การรักษาอาการปวดหัวเชิงป้องกัน

ยาป้องกันอาการปวดศีรษะ

ยาที่เรียกว่าแอนติเซโรโทนินเป็นยาตัวแรกที่ใช้เพื่อป้องกันอาการไมเกรน และยังคงใช้มาจนถึงทุกวันนี้ เมทิเซอร์ไจด์เป็นอนุพันธ์ของเออร์กอตที่มีผลซับซ้อนต่อระบบเซโรโทนินและระบบสารสื่อประสาทอื่น ๆ ยาแอนติเซโรโทนินอื่น ๆ เช่น ไซโปรเฮปทาดีน พิโซทิเฟน และลิซูไรด์ ก็สามารถป้องกันอาการไมเกรนได้เช่นกัน อะมิทริปไทลีนซึ่งเป็นยาต้านอาการซึมเศร้าแบบไตรไซคลิกยังเป็นยาป้องกันไมเกรนที่มีประสิทธิภาพอีกด้วย ยิ่งไปกว่านั้น ผลของยานี้ไม่ได้ขึ้นอยู่กับฤทธิ์ต้านอาการซึมเศร้า คุณสมบัติทั่วไปของยาเหล่านี้คือความสามารถในการบล็อกตัวรับ 5-HT _2A

เป็นที่ทราบกันดีว่าเมธิเซอร์ไจด์สามารถบล็อกการหดตัวของกล้ามเนื้อเรียบในหลอดเลือดและนอกหลอดเลือดได้โดยออกฤทธิ์กับตัวรับ 5-HT อย่างไรก็ตาม การบล็อกตัวรับเหล่านี้ไม่น่าจะอธิบายผลการรักษาของตัวแทนแอนติเซโรโทนินได้ เนื่องจากตัวต่อต้านตัวรับ 5-HT อื่นๆ เช่น ไมแอนเซอริน คีแทนเซอริน และ ICI 169,369 ไม่มีผลต่อการป้องกันไมเกรน สันนิษฐานว่าการหดตัวของหลอดเลือดของเมธิเซอร์ไจด์และเมทิลเออร์โกเมทรินซึ่งเป็นเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์เป็นสาเหตุของฤทธิ์ในการรักษา การยับยั้งการอักเสบจากระบบประสาทด้วยการใช้เมธิเซอร์ไจด์ในระยะยาวอาจอธิบายความสามารถในการป้องกันการเกิดไมเกรนได้เช่นกัน

Fozard และ Kalkman (1994) แนะนำว่าการกระตุ้นตัวรับ 5-HT _2Bและอาจรวมถึง 5-HT _2Cอาจมีบทบาทสำคัญในการเริ่มอาการไมเกรน สมมติฐานนี้ขึ้นอยู่กับความสามารถของเมตาคลอโรฟีนิลไพเพอราซีน ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นตัวรับเหล่านี้ ในการกระตุ้นอาการไมเกรนในกลุ่มควบคุมและผู้ป่วยไมเกรน และจากข้อเท็จจริงที่ว่าปริมาณของยาป้องกันไมเกรนหลายชนิดมีความสัมพันธ์กับความสามารถในการปิดกั้นตัวรับ 5-HT _2Bพบความสัมพันธ์นี้ในยาต้านตัวรับ 5-HT _2B แบบคลาสสิก เช่น เมทิเซอร์ไจด์ พิโซติเฟน Org GC 94 ไซโปรเฮปทาดีน ไมแอนเซอริน รวมถึงยาที่โดยปกติไม่จัดอยู่ในกลุ่มนี้ เช่น อะมิทริปไทลีน คลอร์โพรมาซีน โพรพราโนลอล ข้อโต้แย้งเพิ่มเติมก็คือ คีแทนเซอรินและพินโดลอล ซึ่งไม่มีฤทธิ์ต้านไมเกรน เป็นตัวต่อต้านตัวรับ 5-HT _2B ที่อ่อนแอ นอกจากนี้ ยังตรวจพบ mRNA ของตัวรับ 5-HT _2Bในหลอดเลือดทั้งหมดที่ตรวจ และการกระตุ้นตัวรับเหล่านี้ทำให้หลอดเลือดขยายขึ้นโดยอาศัยเอนโดทีเลียม ซึ่งส่วนใหญ่เกิดจากการปลดปล่อยไนตริกออกไซด์ ซึ่งอาจกระตุ้นและทำให้เซลล์ประสาทไตรเจมิโนแวสคูล่าร์ไวเซชั่นไวขึ้น และเริ่มต้นกระบวนการอักเสบจากระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับไมเกรน

สารตัวกระตุ้น GABAergic

กรดวัลโพรอิกมีผลหลากหลายต่อกระบวนการของเซลล์ที่ผ่านตัวกลางของสารสื่อประสาทและไม่ผ่านตัวกลางของระบบประสาท และอาจมีผลทางการรักษาในสถานการณ์ทางคลินิกที่หลากหลาย การเพิ่มการส่งผ่าน GABAergic อาจเป็นการกระทำที่รู้จักกันดีที่สุด กรดวัลโพรอิกเพิ่มระดับ GABA ในสมองโดยกระตุ้นเอนไซม์กลูตาเมตดีคาร์บอกซิเลสที่สังเคราะห์ GABA และยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ที่เผาผลาญ GABA นอกจากนี้ กรดวัลโพรอิกยังปรับเปลี่ยนระบบสารสื่อประสาทอื่นๆ อีกหลายระบบ รวมถึงระบบที่ใช้กรดอะมิโนที่กระตุ้นและยับยั้ง เซโรโทนิน โดปามีน และเอนเคฟาลินเป็นตัวกลาง แม้ว่าจะยังไม่ทราบแน่ชัดว่าผลกระทบเหล่านี้เกิดจากการกระทำโดยตรงของกรดวัลโพรอิกหรือเกิดจากการส่งผ่าน GABAergic ที่เพิ่มขึ้น ในความเข้มข้นที่ใช้ในการรักษา กรดวัลโพรอิกจะยับยั้งการปล่อยซ้ำๆ เป็นเวลานาน ซึ่งเกิดจากการดีโพลาไรเซชันของเซลล์ประสาทในเปลือกสมองและไขสันหลังในหนู (McLean, Macdonald, 1986) ผลกระทบนี้เห็นได้ชัดว่าเกิดจากการฟื้นตัวของช่องโซเดียมที่ขึ้นอยู่กับแรงดันไฟฟ้าช้าลงหลังจากการทำให้ไม่ทำงาน

ประสิทธิภาพของกรดวัลโพรอิกในฐานะตัวแทนป้องกันไมเกรนอาจอธิบายได้จากการกระทำในระดับต่างๆ ของปฏิกิริยาไมเกรน ตัวอย่างเช่น การเพิ่มการส่งผ่าน GABAergic ที่เกิดจากกรดวัลโพรอิกอาจยับยั้งกระบวนการทางพยาธิวิทยาในคอร์เทกซ์ที่สันนิษฐานว่าเป็นสาเหตุของอาการไมเกรน กรดวัลโพรอิกยังได้รับการพิสูจน์แล้วว่าช่วยลดการหลั่งโปรตีนในพลาสมาในแบบจำลองหนูทดลองของการอักเสบของเยื่อหุ้มสมองจากระบบประสาท ผลกระทบนี้ถูกบล็อกโดยไบคูคูลลีน ซึ่งเป็นตัวต่อต้านตัวรับ GABA _Aแต่ถูกเลียนแบบโดยยาที่ออกฤทธิ์กับคอมเพล็กซ์ตัวรับ GABA _Aซึ่งรวมถึงมัสซิมอล เบนโซไดอะซีพีน โซลพิเดม และอัลโลเพร็กนาโนโลนซึ่งเป็นสเตียรอยด์ของระบบประสาท ในระดับของนิวเคลียสไตรเจมินัลส่วนคอดัล ซึ่งเป็นจุดที่เส้นใยรับความรู้สึกในเยื่อหุ้มสมองสิ้นสุดลงเป็นส่วนใหญ่ กรดวัลโพรอิกได้รับการพิสูจน์แล้วว่าลดการทำงานของเซลล์ประสาทชั้น I และ II หลังจากการให้แคปไซซินเข้าในช่องท้อง ผลกระทบนี้ดูเหมือนจะถูกควบคุมโดยตัวรับ GABA เนื่องจากถูกเลียนแบบโดยบูทัลบิทัลและอัลโลเพร็กนาโนโลน และถูกบล็อกโดยไบคูคูลลีน ซึ่งเป็นตัวต่อต้านตัวรับ GABA _A

โครงสร้างของกาบาเพนตินนั้นเชื่อมโยง GABA อย่างโควาเลนต์กับวงแหวนไซโคลเฮกเซนที่ชอบไขมัน ซึ่งแตกต่างจาก GABA กาบาเพนตินสามารถข้ามผ่านอุปสรรคเลือด-สมองได้อย่างง่ายดาย แม้ว่ากาบาเพนตินจะถูกพัฒนาให้เป็นตัวกระตุ้นตัวรับ GABA ที่ออกฤทธิ์ที่ศูนย์กลาง แต่จะไม่จับกับตัวรับ GABA หรือเลียนแบบการกระทำของ GABA เมื่อส่งผ่านไอออนโตโฟเรซิสไปยังเซลล์ประสาทในวัฒนธรรมขั้นต้น กาบาเพนตินดูเหมือนจะออกฤทธิ์โดยเพิ่มการปลดปล่อย GABA ผ่านกลไกที่ไม่ทราบแน่ชัด เป้าหมายระดับโมเลกุลของกาบาเพนตินอาจใกล้เคียงหรือเหมือนกับตำแหน่งที่คล้ายกับโปรตีนขนส่งกรดอะมิโน L กาบาเพนตินไม่มีผลต่อเนื่องต่อการยิงซ้ำๆ เป็นเวลานานของเซลล์ประสาทและไม่มีผลอย่างมีนัยสำคัญต่อการทำงานของช่องแคลเซียม ยานี้ไม่มีผลต่อตัวรับสารสื่อประสาทหรือตำแหน่งการจับช่องไอออน เนื่องจากกาบาเพนตินดูเหมือนจะเพิ่มระดับ GABA ซินแนปส์ ผลของยาจึงน่าจะเกิดจากตัวรับ GABA และอาจคล้ายคลึงกับผลของกรดวัลโพรอิกต่ออาการปวดหัว

การใช้คาร์บามาเซพีนและฟีนิโทอินเพื่อป้องกันไมเกรนนั้นอิงตามสมมติฐานที่ยังพิสูจน์ไม่ได้ว่าไมเกรนมีความเกี่ยวข้องกับโรคลมบ้าหมู คาร์บามาเซพีนเป็นอิมิโนสทิลบีนที่มีโครงสร้างคล้ายกับยาต้านซึมเศร้าแบบไตรไซคลิกและฟีนิโทอิน กลไกการออกฤทธิ์ยังไม่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ คาร์บามาเซพีนได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพในโรคลมบ้าหมูหลายรูปแบบในเชิงทดลอง ฟีนิโทอินยับยั้งการแพร่กระจายของกิจกรรมโรคลมบ้าหมูที่เกิดจากไฟฟ้าช็อตโดยลดความสามารถในการกระตุ้นเยื่อหุ้มเซลล์ ความสามารถในการลดการเสริมฤทธิ์ของโพเททานิกในปมประสาทสเตลเลตและไขสันหลังของหนูอาจบ่งชี้ถึงกลไกเพิ่มเติมที่เป็นไปได้ในการรักษาอาการปวดเส้นประสาท

ยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์

NSAIDs ซึ่งมีฤทธิ์ต้านการอักเสบ แก้ปวด และลดไข้ ถูกใช้กันอย่างแพร่หลายทั้งเพื่อบรรเทาอาการปวดหัวและป้องกันอาการปวดหัว ยาเหล่านี้จะยับยั้งไซโคลออกซิเจเนส ซึ่งเปลี่ยนกรดอะราคิโดนิกให้เป็นพรอสตาแกลนดินและธรอมบอกเซน แต่มีผลเพียงเล็กน้อยต่อไลโปออกซิเจเนส ซึ่งช่วยในการผลิตลิวโคไตรอีน NSAID สมัยใหม่ส่วนใหญ่จะยับยั้งไซโคลออกซิเจเนสชนิดที่ 1 และ 2 เชื่อกันว่าการยับยั้งไซโคลออกซิเจเนสชนิดที่ 2 จะช่วยควบคุมฤทธิ์ลดไข้ แก้ปวด และต้านการอักเสบของ NSAID ได้อย่างน้อยบางส่วน ในขณะที่การยับยั้งไซโคลออกซิเจเนสชนิดที่ 1 ก่อให้เกิดผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ (โดยเฉพาะแผลในกระเพาะอาหาร) ซึ่งเกี่ยวข้องกับการลดลงของการผลิตพรอสตาแกลนดินและธรอมบอกเซน ในขณะที่แอสไพริน อินโดเมทาซิน และไอบูโพรเฟนมีความสัมพันธ์กับไซโคลออกซิเจเนสชนิดที่ 1 มากกว่าไซโคลออกซิเจเนสชนิดที่ 2 ไดโคลฟีแนคและนาพรอกเซนจะยับยั้งเอนไซม์ทั้งสองไอโซฟอร์มด้วยความเข้มข้นที่เท่ากัน ยาที่บล็อกไซโคลออกซิเจเนสชนิดที่ 2 เฉพาะเจาะจงนั้นไม่ได้ใช้ในการรักษาอาการปวดศีรษะในปัจจุบัน เมโลซิแคมและยาอื่นๆ ที่ได้รับการพิสูจน์ในหลอดทดลองว่ามีความเฉพาะเจาะจงต่อ COX-2 จะใช้ในการรักษาโรคข้อเข่าเสื่อม

NSAIDs ได้แก่ กรดซาลิไซลิก รวมทั้งแอสไพริน ซึ่งมีฤทธิ์ทำให้ COX กลายเป็นอะซิทิลอย่างถาวร และกรดอินทรีย์อีกหลายชนิด เช่น อนุพันธ์ของกรดโพรพิโอนิก (เช่น ไอบูโพรเฟน นาพรอกเซน คีโตโพรเฟน ฟลูร์ไบโพรเฟน) อนุพันธ์ของกรดอะซิติก (เช่น อินโดเมทาซินและไดโคลฟีแนค) และกรดเอโนลินิก (เช่น ไพรอกซิแคม) ซึ่งทั้งหมดนี้แข่งขันกับกรดอะราคิโดนิกเพื่อแย่งตำแหน่งที่ออกฤทธิ์บน COX แม้ว่าอะเซตามิโนเฟนจะมีฤทธิ์ต้านการอักเสบเพียงเล็กน้อยและมีประสิทธิภาพมากกว่าในการเป็นยาลดไข้และยาแก้ปวด แต่ก็ไม่มีผลข้างเคียงบางอย่างที่เหมือนกับ NSAIDs เช่น การบาดเจ็บที่ระบบทางเดินอาหารหรือการปิดกั้นการรวมตัวของเกล็ดเลือด

โดยทั่วไป NSAID จะถูกจัดประเภทเป็นยาแก้ปวดชนิดอ่อน แต่ชนิดและความรุนแรงของอาการปวดเป็นปัจจัยสำคัญในการประเมินฤทธิ์ระงับปวด ตัวอย่างเช่น NSAID มีประสิทธิภาพเหนือกว่าโอปิออยด์ในการรักษาอาการปวดหลังผ่าตัดบางประเภท นอกจากนี้ NSAID ยังมีประสิทธิภาพโดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อการอักเสบทำให้ตัวรับความเจ็บปวดไวต่อสิ่งกระตุ้นทางกลไกและทางเคมีที่ปกติจะไม่เจ็บปวด ความไวต่อสิ่งกระตุ้นนี้อาจเกิดจากการลดลงของเกณฑ์การกระตุ้นของตัวรับความเจ็บปวดแบบหลายโหมดที่อยู่บนใย C ความสามารถในการกระตุ้นที่เพิ่มขึ้นของเซลล์ประสาทส่วนกลางในไขสันหลังอาจมีส่วนเกี่ยวข้องเช่นกัน แม้ว่าจะไม่ทราบกลไกการออกฤทธิ์ที่แน่นอนของ NSAID ต่อโครงสร้างส่วนกลาง แต่ยาเหล่านี้สามารถยับยั้งการสังเคราะห์พรอสตาแกลนดินในเซลล์ประสาทของสมอง ทำให้การไหลเวียนของนอร์เอพิเนฟรินและเซโรโทนินช้าลง และบล็อกการปล่อยเซโรโทนินเพื่อตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้นที่ทำให้เกิดความเจ็บปวด นอกจากนี้ แอสไพรินและคีโตโรแลกยังได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถยับยั้งนิวเคลียสหางของเส้นประสาทไตรเจมินัลในแมวได้อีกด้วย

สารแบรดีไคนินที่หลั่งออกมาจากไคนินในพลาสมาและไซโตไคน์ เช่น ปัจจัยเนโครซิสของเนื้องอก อินเตอร์ลิวคิน-1 อินเตอร์ลิวคิน-8 มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการพัฒนาของความเจ็บปวดที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ สารเหล่านี้ส่งเสริมการหลั่งของพรอสตาแกลนดินและสารอื่นๆ ที่ทำให้เกิดอาการปวดมากเกินไป นิวโรเปปไทด์ เช่น สาร P และ CGRP อาจมีส่วนร่วมในการก่อโรคของอาการปวดด้วยเช่นกัน อินโดเมทาซินและกรดอะซิทิลซาลิไซลิกได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถบล็อกการอักเสบของเส้นประสาทเยื่อหุ้มสมองหลังจากการกระตุ้นปมประสาทไตรเจมินัลหรือการให้สาร P ผลยับยั้งนี้จะสังเกตได้ภายใน 5 นาทีหลังจากการกระตุ้นปมประสาทไตรเจมินัล ซึ่งไม่ส่งผลต่อบทบาทสำคัญของ COX-2 ที่เหนี่ยวนำได้ในกลไกการออกฤทธิ์ของ NSAID ในแบบจำลองนี้

ยาฝิ่น

สารโอปิออยด์ช่วยลดการตอบสนองต่อสิ่งเร้าที่ก่อให้เกิดความเจ็บปวดโดยออกฤทธิ์ที่บริเวณต่างๆ ของระบบประสาทส่วนกลาง ได้แก่ เนื้อเทารอบท่อรับความรู้สึก ต่อมใต้สมองส่วนหน้า-ท้อง สารสีดำ และส่วนหลังของไขสันหลัง กลุ่มย่อยหลายประเภทของหมวดหมู่ตัวรับโอปิออยด์หลักทำหน้าที่ควบคุมผลของลิแกนด์ภายในร่างกาย มีการระบุกลุ่มเปปไทด์ภายในร่างกายที่แตกต่างกันสามกลุ่ม ได้แก่ เอนเคฟาลิน เอนดอร์ฟิน และไอดีนอร์ฟิน เปปไทด์แต่ละกลุ่มได้มาจากสารตั้งต้นที่แตกต่างกันและมีการกระจายตัวที่แตกต่างกันในสมอง

แม้ว่ามอร์ฟีนจะค่อนข้างเลือกจับกับตัวรับ mu แต่ก็สามารถโต้ตอบกับตัวรับประเภทอื่นได้ โดยเฉพาะเมื่อใช้ในปริมาณสูง โอปิออยด์ส่วนใหญ่ที่ใช้ในทางคลินิก รวมถึงเมเปอริดีน ค่อนข้างเลือกจับกับตัวรับ mu ซึ่งสะท้อนถึงความใกล้ชิดกับมอร์ฟีน โคเดอีนมีความสัมพันธ์กับตัวรับโอปิออยด์ต่ำมาก และฤทธิ์ระงับปวดของโคเดอีนเกิดจากการเปลี่ยนโคเดอีนเป็นมอร์ฟีน นอกจากนี้ พรอพอกซีเฟนยังจับกับตัวรับ mu โดยเฉพาะ แม้ว่าจะเลือกจับได้น้อยกว่ามอร์ฟีน โดยให้ฤทธิ์ระงับปวดและฤทธิ์อื่นๆ ต่อระบบประสาทส่วนกลางคล้ายกับโอปิออยด์ที่คล้ายกับมอร์ฟีน แม้ว่าจะมีการพัฒนาสารกระตุ้นตัวรับ mu ที่มีความเลือกจับสูง แต่สารต่อต้านมีประโยชน์มากกว่าในการระบุตัวรับเหล่านี้ นักวิจัยได้ใช้สารต่อต้านเพื่อระบุว่ามอร์ฟีนทำให้เกิดการระงับปวดที่ระดับไขสันหลัง (mu2) หรือเหนือไขสันหลัง (mu2) เมื่อให้มอร์ฟีนทางระบบ มอร์ฟีนจะออกฤทธิ์กับตัวรับ mu2 เหนือไขสันหลังเป็นหลัก ในเวลาเดียวกัน อาการหยุดหายใจและอาการท้องผูกที่เกี่ยวข้องกับการเคลื่อนไหวของทางเดินอาหารที่อ่อนแอลงนั้นอธิบายได้โดยเฉพาะจากการกระทำกับตัวรับ mu2

ในไขสันหลังและอาจรวมถึงนิวเคลียสไตรเจมินัล ผลของโอปิออยด์ถูกควบคุมโดยการกระตุ้นตัวรับยับยั้งที่ตั้งอยู่ก่อนไซแนปส์บนใยประสาทรับความรู้สึกหลักและโดยการเกิดโพลาไรเซชันหลังไซแนปส์ของนิวรอนโปรเจกชัน มอร์ฟีนจะปิดกั้นผลของสาร P ที่ได้รับจากภายนอกโดยการกระทำหลังไซแนปส์ที่ยับยั้งต่ออินเตอร์นิวรอนและนิวรอนโปรเจกชันของเส้นทางสปิโนทาลามัส ซึ่งส่งข้อมูลที่ไม่รับความรู้สึกไปยังศูนย์กลางที่สูงขึ้นของสมอง นอกจากนี้ ตัวรับรอบนอกยังควบคุมการกระตุ้นของปลายประสาทรับความรู้สึกขนาดเล็กที่ส่งสัญญาณไปยังเนื้อเยื่อที่อักเสบและลดอาการเจ็บปวดมากเกินไป

ในบริเวณเนื้อเทาของท่อส่งเสียง สารกระตุ้นโอปิออยด์จะกระตุ้นเส้นประสาทบัลโบสไปนัลและส่วนยื่นของสมองส่วนหน้าโดยอ้อม และควบคุมการไหลของกระแสประสาทเข้าสู่โครงสร้างของก้านสมอง

สารต้านอาการซึมเศร้าแบบไตรไซคลิก

ยาต้านอาการซึมเศร้าถูกนำมาใช้ในการรักษาอาการปวดมานานหลายปีแล้ว โดยอ้างว่ายาจะช่วยลดอาการซึมเศร้าที่เกี่ยวข้องได้ อย่างไรก็ตาม ข้อเท็จจริงที่ว่าอะมิทริปไทลีนเป็นยาต้านอาการซึมเศร้าชนิดเดียวที่ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถป้องกันอาการไมเกรนได้ แสดงให้เห็นว่าฤทธิ์ต้านอาการไมเกรนไม่ได้เกิดจากฤทธิ์ต้านอาการซึมเศร้า เดิมทีเชื่อกันว่ายาต้านอาการซึมเศร้าแบบไตรไซคลิกจะออกฤทธิ์ทางการรักษาโดยเพิ่มความเข้มข้นของนอร์เอพิเนฟรินและเซโรโทนินในช่องซินแนปส์ ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในตัวรับหลังซินแนปส์ เช่น ตัวรับเบตา-อะดรีเนอร์จิกและตัวรับ 5-HT2 _อิมิพรามีนและฟลูออกซิทีนซึ่งเป็นสารยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนินแบบเลือกสรรออกฤทธิ์คล้ายกับอะมิทริปไทลีน แต่มีผลในการป้องกันไมเกรนเพียงเล็กน้อยเท่านั้น

มีการเสนอแนะว่าผลของอะมิทริปไทลีนสามารถอธิบายได้ด้วยการปิดกั้นตัวรับ 5-HT _2Aอย่างไรก็ตาม จากการศึกษาพบว่าการกระทำของยาแอนติเซโรโทนินไม่เกี่ยวข้องกับการปิดกั้นตัวรับประเภทนี้ การปิดกั้นตัวรับ 5-HT _2B ในหลอดเลือด ถือเป็นกลไกการออกฤทธิ์ที่เป็นไปได้ ข้อมูลที่น่าสนใจคืออะมิทริปไทลีนทำให้ความรู้สึกเจ็บปวดจากการอักเสบในหนูลดลงเนื่องจากกลไกที่ไม่เกี่ยวข้องกับการยับยั้งการดูดซึมโมโนเอมีนกลับคืน ซึ่งอาจเกิดจากการปิดกั้นตัวรับ NMDA ความสำคัญของกลไกการออกฤทธิ์นี้ได้รับการยืนยันจากข้อมูลที่ว่ายาต้านอาการซึมเศร้าแบบไตรไซคลิกอื่นๆ เช่น เดซิพรามีน รวมถึงไซโปรเฮปทาดีนและคาร์บามาเซพีน ในความเข้มข้นที่กำหนดจะลดการเพิ่มขึ้นของ Ca ²⁺ ภายในเซลล์ ในวัฒนธรรมของเซลล์ประสาทที่เกิดจากการกระตุ้นตัวรับ NMDA

ตัวต่อต้านช่องแคลเซียม

ยาต้านช่องแคลเซียม (calcium antagonists) หรือที่รู้จักกันในชื่อยาต้านช่องแคลเซียมช้าหรือยาบล็อก ช่อง ^{แคลเซียม เป็นกลุ่มยาที่มีความหลากหลายซึ่งประกอบด้วยยาหลายประเภทที่บล็อกช่องแคลเซียม} ประเภทต่างๆ เหตุผลในการใช้ยาต้านช่องแคลเซียมเป็นยาป้องกันอาการไมเกรนก็คือ ยานี้มีคุณสมบัติในการป้องกันภาวะหลอดเลือดในสมองหดตัวและปกป้องเซลล์ประสาทจากภาวะขาดออกซิเจน ซึ่งเชื่อกันว่าเกิดขึ้นระหว่างอาการไมเกรน อย่างไรก็ตาม ปัจจุบันถือว่าปรากฏการณ์เหล่านี้มีความสำคัญรองในอาการไมเกรน นิโมดิพีนมีประสิทธิภาพมากกว่าฟลูนาริซีนในการป้องกันการกระตุกของหลอดเลือดสมองและหลอดเลือดขมับที่เกิดจากแคลเซียมในมนุษย์ อย่างไรก็ตาม ข้อมูลนี้แตกต่างกับข้อมูลที่แสดงให้เห็นว่าฟลูนาริซีนเป็นยาต้านช่องแคลเซียมที่มีประสิทธิภาพสูงสุดในการป้องกันอาการไมเกรน ในขณะที่ประสิทธิภาพของนิโมดิพีนนั้นน้อยมาก จึงมีเหตุผลที่จะสันนิษฐานว่าผลของฟลูนาริซีนเกี่ยวข้องกับการกระทำโดยตรงต่อระบบประสาทส่วนกลาง

การปิดกั้นช่องแคลเซียมไม่ใช่กลไกการออกฤทธิ์เพียงอย่างเดียวของฟลูนาริซีน ซึ่งยังโต้ตอบกับตัวรับฮีสตามีนเนอร์จิก โดพามิเนอร์จิก และเซโรโทนินอีกด้วย สันนิษฐานว่าตัวต่อต้านช่องแคลเซียมป้องกันการโจมตีของไมเกรนโดยการยับยั้งการแพร่กระจายของเปลือกสมอง (CSD)ซึ่งเป็นสาเหตุที่อาจเกิดการโจมตีของไมเกรน อย่างไรก็ตาม มีเพียงฟลูนาริซีนในปริมาณสูงเท่านั้นที่สามารถเพิ่มเกณฑ์ CSD ได้ และการศึกษาวิจัยอื่นๆ ไม่สามารถทำซ้ำข้อมูลเหล่านี้ได้ การให้ตัวต่อต้านช่องแคลเซียมเข้าโพรงสมองของหนูทำให้เกิดการบรรเทาปวด แต่ในแบบจำลองนี้ นิโมดิพีนมีประสิทธิภาพมากกว่าฟลูนาริซีน

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

เบต้าบล็อกเกอร์

ความสามารถของเบตาบล็อกเกอร์ในการป้องกันอาการไมเกรนถูกค้นพบโดยบังเอิญโดยนักวิทยาศาสตร์ที่รายงานว่าอาการไมเกรนลดลงในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดหัวใจตีบที่รับประทานพรอพราโนลอล การทดลองทางคลินิกหลายครั้งได้ยืนยันถึงประสิทธิภาพของพรอพราโนลอลและเบตาบล็อกเกอร์ตัวอื่น ๆ รวมถึงนาโดลอล เมโทโพรลอล และทิโมลอล ในทางตรงกันข้าม ยาอื่น ๆ จำนวนหนึ่ง เช่น อะเซตาบูโทลอล อ็อกซ์พรีโนลอล อัลพรีโนลอล และพินโดลอล ได้พิสูจน์แล้วว่าไม่มีประสิทธิภาพในการรักษาโรคไมเกรน ในเรื่องนี้ สันนิษฐานว่ามีเพียงยาที่ไม่มีกิจกรรมซิมพาโทมิเมติกโดยธรรมชาติเท่านั้นที่มีฤทธิ์ต้านโรคไมเกรน

ยาเบตาบล็อกเกอร์บางชนิดมีปฏิกิริยากับตัวรับ 5-HT _1Aในสมองของทั้งสัตว์และมนุษย์ การกระตุ้นตัวรับเหล่านี้บนเซลล์ประสาทเซโรโทนินของนิวเคลียสราเฟจะยับยั้งการปลดปล่อยของตัวรับเหล่านี้ ผลการยับยั้งของตัวกระตุ้นตัวรับ 5-HT _{1A สามารถถูกบล็อกโดยพรอพราโนลอล อย่างไรก็ตาม ยาเบตาบล็อกเกอร์มีความสัมพันธ์กับตัวรับ 5-HT1A}แตกต่างกันมากตัวอย่างเช่น พินโดลอล ซึ่งเป็นยาที่มีคุณสมบัติเด่นชัดเป็นพิเศษในบริเวณนี้ ไม่มีฤทธิ์ต้านไมเกรน ในทางกลับกัน ยาเบตาบล็อกเกอร์หลายชนิดที่มีฤทธิ์ต้านไมเกรน รวมทั้งพรอพราโนลอลและทิโมลอล มีสัมพันธ์กับตัวรับ 5-HT _1A ในระดับปานกลางเท่านั้น ดังนั้นจึงไม่มีความสัมพันธ์ระหว่างความสัมพันธ์กับตัวรับประเภทนี้กับฤทธิ์ต้านไมเกรน นอกจากนี้ อะทีโนลอลไม่โต้ตอบกับซับไทป์ของตัวรับ 5-HT ทั้งหมด แต่จากการทดลองทางคลินิกอิสระ 2 ครั้ง พบว่าเป็นยาต้านไมเกรนที่มีประสิทธิภาพ ดังนั้น จึงไม่สามารถอธิบายฤทธิ์ต้านไมเกรนของเบตาบล็อกเกอร์บางชนิดได้จากความสามารถในการบล็อกตัวรับ 5-HT เท่านั้น

จากข้อมูลบางส่วน พบว่าฤทธิ์ต้านไมเกรนของเบตาบล็อกเกอร์สามารถอธิบายได้จากผลที่มีต่อระบบคาเทโคลามิเนอร์จิกส่วนกลาง จากการศึกษาความเบี่ยงเบนเชิงลบแบบมีเงื่อนไข (contingent negative deviation, CND) ซึ่งเป็นศักยภาพสมองเชิงลบที่ช้าซึ่งเกี่ยวข้องกับเหตุการณ์ต่างๆ ที่บันทึกโดยใช้ขั้วไฟฟ้าผิวในระหว่างการทำงานเกี่ยวกับปฏิกิริยาทางจิตพลศาสตร์แบบง่ายๆ ที่มีสิ่งกระตุ้นเตือน พบว่าในผู้ป่วยไมเกรนที่ไม่ได้รับการรักษา เมื่อเปรียบเทียบกับผู้ที่มีสุขภาพแข็งแรงและผู้ที่มีอาการปวดศีรษะจากความเครียด ศักยภาพนี้จะเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ และการดับลงของศักยภาพนี้ก็ลดลง อย่างไรก็ตาม เมื่อเปรียบเทียบกับการรักษาด้วยเบตาบล็อกเกอร์ CND จะกลับมาเป็นปกติ ซึ่งบ่งชี้ว่าความสามารถของยาเหล่านี้ในการป้องกันการโจมตีของไมเกรนสามารถอธิบายได้จากผลที่มีต่อระบบประสาทส่วนกลาง อย่างไรก็ตาม ควรสังเกตว่าแม้ว่าอะทีโนลอลจะแทรกซึมผ่านอุปสรรคเลือด-สมองได้ไม่ดีนัก แต่ก็เป็นยาต้านไมเกรนที่มีประสิทธิภาพค่อนข้างดี ดังนั้น กลไกการออกฤทธิ์ของเบตาบล็อกเกอร์ในการรักษาไมเกรนจึงยังไม่ชัดเจน

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

สารต่อต้านตัวรับโดปามีน

ฟีโนไทอะซีน เช่น คลอร์โพรมาซีนหรือโพรคลอร์เปอราซีน มีโครงสร้างสามวงแหวน โดยวงแหวนเบนซินสองวงเชื่อมกันด้วยอะตอมกำมะถันและไนโตรเจน และมีโซ่ข้างคาร์บอนทอดยาวจากอะตอมไนโตรเจน กลุ่มเฮเทอโรไซคลิกนิวโรเลปติกที่ขยายตัวอย่างต่อเนื่องยังรวมถึงเบนซาไมด์ทดแทนเอนทาทิโอเมอริก ซึ่งรวมถึงเมโทโคลพราไมด์ ซึ่งใช้กันอย่างแพร่หลายในโรคทางเดินอาหาร ฟีโนไทอะซีนและเบนซาไมด์เป็นตัวต่อต้านตัวรับโดปามีนที่มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาในวงกว้าง นอกจากนี้ยังมีผลในการปิดกั้นตัวรับเซโรโทนินและฮีสตามีน ตัวรับอะดรีเนอร์จิกและโคลีเนอร์จิกในระดับความเข้มข้นที่แตกต่างกัน

ฟีโนไทอะซีนและเบนซาไมด์ช่วยระงับอาการคลื่นไส้และอาเจียนที่เกิดจากอะโพมอร์ฟีนและอัลคาลอยด์เออร์กอตบางชนิด ซึ่งทำปฏิกิริยากับตัวรับโดพามีนในส่วนกลางที่บริเวณกระตุ้นตัวรับสารเคมีของเมดัลลาออบลองกาตา ฤทธิ์ลดอาการอาเจียนของยาคลายประสาทส่วนใหญ่มักเกิดขึ้นในขนาดยาต่ำ ยาคลายประสาทไม่สามารถระงับผลของยาหรือปัจจัยอื่นที่ทำให้เกิดอาการอาเจียนอันเนื่องมาจากการออกฤทธิ์ต่อปมประสาทที่ทำหน้าที่รับความรู้สึกหรือเฉพาะที่บริเวณทางเดินอาหารได้ แม้ว่าไพเพอราซีนและบิวไทโรฟีโนนที่ออกฤทธิ์สูงบางครั้งอาจช่วยบรรเทาอาการคลื่นไส้ที่เกิดจากการกระตุ้นของระบบการทรงตัวได้

แม้ว่ากลไกการออกฤทธิ์ของฟีโนไทอะซีนในไมเกรนยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แต่ก็มีการเสนอว่าคลอร์โพรมาซีนอาจส่งผลต่อการถ่ายทอดเซโรโทนิน คำอธิบายที่เป็นไปได้อีกประการหนึ่งก็คือ ฤทธิ์ต้านโรคจิตทำให้ไม่สนใจความเจ็บปวด ซึ่งทำให้ความเจ็บปวดลดลง

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

สารอื่นๆ

ลิเธียม เป็นโลหะอัลคาไลที่เบาที่สุด มีคุณสมบัติเหมือนกับไอออนโซเดียมและโพแทสเซียม แม้ว่าจะพบลิเธียมในปริมาณเล็กน้อยในเนื้อเยื่อของสัตว์ แต่บทบาททางสรีรวิทยาของลิเธียมยังคงไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด เกลือลิเธียมสองชนิด ได้แก่ ลิเธียมคาร์บอเนตและลิเธียมซิเตรต ถูกใช้เป็นตัวแทนการรักษาในปัจจุบัน ในความเข้มข้นที่ใช้ในการรักษา ไอออนลิเธียม (Li ⁺ ) ไม่มีผลทางจิตวิเคราะห์ที่สำคัญต่อบุคคลที่มีสุขภาพดี ซึ่งทำให้แตกต่างจากตัวแทนจิตวิเคราะห์อื่นๆ เกลือลิเธียมถูกนำเข้าสู่จิตเวชศาสตร์ในปี 1949 เพื่อรักษาอาการคลั่งไคล้ แม้ว่าจะไม่ทราบกลไกการออกฤทธิ์ที่แน่นอน แต่ก็มีการศึกษาหลายแง่มุมของการออกฤทธิ์ในระดับเซลล์ คุณสมบัติที่สำคัญอย่างหนึ่งของ Li ⁺ซึ่งทำให้แตกต่างจากไอออนโซเดียมและโพแทสเซียม คือ การกระจายตัวที่น้อยในเยื่อหุ้มเซลล์ทางชีวภาพ แม้ว่าลิเธียมสามารถแทนที่โซเดียมในการสร้างศักย์การทำงานในเซลล์ประสาทได้ แต่ก็ไม่สามารถถือเป็นสารตั้งต้นที่เหมาะสมสำหรับปั๊ม Na ⁺และด้วยเหตุนี้ จึงไม่สามารถรักษาศักย์ของเยื่อหุ้มเซลล์ได้ ยังไม่ชัดเจนว่ามีปฏิสัมพันธ์ระหว่าง Li ⁺และการขนส่งไอออนบวกชนิดโมโนวาเลนต์หรือชนิดไดวาเลนต์อื่นๆ ในเซลล์ประสาทหรือไม่

ลิเธียมสามารถขัดขวางการส่งสัญญาณประสาทโดยส่งผลต่อสารสื่อประสาท ตัวรับ และระบบส่งสัญญาณที่สอง ตัวอย่างเช่น เชื่อกันว่าผลของลิเธียมในการต้านอาการซึมเศร้า ต่อต้านอาการคลั่งไคล้ และป้องกันไมเกรนมีความเกี่ยวข้องกับผลต่อการส่งสัญญาณเซโรโทนิน นอกจากนี้ ยังแสดงให้เห็นอีกด้วยว่าลิเธียมสามารถส่งผลต่อความเข้มข้นของเปปไทด์ในบริเวณต่างๆ ของสมองหนู ดังนั้น การให้ลิเธียมในระยะยาวจะเพิ่มการตอบสนองภูมิคุ้มกันแบบสาร P ในสไตรเอตัม นิวเคลียสแอคคัมเบนส์ และคอร์เทกซ์หน้าผาก แต่ไม่เพิ่มในไฮโปทาลามัส ฮิปโปแคมปัส หรือก้านสมอง นอกจากนี้ยังพบอีกด้วยว่าลิเธียมขัดขวางการขยายตัวของหลอดเลือดแดงที่แยกจากกันในตาของหมูที่เกิดจากสาร P และเปปไทด์อินเทนซินอลที่มีฤทธิ์ต่อหลอดเลือด แต่ไม่ใช่ CGRP

ฟีเนลซีน สารยับยั้งโมโนเอมีนออกซิเดส (MAO) ชนิดแรกที่ใช้ในการรักษาภาวะซึมเศร้าคืออนุพันธ์ของไฮดราซีน ซึ่งเป็นสารที่มีฤทธิ์ต่อตับอย่างเด่นชัด ฟีเนลซีนเป็นอนุพันธ์ของไฮดราซีนที่คล้ายกับเฟนีทิลามีน ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของ MAO สารประกอบไฮดราซีนเป็นสารยับยั้ง MAO ที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ ซึ่งออกฤทธิ์ที่ตำแหน่งเฉพาะบนโมเลกุล โดยจะโจมตีและทำให้กลุ่มโปรสเทติกฟลาวินไม่ทำงานหลังจากเกิดออกซิเดชันของยา MAO เพื่อสร้าง สาร ตัวกลางที่มีฤทธิ์สารยับยั้ง MAO ถูกใช้เพื่อป้องกันไมเกรนโดยอาศัยสมมติฐานที่ว่าสามารถเพิ่มระดับเซโรโทนินในร่างกายได้ อย่างไรก็ตาม การทดลองแบบเปิดเผยของฟีเนลซีนไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างผลการป้องกันไมเกรนและการเพิ่มขึ้นของระดับ 5-HT ของเกล็ดเลือด การปรับการส่งผ่านโมโนเอมีนในระบบประสาทส่วนกลางอาจอธิบายผลการรักษาของฟีเนลซีนในไมเกรนได้ดีกว่า เช่นเดียวกับยาต้านอาการซึมเศร้าชนิดอื่น สารยับยั้ง MAO ทำให้ความไวของตัวรับ 5-HT2 และตัวรับเบตา-อะดรีเนอร์จิกในสมองลดลง_{อย่าง}ค่อยเป็นค่อยไป

กลูโคคอร์ติคอยด์

ยาเหล่านี้สามารถป้องกันหรือระงับอาการอักเสบได้เมื่อตอบสนองต่อปัจจัยต่างๆ เช่น การฉายรังสี กลไก สารเคมี การติดเชื้อ และภูมิคุ้มกัน การระงับอาการอักเสบอย่างน้อยก็บางส่วนเกี่ยวข้องกับการยับยั้งกิจกรรมของฟอสโฟไลเปส เอ2 ซึ่งนำไปสู่การลดลงของการสังเคราะห์พรอสตาแกลนดินและลิวโคไตรอีน และอาจอธิบายผลต้านไมเกรนของยาเหล่านี้ได้ กลไกต่างๆ เกี่ยวข้องกับการระงับอาการอักเสบด้วยกลูโคคอร์ติคอยด์ ปัจจุบันเป็นที่ทราบกันว่ากลูโคคอร์ติคอยด์ยับยั้งการผลิตปัจจัยที่มีความสำคัญในการสร้างการตอบสนองต่อการอักเสบ ส่งผลให้การปลดปล่อยปัจจัยที่กระตุ้นหลอดเลือดและสารเคมีลดลง การหลั่งเอนไซม์ไลโปไลติกและโปรตีโอไลติกลดลง และการซึมออกของเม็ดเลือดขาวลดลง กลูโคคอร์ติคอยด์ยังยับยั้งการผลิตอินเตอร์ลิวคิน (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6) และเนื้องอกเนโครซิสแฟกเตอร์อัลฟา (TNFa) อีกด้วย

มีการแสดงให้เห็นว่าเดกซาเมทาโซนสามารถยับยั้งการแสดงออกของไซโคลออกซิเจเนส-2 ได้อย่างเลือกสรร ดังนั้นเอนไซม์นี้จึงอาจเป็นเป้าหมายเพิ่มเติมสำหรับกลูโคคอร์ติคอยด์ นอกจากนี้ เดกซาเมทาโซนและกลูโคคอร์ติคอยด์ชนิดอื่นมีฤทธิ์ลดอาการอาเจียน แม้ว่าจะไม่ทราบกลไกของฤทธิ์นี้ก็ตาม