สาเหตุและการเกิดโรคไตวายเรื้อรังในโรคแกรนูโลมาโตซิสของเวเกเนอร์

สาเหตุที่แท้จริงของโรคแกรนูโลมาโตซิสของเวเกเนอร์ยังไม่ได้รับการยืนยัน แต่สันนิษฐานว่ามีความเชื่อมโยงระหว่างการเกิดโรคแกรนูโลมาโตซิสของเวเกเนอร์กับการติดเชื้อ ซึ่งได้รับการยืนยันทางอ้อมจากข้อเท็จจริงที่ว่าโรคนี้เกิดขึ้นบ่อยครั้งและกำเริบในช่วงฤดูหนาว-ฤดูใบไม้ผลิ โดยส่วนใหญ่เกิดขึ้นหลังจากการติดเชื้อทางเดินหายใจ ซึ่งเกี่ยวข้องกับการที่แอนติเจน (อาจมีต้นกำเนิดจากไวรัสหรือแบคทีเรีย) เข้าสู่ทางเดินหายใจ นอกจากนี้ ผู้ที่ติดเชื้อสแตฟิโลค็อกคัส ออเรียสยังพบอัตราการกำเริบของโรคที่สูงกว่าปกติอีกด้วย

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา บทบาทสำคัญในการเกิดโรคแกรนูโลมาโตซิสของเวเกเนอร์นั้นเกิดจากแอนติบอดีต่อนิวโทรฟิลในไซโทพลาสมิก (ANCA) ในปี 1985 FJ Van der Woude และคณะได้แสดงให้เห็นเป็นครั้งแรกว่า ANCA สามารถตรวจพบได้บ่อยในผู้ป่วยโรคแกรนูโลมาโตซิสของเวเกเนอร์ และชี้ให้เห็นถึงความสำคัญในการวินิจฉัยโรคในรูปแบบหลอดเลือดอักเสบแบบระบบนี้ ต่อมา ANCA ยังถูกตรวจพบในรูปแบบอื่นๆ ของหลอดเลือดอักเสบขนาดเล็ก (microscopic polyangiitis และกลุ่มอาการ Churg-Strauss) ซึ่งเป็นสาเหตุว่าทำไมกลุ่มโรคนี้จึงเริ่มเรียกว่า vasculitis ที่เกี่ยวข้องกับ ANCA นอกเหนือจากโรคที่ระบุไว้แล้ว กลุ่มโรคนี้ยังรวมถึง glomerulonephritis นอกเส้นเลือดฝอยที่มีรูปจันทร์เสี้ยว ซึ่งเกิดขึ้นโดยไม่มีอาการภายนอกไต ซึ่งปัจจุบันถือเป็นหลอดเลือดอักเสบเฉพาะที่ของหลอดเลือดไต ลักษณะเด่นคือไม่มีหรือมีน้อยของสารภูมิคุ้มกันสะสมในผนังหลอดเลือด ซึ่งนำไปสู่คำว่า "หลอดเลือดอักเสบที่มีภูมิคุ้มกันต่ำ"

ANCA คือกลุ่มแอนติบอดีที่มีความหลากหลายซึ่งทำปฏิกิริยากับเนื้อหาของเม็ดเลือดหลักของนิวโทรฟิลและไลโซโซมของโมโนไซต์ ได้แก่ โปรตีเนส-3 ไมอีโลเปอร์ออกซิเดส และเอนไซม์อื่นๆ (แล็กโตเฟอร์ริน แคเธปซิน อีลาสเตส) ที่พบได้น้อยกว่า ANCA มีสองประเภท โดยแยกตามประเภทของการเรืองแสงระหว่างการเรืองแสงภูมิคุ้มกันทางอ้อมของนิวโทรฟิลที่ตรึงด้วยเอธานอล ได้แก่ ไซโทพลาสซึม (c-ANCA) และรอบนิวเคลียส (p-ANCA)

ANCA ในไซโทพลาสซึมมุ่งเป้าไปที่โปรตีเนส-3 เป็นหลัก และมักพบในผู้ป่วยที่เป็นโรคแกรนูโลมาโตซิสของเวเกเนอร์ แม้ว่าจะไม่ถือว่าจำเพาะสำหรับโรคนี้ก็ตาม ANCA รอบนิวเคลียสมุ่งเป้าไปที่ไมอีโลเปอร์ออกซิเดสใน 90% ของกรณี และตรวจพบส่วนใหญ่ในโรคโพลีแองจิไอติสในระดับจุลภาค แม้ว่าจะสามารถตรวจพบในโรคแกรนูโลมาโตซิสของเวเกเนอร์ได้เช่นกัน

ความถี่ในการตรวจพบ ANCA ประเภทต่างๆ ในความเสียหายของไตในผู้ป่วยที่เป็นโรค Wegener's granulomatosis และ microscopic polyangiitis

ผลการวิจัย	โรคเนื้อเยื่อเม็ดเลือดขาวชนิดเวเกเนอร์, %	โรคหลอดเลือดอักเสบแบบไมโครสโคป %
C-ANCA (ANCA ถึงโปรตีเนส-3) ในเชิงบวก	65-70	35-45
P-ANCA เชิงบวก (ANCA ถึงไมอีโลเปอร์ออกซิเดส)	15-25	45-55
ผลลบ ANCA	10-20	10-20

จนถึงปัจจุบัน ข้อมูลได้สะสมไว้บ่งชี้ว่า ANCA ไม่เพียงแต่ทำหน้าที่เป็นเครื่องหมายทางซีรั่มของโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันของเวเกเนอร์และโรคหลอดเลือดอักเสบขนาดเล็กเท่านั้น แต่ยังมีบทบาทสำคัญต่อการเกิดโรคอีกด้วย

• ได้รับการยืนยันแล้วว่า ANCA กระตุ้นเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิล ทำให้เกิดการยึดเกาะกับเอนโดทีเลียมของหลอดเลือด ทำให้เกิดการสลายเม็ดเลือดเมื่อมีเอนไซม์โปรติโอไลติกถูกปล่อยออกมา และสร้างเมตาบอไลต์ของออกซิเจนที่มีฤทธิ์สูง ซึ่งนำไปสู่ความเสียหายต่อผนังหลอดเลือด
• ได้มีการแสดงให้เห็นแล้วว่า ANCA มีความสามารถในการเร่งปฏิกิริยาอะพอพโทซิสของนิวโทรฟิล ซึ่งเมื่อรวมกับการกำจัดเซลล์เหล่านี้โดยเซลล์ฟาโกไซต์ที่มีข้อบกพร่อง อาจทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของเนื้อเยื่อที่ตายแล้วบนผนังหลอดเลือดได้
• มีการเสนอว่า ANCA อาจโต้ตอบกับเป้าหมาย (โปรตีเนส-3 และไมอีโลเปอร์ออกซิเดส) บนพื้นผิวของหลอดเลือด ซึ่งยังส่งผลต่อความเสียหายอีกด้วย ปฏิสัมพันธ์นี้อาจเกิดขึ้นได้จากการเคลื่อนย้ายแอนติเจน ANCA หลังจากปล่อยออกจากนิวโทรฟิลที่ถูกกระตุ้นด้วยไซโตไคน์ไปยังเยื่อหุ้มเซลล์หลอดเลือด หรือการสังเคราะห์โปรตีเนส-3 โดยเซลล์หลอดเลือดหลังจากการกระตุ้นด้วยไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ กลไกสองอย่างหลังนี้นำไปสู่การสร้างคอมเพล็กซ์ภูมิคุ้มกันที่ประกอบด้วย ANCA และแอนติเจนของพวกมันในผนังหลอดเลือด ซึ่งเมื่อมองเผินๆ อาจขัดแย้งกับแนวคิดที่ว่ากระบวนการนี้มีลักษณะ "ภูมิคุ้มกันต่ำ" เป็นไปได้ว่าระดับของคอมเพล็กซ์ภูมิคุ้มกันเหล่านี้ต่ำมากจนไม่สามารถตรวจพบได้ด้วยวิธีการทางภูมิคุ้มกันเคมีมาตรฐาน แต่เพียงพอที่จะทำลายผนังหลอดเลือดได้ ปัจจุบันมีหลักฐานที่ยืนยันสมมติฐานนี้แล้ว

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

พยาธิสภาพของโรคแกรนูโลมาของเวเกเนอร์

โรคแกรนูโลมาโตซิสของเวเกเนอร์มีลักษณะเฉพาะคือมีเนื้อเยื่อพังผืดในหลอดเลือดและหลอดเลือดแดงของกล้ามเนื้ออักเสบเป็นวงกว้าง ในระยะเฉียบพลันของกระบวนการนี้ จะตรวจพบเนื้อตายแบบไฟบรินอยด์เป็นส่วนของผนังหลอดเลือดและมีการแทรกซึมของนิวโทรฟิล มักพบปรากฏการณ์การแข็งตัวของเนื้อเยื่อ เมื่อการอักเสบเฉียบพลันลดลง นิวโทรฟิลจะถูกแทนที่ด้วยเซลล์โมโนนิวเคลียร์ และเนื้อตายจะถูกแทนที่ด้วยพังผืด ลักษณะเฉพาะของโรคแกรนูโลมาโตซิสของเวเกเนอร์คือการก่อตัวของเนื้อตายเป็นก้อนส่วนใหญ่ในอวัยวะที่ติดต่อกับสิ่งแวดล้อมภายนอก เช่น ทางเดินหายใจส่วนบนและปอด องค์ประกอบของเซลล์ของแกรนูโลมานั้นมีความหลากหลาย: นิวโทรฟิล ลิมโฟไซต์ ฮิสทิโอไซต์ของเอพิทีลิออยด์ เซลล์ยักษ์ที่คล้ายกับเซลล์ Pirogov-Langhans มีอยู่มากในแกรนูโลมาสด และไฟโบรบลาสต์ในแกรนูโลมาที่กำลังโตเต็มที่ เนื้อเยื่ออักเสบชนิดใหม่ที่อยู่ในปอดมีแนวโน้มที่จะรวมตัวและสลายตัวในที่สุด

ความเสียหายของไตเป็นอาการหลักประการที่สามของโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันแบบเวเกเนอร์ ซึ่งพบในผู้ป่วย 80-90% ในขณะเดียวกัน เมื่อเริ่มมีอาการของโรคไต ผู้ป่วยจะมีอาการของโรคไตน้อยกว่า 20% ลักษณะของกระบวนการไตในหลอดเลือดอักเสบที่เกี่ยวข้องกับ ANCA จะถูกกำหนดโดยลักษณะทางพยาธิวิทยาของกระบวนการดังกล่าว โดยการอักเสบของหลอดเลือดขนาดเล็กในไตแบบเนื้อตายจะแสดงออกมาในรูปแบบของโรคไตอักเสบเนื้อตาย

ในระยะเฉียบพลันของโรค ไตจะมีขนาดปกติหรือโตขึ้นเล็กน้อย พื้นผิวของไตมักมีเลือดออกเล็กน้อย เนื้อไตจะซีดและบวมน้ำ เมื่อทำการชันสูตรพลิกศพ จะพบเนื้อตายแบบปุ่มเนื้อตายประมาณ 20% ของกรณีที่ไม่ได้รับการวินิจฉัยทางคลินิก

• ระยะเฉียบพลันของโรคแกรนูโลมาโตซิสของเวเกเนอร์มีลักษณะเฉพาะคือมีภาพของโรคไตอักเสบแบบเนื้อตายเป็นบางส่วนแบบโฟกัสพร้อมรูปพระจันทร์เสี้ยว ในกรณีที่รุนแรงที่สุด โกลเมอรูลัสเกือบทั้งหมดจะได้รับผลกระทบ ซึ่งโดยทั่วไปจะตรวจพบเนื้อตายเป็นบางส่วนซึ่งครอบคลุมห่วงหลอดเลือดฝอยแต่ละวง แม้ว่าอาจเกิดเนื้อตายทั้งหมดของหลอดเลือดฝอยของโกลเมอรูลัสได้เช่นกัน จำนวนโกลเมอรูลัสที่มีรูปพระจันทร์เสี้ยวจะแตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับความรุนแรงของกระบวนการตั้งแต่ 10 ถึง 100% โดยขึ้นอยู่กับลักษณะของตำแหน่งในโกลเมอรูลัส รูปพระจันทร์เสี้ยวอาจเป็นแบบเป็นบางส่วน โดยกินพื้นที่น้อยกว่า 50% ของเส้นรอบวงแคปซูล หรือเป็นวงกลม ในผู้ป่วยโรคแกรนูโลมาโตซิสของเวเกเนอร์ 15-50% ที่มีความเสียหายของไต ตามรายงานของผู้เขียนหลายคน พบรูปพระจันทร์เสี้ยวแบบแกรนูโลมาโตซิสที่มีเซลล์เอพิทีเลียลและเซลล์ยักษ์จำนวนมากในตัวอย่างชิ้นเนื้อ ในผู้ป่วยบางราย อาจมีการรวมกลุ่มของเนื้อเยื่อเม็ดเลือดขาวแบบมีเนื้อเยื่อเม็ดเลือดขาวปกติ ในระยะเรื้อรังของกระบวนการทางพยาธิวิทยา อาจพบกลุ่มเซลล์เม็ดเลือดแดงแข็งแบบแยกส่วนหรือแบบกระจาย และกลุ่มเซลล์เม็ดเลือดแดงแข็งแบบมีเส้นใย เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาที่เกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว จึงอาจเกิดปรากฏการณ์กลุ่มเซลล์เม็ดเลือดแดงแข็งร่วมกับกลุ่มเซลล์เม็ดเลือดแดงอักเสบแบบรุนแรงได้
• การเปลี่ยนแปลงของท่อไตและเนื้อเยื่อระหว่างหลอดในโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันแบบ Wegener ในผู้ป่วยจำนวนน้อยอาจแสดงโดยเนื้อเยื่อระหว่างหลอดที่พบได้ทั่วไป การศึกษาชันสูตรพลิกศพเผยให้เห็นหลอดเลือดอักเสบของหลอดเลือดตรงส่วนต้นพร้อมกับการพัฒนาของเนื้อตายแบบปุ่มในประมาณ 20% ของกรณี ซึ่งแทบจะเป็นไปไม่ได้ที่จะตรวจพบโดยใช้การเจาะไตผ่านผิวหนัง และเห็นได้ชัดว่าเกิดขึ้นบ่อยกว่าที่ได้รับการวินิจฉัย ระยะเรื้อรังของกระบวนการนี้มีลักษณะเฉพาะคือท่อไตฝ่อและพังผืดระหว่างหลอด การศึกษาภูมิคุ้มกันเนื้อเยื่อไม่พบการสะสมของอิมมูโนโกลบูลินในหลอดเลือดและโกลเมอรูลัสของไต ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของหลอดเลือดอักเสบจากภูมิคุ้มกันและโกลเมอรูลัสไตอักเสบที่สัมพันธ์กับการมีอยู่ของ ANCA (ชนิด III ตามการจำแนกประเภทของ R. Glassock, 1997)