนาของโรคเกิดจากปฏิสัมพันธ์ของหลายปัจจัย ได้แก่ พันธุกรรม อีพิเจเนติกส์ ภูมิคุ้มกัน ฮอร์โมน และสิ่งแวดล้อม

I. ความเสี่ยงทางพันธุกรรม

พื้นฐานทางพันธุกรรมของโรค SLE ได้รับการสนับสนุนจากการรวมกลุ่มทางพันธุกรรมในระดับสูง ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของโรคในฝาแฝดที่เกิดมาจากไข่ใบเดียวกัน และการตรวจพบเครื่องหมายทางพันธุกรรมที่เฉพาะเจาะจง ปัจจัยทางพันธุกรรมที่สำคัญที่สุดที่ควรเน้นย้ำมีดังนี้

1. ยีนหลักของกลุ่มฮิสโตคอมแพทิบิลิตี้ (HLA)
   มีความสำคัญโดยเฉพาะคือ อัลลีล HLA คลาส II โดยเฉพาะอย่างยิ่ง HLA-DR2 และ HLA-DR3 ซึ่งเกี่ยวข้องกับการนำเสนอออโตแอนติเจนที่บกพร่องและความทนทานต่อออโตแอนติเจนที่ลดลง

2. ยีนระบบคอมพลี
   เมนต์ การกลายพันธุ์หรือการขาด C1q, C2 และ C4 จะทำให้การกำจัดเซลล์อะพอพโทซิสมีประสิทธิภาพลดลง ซึ่งส่งเสริมการสะสมของสารภายในเซลล์และการพัฒนาของการตอบสนองภูมิคุ้มกันตนเอง

3. ยีนของโมเลกุลส่งสัญญาณและปัจจัยการถอดรหัส
   พันธุกรรม ความหลากหลายใน IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22 เช่นเดียวกับการกลายพันธุ์ในตัวรับ TLR (โดยเฉพาะ TLR7 และ TLR9) ช่วยเพิ่มการทำงานของภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด การผลิตอินเตอร์เฟอรอน และมีส่วนทำให้เกิดการรุกรานตนเอง

แนวโน้มทางพันธุกรรมไม่ใช่สาเหตุหลักของโรค SLE แต่เป็นสาเหตุทางชีววิทยาที่ทำให้กลไกทางพยาธิวิทยาเกิดขึ้นภายใต้อิทธิพลของปัจจัยอื่นๆ

II. กลไกทางเอพิเจเนติกส์

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ความผิดปกติทางเอพิเจเนติกส์ถือเป็นปัจจัยสำคัญในการกระตุ้นปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันตนเองในโรคเอสแอลอี โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกรณีที่ไม่มีการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม กลไกหลักทางเอพิเจเนติกส์ประกอบด้วย:

1. เซลล์เม็ดเลือดขาว CD4⁺ T ที่ถูกทำให้มีเมทิลเลชันในดีเอ็นเอ
   จากผู้ป่วยโรค SLE พบว่ามีการลดลงของเมทิลเลชันของยีนที่ควบคุมการแสดงออกของตัวรับบนพื้นผิวและไซโตไคน์ เช่น CD11a, CD70 และ CD40L ส่งผลให้เซลล์ที่ก่อโรคมีการทำงานผิดปกติและแพร่กระจายของเซลล์ที่ก่อโรคเอง

2. การรบกวนการดัดแปลง
   ฮิสโตน อะเซทิลเลชันและเมทิลเลชันของฮิสโตนควบคุมการเข้าถึงสารพันธุกรรม การเปลี่ยนแปลงในกระบวนการเหล่านี้ส่งผลต่อการแสดงออกของยีนภูมิคุ้มกันที่สำคัญ รวมถึงยีนที่ควบคุมการผลิตอินเตอร์เฟอรอนและโมเลกุลกระตุ้นการอักเสบอื่นๆ

3. ความไม่สมดุล ของไมโครอาร์เอ็นเอ (miRNA)
   ระหว่างไมโครอาร์เอ็นเอต่างๆ อาจส่งผลต่อเสถียรภาพและการแปลรหัสของไมโครอาร์เอ็นเอที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง miR-146a, miR-155 และ miR-21 ซึ่งเกี่ยวข้องกับการควบคุมการส่งสัญญาณ TLR และการกระตุ้นเซลล์บีลิมโฟไซต์ มีความสำคัญอย่างยิ่ง

การปรับเปลี่ยนทางเอพิเจเนติกส์ส่วนใหญ่มักเกิดจากปัจจัยภายนอก ทำให้การเปลี่ยนแปลงนี้เป็นจุดเชื่อมโยงสำคัญในการกระตุ้นปัจจัยแวดล้อมในดินที่มีแนวโน้มทางพันธุกรรม

III. การละเมิดความทนทานต่อภูมิคุ้มกัน

องค์ประกอบสำคัญในการพัฒนาของโรค SLE คือการสูญเสียความต้านทานต่อแอนติเจนในเซลล์ของตนเอง การสูญเสียนี้เกิดขึ้นได้ดังนี้:

1. การกระตุ้นเซลล์ทีลิมโฟไซต์ที่รุกรานตัวเอง

ภายใต้สภาวะที่มีการทำงานของเซลล์ T ควบคุม (Treg) ลดลง เซลล์ CD4⁺ ที่ทำงานอัตโนมัติจะจดจำแอนติเจนของตัวเองและกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองของเซลล์ B

2. การทำงานของเซลล์บีลิมโฟไซต์มากเกินไปและการสร้างออโตแอนติบอดี

เซลล์บีลิมโฟไซต์ได้รับสัญญาณจากเซลล์ทีและเซลล์เดนไดรต์ จากนั้นจะแยกความแตกต่างไปเป็นเซลล์พลาสมาและเริ่มผลิตออโตแอนติบอดีต่อดีเอ็นเอ ฮิสโตน ไรโบนิวคลีโอโปรตีน และส่วนประกอบอื่นๆ ของนิวเคลียส

3. การกระตุ้นภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดผ่านอินเตอร์เฟอรอน

เซลล์เดนไดรต์พลาสมาไซตอยด์ (pDCs) ที่ถูกกระตุ้นโดยคอมเพล็กซ์ภูมิคุ้มกันที่ประกอบด้วย DNA และ RNA จะสร้างอินเตอร์เฟอรอนประเภท I ซึ่งเพิ่มปฏิกิริยาการอักเสบและสนับสนุนการกระตุ้นเซลล์ T และ B ที่เกิดภูมิคุ้มกันตนเอง

IV. อิทธิพลของฮอร์โมนและเพศ

อัตราการเกิดโรค SLE ที่สูงในผู้หญิง (อัตราส่วนสูงถึง 9:1) บ่งชี้ถึงบทบาทสำคัญของปัจจัยด้านฮอร์โมนในการก่อโรค ข้อสังเกตสำคัญ:

• เอสโตรเจนช่วยเพิ่มการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยเพิ่มการผลิตแอนติบอดีและกระตุ้น T-helper
• การเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมนในช่วงวัยแรกรุ่น รอบเดือน การตั้งครรภ์ หรือการบำบัดด้วยฮอร์โมน อาจเป็นตัวกระตุ้นให้เกิดอาการหรืออาการรุนแรงขึ้นของโรคได้
• ในผู้ชาย โรคนี้จะรุนแรงกว่า ซึ่งอธิบายได้จากปฏิกิริยาตอบสนองที่มากเกินไปเพื่อชดเชยในกรณีที่ไม่มีการควบคุมป้องกันของเอสโตรเจน

ว. ปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม

แม้จะมีความเสี่ยงทางพันธุกรรม แต่โรคนี้มักเกิดจากปัจจัยกระตุ้นภายนอก ซึ่งรวมถึง:

• รังสีอัลตราไวโอเลต - ทำให้เกิดการทำลายเซลล์เคอราติโนไซต์ การเกิดอะพอพโทซิส และการปลดปล่อยแอนติเจนของนิวเคลียส
• การติดเชื้อไวรัส เช่น ไวรัส Epstein-Barr, ไซโตเมกะโลไวรัส, ไวรัสเริมชนิดที่ 6 จะกระตุ้นภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและสามารถส่งเสริมการเลียนแบบโมเลกุลได้
• ยาต่างๆ เช่น ไฮดราลาซีน โพรคาอินาไมด์ ไอโซไนอาซิด คลอร์โพรมาซีน ฯลฯ อาจทำให้เกิดโรคลูปัสที่เกิดจากยาได้
• มลพิษทางอากาศ - การหายใจเอาอนุภาคขนาดเล็ก (PM2.5, NO₂) เข้าไปเป็นเวลานานมีความเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงของโรค SLE ที่เพิ่มขึ้นเนื่องจากความเครียดออกซิเดชันที่เพิ่มขึ้นและการกลายพันธุ์ทางเอพิเจเนติกส์
• ความเครียดทางจิตใจและอารมณ์สามารถปรับเปลี่ยนการควบคุมระบบประสาทต่อมไร้ท่อของระบบภูมิคุ้มกันและทำหน้าที่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาสำหรับการแสดงออกทางคลินิก

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

บทสรุป

ดังนั้น โรคลูปัสอีริทีมาโทซัสชนิดระบบจึงเป็นผลมาจากปฏิกิริยาระหว่างปัจจัยสาเหตุหลายประการ ปัจจัยทางพันธุกรรมเป็นพื้นฐานของการควบคุมภูมิคุ้มกันบกพร่อง แต่ในกรณีส่วนใหญ่ การนำโรคไปปฏิบัติทางคลินิกจำเป็นต้องอาศัยปัจจัยกระตุ้นภายนอกที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางอีพิเจเนติกส์ การกระตุ้นภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด และการสร้างออโตแอนติบอดี การทำความเข้าใจสาเหตุเหล่านี้เปิดโอกาสให้มีการวินิจฉัยตั้งแต่ระยะเริ่มต้น การพยากรณ์โรค และแนวทางการรักษาโรคเอสแอลอีแบบเฉพาะบุคคล