ภาวะสมองเสื่อมในโรคอัลไซเมอร์ - การรักษา

จนถึงปัจจุบัน สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (FDA) ได้อนุมัติสารยับยั้งอะเซทิลโคลีนเอสเทอเรส 4 ชนิด ได้แก่ ทาคริน โดเนเพซิล ไรวาสติกมีน และกาแลนตามีน สำหรับโรคอัลไซเมอร์ระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง และสารต้านตัวรับ NMDA กลูตาเมต เมมันทีน สำหรับโรคสมองเสื่อมรุนแรง

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

ทาคริน

แทคริน (9-อะมิโน-1,2,3,4-เตตระไฮโดรอะคริดีน) เป็นสารยับยั้งโคลีนเอสเทอเรสชนิดแรกที่ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในโรคอัลไซเมอร์ เป็นสารยับยั้งอะเซทิลโคลีนเอสเทอเรสที่ออกฤทธิ์ต่อศูนย์กลางร่างกาย ไม่แข่งขัน และกลับคืนสู่สภาพเดิมได้ แม้ว่าจะสังเคราะห์ยาตัวนี้ขึ้นในปี 1945 แต่ความสามารถในการยับยั้งอะเซทิลโคลีนเอสเทอเรสยังไม่ได้รับการยอมรับจนกระทั่งปี 1953 แทครินช่วยชะลอการดำเนินไปของอาการในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์บางราย แต่ต้องปรับขนาดยาเป็นเวลาหลายเดือนจึงจะได้ขนาดยาที่เหมาะสม การใช้แทครินในโรคอัลไซเมอร์มีข้อจำกัด เนื่องจากต้องให้ยาวันละ 4 ครั้ง และต้องติดตามระดับยาในซีรั่มบ่อยครั้ง รวมถึงมีความเสี่ยงต่อพิษต่อตับและผลข้างเคียงต่อระบบทางเดินอาหาร

เภสัชจลนศาสตร์

แทครินถูกดูดซึมได้ดีจากลำไส้ แต่การดูดซึมอาจลดลง 30-40% เมื่อรับประทานพร้อมอาหาร ความเข้มข้นของยาในพลาสมาจะถึงจุดสูงสุด 1-2 ชั่วโมงหลังรับประทานทางปาก ความเข้มข้นในสภาวะคงที่จะเกิดขึ้น 24-36 ชั่วโมงหลังจากเริ่มรับประทานตามปกติ ปริมาตรการกระจายของแทครินคือ 300 ลิตรต่อกิโลกรัม และครึ่งชีวิตอยู่ที่ 2-3 ชั่วโมง ยาจะถูกเผาผลาญในตับโดยไอโซเอนไซม์ CYP1A2 HCYP2D6 ยาจะผ่านกระบวนการไฮดรอกซิเลชันและคอนจูเกชันเพื่อสร้าง 1-ไฮดรอกซีแทคริน เนื่องจากแทครินถูกขับออกทางไตในปริมาณเพียงเล็กน้อย จึงไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยาในผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตบกพร่อง

เภสัชพลศาสตร์

จากผลทางเภสัชวิทยาของแทคริน สามารถสันนิษฐานได้ว่าผลทางการรักษาของแทครินนั้นสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของความเข้มข้นของอะเซทิลโคลีนในสมอง ความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นของแทครินในพลาสมาและปริมาณยาที่กินเข้าไปนั้นไม่เป็นเชิงเส้น ความเข้มข้นของแทครินในพลาสมาในผู้หญิงสูงกว่าในผู้ชายสองเท่า ซึ่งอาจเป็นเพราะกิจกรรมของ CYP1A2 ที่ลดลง เนื่องจากส่วนประกอบของควันบุหรี่กระตุ้น CYP1A2 ระดับแทครินในซีรั่มในผู้สูบบุหรี่จึงต่ำกว่าในผู้ไม่สูบบุหรี่หนึ่งในสาม การกวาดล้างแทครินไม่ขึ้นอยู่กับอายุ

การทดลองทางคลินิก

สิ่งที่น่าสังเกตคือความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในความถูกต้องของระเบียบวิธีของการทดลองทางคลินิกต่างๆ ที่ประเมินประสิทธิผลของแทครินในโรคอัลไซเมอร์ การศึกษาในระยะแรกแสดงผลลัพธ์ที่มีแนวโน้มดีแต่ไม่ได้รับการควบคุม ผลการศึกษาในเวลาต่อมาในช่วงทศวรรษ 1980 มีทั้งข้อดีและข้อเสีย เนื่องจากข้อบกพร่องของระเบียบวิธี เช่น การให้ยาในปริมาณที่ไม่เพียงพอหรือระยะเวลาการรักษาที่ไม่เพียงพอ หลังจากการศึกษาที่ออกแบบมาอย่างดี 2 ครั้งเป็นเวลา 12 และ 30 สัปดาห์ จึงแสดงให้เห็นว่ายาแทครินมีประสิทธิผล จึงได้รับการอนุมัติให้ใช้

ปัญหาที่เกี่ยวข้องกับการใช้ยา

เพื่อให้ได้ผลการรักษา ควรให้แทครินในปริมาณอย่างน้อย 80 มก. ต่อวัน และโดยปกติแล้วควรมากกว่า 120 มก. ระยะเวลาการปรับขนาดยาขั้นต่ำที่จำเป็นเพื่อให้ได้ขนาดยา 120 มก./วัน ควรอยู่ที่อย่างน้อย 12 สัปดาห์ หากเกิดผลข้างเคียงต่อระบบทางเดินอาหารหรือกิจกรรมของเอนไซม์ทรานซามิเนสเพิ่มขึ้น ระยะเวลาการปรับขนาดยาอาจขยายออกไป ควรหยุดใช้แทครินหากกิจกรรมของเอนไซม์ทรานซามิเนสในตับเกินขีดจำกัดบนของค่าปกติ 5 เท่า อย่างไรก็ตาม อาจกลับมาใช้ยาได้อีกครั้งหลังจากระดับเอนไซม์ทรานซามิเนสกลับมาเป็นปกติ เนื่องจากในกรณีนี้ ผู้ป่วยจำนวนมากอาจได้รับยาในปริมาณที่สูงกว่าขนาดเริ่มต้นโดยปรับขนาดยาช้าลง ไม่พบผลลัพธ์ที่ร้ายแรงจากโรคตับอักเสบระหว่างการทดลองทางคลินิก ควรใช้แทครินด้วยความระมัดระวังในภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะเหนือโพรงหัวใจและแผลในกระเพาะอาหาร เนื่องจากยาจะช่วยเพิ่มกิจกรรมของระบบประสาทพาราซิมพาเทติก

ผลข้างเคียง

ส่วนใหญ่แล้วแทครินทำให้เกิดผลข้างเคียงจากทางเดินอาหาร ได้แก่ อาการอาหารไม่ย่อย คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย เบื่ออาหาร และปวดท้อง เมื่อใช้ยานี้ จำเป็นต้องติดตามการทำงานของเอนไซม์ทรานส์อะมิเนสเป็นประจำเพื่อตรวจพบพยาธิสภาพของตับได้ทันท่วงที แต่ผลข้างเคียงส่วนใหญ่มักไม่มีอาการ แม้ว่าความถี่ของผลข้างเคียงต่างๆ ในผู้ป่วยที่ใช้ยาแทครินจะใกล้เคียงกับความถี่ในกลุ่มควบคุมที่ใช้ยาหลอก แต่พบการถอนตัวจากการศึกษาบ่อยกว่าอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มที่ได้รับยาทดสอบ

ปฏิกิริยาระหว่างยา

เมื่อทาครินถูกใช้ร่วมกับธีโอฟิลลีนหรือไซเมทิดีน ความเข้มข้นของยาทั้งสองชนิดในซีรั่มจะเพิ่มขึ้นเนื่องจากถูกเผาผลาญโดยเอนไซม์ CYP1A2 ทาครินจะยับยั้งการทำงานของบิวทิลโคลีนเอสเทอเรส ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่รับประกันการย่อยสลายซักซินิลโคลีน ซึ่งทำให้ฤทธิ์ของยาคลายกล้ามเนื้อยาวนานขึ้น

[ 4 ]

ปริมาณ

ควรสั่งจ่ายแทครินหลังจากการตรวจร่างกายอย่างละเอียดและกำหนดกิจกรรมของเอนไซม์ทรานซามิเนสในตับเท่านั้น เริ่มการรักษาด้วยขนาดยา 10 มก. 4 ครั้งต่อวัน จากนั้นเพิ่มขนาดยาทุก 6 สัปดาห์เป็น 10 มก. ถึง 40 มก. 4 ครั้งต่อวัน การปรับขนาดยาอาจมีข้อจำกัดเนื่องจากผลข้างเคียงต่อระบบทางเดินอาหาร ระดับเอนไซม์ทรานซามิเนสที่สูง หรือเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์อื่นๆ การยอมรับยาสามารถปรับปรุงได้โดยรับประทานยาพร้อมอาหาร แต่การดูดซึมทางชีวภาพจะลดลง 30-40% หากระดับเอนไซม์ทรานซามิเนสเพิ่มขึ้น ไม่ควรเพิ่มขนาดยาอีกและอาจต้องลดขนาดยาลง หากหยุดใช้แทครินนานกว่า 4 สัปดาห์ ให้เริ่มการรักษาอีกครั้งด้วยขนาดยา 10 มก. 4 ครั้งต่อวัน

การตรวจติดตามและการให้ยาซ้ำของตับ

หากผู้ป่วยสามารถทนต่อแทครินได้ดี โดยที่ระดับเอนไซม์ทรานซามิเนสในตับไม่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ (ระดับเอนไซม์อะลานีนอะมิโนทรานสเฟอเรส (ALT) ไม่เกินค่าปกติสูงสุด 2 เท่า) แนะนำให้ตรวจวัดกิจกรรมของ ALT ทุก 2 สัปดาห์เป็นเวลา 16 สัปดาห์ จากนั้นตรวจทุกเดือนเป็นเวลา 2 เดือน และทุก 3 เดือน หากระดับ ALT เกินค่าปกติสูงสุด 2-3 เท่า แนะนำให้ทำการศึกษานี้ทุกสัปดาห์ หากระดับ ALT เกินค่าปกติสูงสุด 3-5 เท่า ควรลดขนาดยาแทครินลงเหลือ 40 มก. ต่อวัน และติดตามกิจกรรมของเอนไซม์ทุกสัปดาห์ เมื่อระดับ ALT กลับมาเป็นปกติ สามารถปรับขนาดยาได้อีกครั้ง ในขณะที่ควรตรวจวัดกิจกรรมของเอนไซม์ทรานซามิเนสทุก 2 สัปดาห์ หากระดับ ALT เกินค่าปกติสูงสุด 5 เท่า ควรหยุดใช้ยาและติดตามสัญญาณที่อาจเกิดขึ้นของตับอักเสบจากพิษอย่างต่อเนื่อง หากเกิดอาการตัวเหลือง (โดยปกติระดับบิลิรูบินรวมจะเกิน 3 มก./ดล.) หรือมีอาการไวเกิน (เช่น มีไข้) ควรหยุดการรักษาด้วยแทครินอย่างถาวรโดยไม่ต้องเริ่มการรักษาด้วยแทครินอีก จากการศึกษาผลของแทครินต่อตับ พบว่าผู้ป่วย 88% สามารถกลับมาใช้ยาได้อีกครั้ง และใน 72% ของผู้ป่วย ผู้ป่วยได้รับยาในขนาดที่สูงกว่าที่ต้องหยุดใช้ยา

เมื่อกลับมาใช้แทครินอีกครั้ง ควรวัดระดับเอนไซม์ในซีรั่มทุกสัปดาห์ เมื่อกิจกรรมของทรานส์อะมิเนสกลับมาเป็นปกติแล้ว ให้เริ่มใช้แทครินอีกครั้งในขนาด 10 มก. วันละ 4 ครั้ง หลังจาก 6 สัปดาห์ อาจเพิ่มขนาดยาได้หากไม่มีผลข้างเคียงร้ายแรง และระดับของทรานส์อะมิเนสไม่เกิน 3 เท่าของค่าปกติสูงสุด เมื่อระดับของทรานส์อะมิเนสกลับมาเป็นปกติแล้ว อาจเริ่มการรักษาได้อีกครั้ง แม้ว่าระดับ ALT จะสูงกว่าค่าปกติสูงสุด 10 เท่าก็ตาม อย่างไรก็ตาม ในกรณีที่มีอาการแพ้แทครินมากเกินไป ซึ่งแสดงออกด้วยภาวะอีโอซิโนฟิเลียหรือตับอักเสบชนิดมีเนื้อเยื่อเป็นก้อน ไม่อนุญาตให้ใช้ยาซ้ำ

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

การออกฤทธิ์ทางการรักษาของแทคริน

แทครินอาจช่วยยืดอายุการรอดชีวิตของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์และลดความจำเป็นในการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล การติดตามผลเป็นเวลา 2 ปีของผู้ป่วย 90% จากทั้งหมด 663 รายในการทดลองทางคลินิก 30 สัปดาห์เกี่ยวกับแทครินพบว่า ผู้ป่วยที่รับประทานแทครินมากกว่า 80 มก. ต่อวัน มีโอกาสเสียชีวิตหรือเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลน้อยกว่าผู้ป่วยที่รับประทานยาในปริมาณต่ำกว่า (อัตราส่วนความน่าจะเป็น > 2.7) แม้ว่าการไม่มีกลุ่มควบคุมจะทำให้สรุปผลได้ยาก แต่ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนองทำให้ผลการศึกษามีแนวโน้มที่ดี

[ 9 ], [ 10 ]

โดเนซิล

Donepezil hydrochloride (2,3-dihydro-5,6-demethoxy-2[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-indene-1-monohydrochloride) เป็นสารยับยั้งอะเซทิลโคลีนเอสเทอเรสชนิดที่สองที่ได้รับการอนุมัติในสหรัฐอเมริกาสำหรับใช้รักษาโรคอัลไซเมอร์ ข้อดีเหนือแทคริน ได้แก่ ความสามารถในการใช้ครั้งเดียวต่อวัน ไม่มีพิษต่อตับอย่างมีนัยสำคัญ และไม่จำเป็นต้องตรวจติดตามกิจกรรมเอนไซม์ในซีรั่มเป็นประจำ นอกจากนี้ ไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยาเป็นเวลานาน และสามารถเริ่มการรักษาได้ทันทีในขนาดยาที่ใช้ในการรักษา ในหลอดทดลอง Donepezil ค่อนข้างเลือกสรรในการยับยั้งอะเซทิลโคลีนเอสเทอเรส และมีผลกับบิวทิลโคลีนเอสเทอเรสน้อยกว่า

เภสัชจลนศาสตร์

เมื่อรับประทานทางปาก การดูดซึมของโดเนเพซิลจะสูงถึง 100% และไม่ได้รับผลกระทบจากการรับประทานอาหาร ความเข้มข้นของยาในพลาสมาจะถึงจุดสูงสุด 3-4 ชั่วโมงหลังรับประทานทางปาก โดยมีปริมาณการกระจายตัวในสภาวะคงที่ที่ 12 ลิตร/กก. โดเนเพซิลจับกับโปรตีนในพลาสมา 96% โดยส่วนใหญ่เป็นอัลบูมิน (75%) และอัลฟา 1-ไกลโคโปรตีนที่เป็นกรด (21%) ระดับพลาสมาในสภาวะคงที่จะเกิดขึ้นหลังจาก 15 วัน ในขณะที่ความเข้มข้นของโดเนเพซิลอาจเพิ่มขึ้น 4-7 เท่า ช่วงเวลาการกำจัดครึ่งหนึ่งคือ 70 ชั่วโมง โดเนเพซิลจะถูกเผาผลาญในตับโดยเอนไซม์ CYP3D4 และ CYP2D6 และผ่านกระบวนการกลูโคโรนิเดชัน เป็นผลให้เกิดเมแทบอไลต์ที่มีฤทธิ์ 2 ชนิด เมแทบอไลต์ที่มีฤทธิ์ 2 ชนิด และเมแทบอไลต์ขนาดเล็กจำนวนมาก ซึ่งทั้งหมดจะถูกขับออกทางปัสสาวะ ตามคำกล่าวของผู้ผลิต ในโรคตับ (เช่น ตับแข็งจากแอลกอฮอล์ที่ไม่ลุกลาม) การขับยาออกจากตับจะลดลง 20% เมื่อเทียบกับบุคคลที่มีสุขภาพแข็งแรง ในโรคไต การขับยาโดเนเพซิลจะไม่เปลี่ยนแปลง

เภสัชพลศาสตร์

Donepezil เป็นสารยับยั้งการไฮโดรไลซิสของอะเซทิลโคลีนแบบไม่แข่งขันและสามารถกลับคืนสู่สภาพเดิมได้ จึงทำให้ความเข้มข้นของสารสื่อประสาทชนิดนี้ในสมองเพิ่มขึ้นเป็นหลัก Donepezil เป็นสารยับยั้งอะเซทิลโคลีนเอสเทอเรสที่ออกฤทธิ์ได้ดีกว่าแทคริน และมีประสิทธิภาพในการปิดกั้นอะเซทิลโคลีนเอสเทอเรสมากกว่าบิวทิลโคลีนเอสเทอเรสถึง 1,250 เท่า มีความสัมพันธ์เชิงเส้นระหว่างขนาดยาที่รับประทาน (1-10 มก./วัน) กับความเข้มข้นของยาในพลาสมา

การทดลองทางคลินิก

ประสิทธิผลในการชะลอการดำเนินไปของอาการ AD ได้รับการพิสูจน์แล้วจากการทดลองทางคลินิกหลายครั้ง ในการศึกษาวิจัยแบบควบคุมด้วยยาหลอกแบบปกปิดสองชั้นเป็นเวลา 12 สัปดาห์ในผู้ป่วยที่มีแนวโน้มว่าจะได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคอัลไซเมอร์ โดเนเพซิล 5 มก./วันทำให้ค่า ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale/Cognitive subscale) ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับยาหลอก ไม่พบผลที่สำคัญเมื่อใช้ขนาดยาที่น้อยกว่า (1 มก. และ 3 มก. ต่อวัน) ในการศึกษาวิจัยแบบควบคุมด้วยยาหลอกแบบปกปิดสองชั้นเป็นเวลา 12 สัปดาห์อีกกรณี โดเนเพซิล 5 มก. และ 10 มก. ทำให้ค่า ADAS-Cog ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับยาหลอก ความแตกต่างระหว่างกลุ่มที่ได้รับยา 5 มก. และ 10 มก. ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ ในการตรวจติดตามผลหลังจากช่วงพัก 3 สัปดาห์ ไม่พบผลการรักษาของโดเนเพซิล เมื่อสิ้นสุดสัปดาห์ที่ 12 ผู้ป่วยที่รับประทานโดเนเพซิลยังแสดงให้เห็นการปรับปรุงที่สำคัญทางสถิติ (เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาหลอก) ในมาตราส่วน CIВIC-Plus ซึ่งช่วยให้สามารถประเมินความประทับใจทางคลินิกของแพทย์ได้โดยอิงจากผลการสนทนากับผู้ป่วยและผู้ดูแล

ประสิทธิภาพของโดเนเพซิลยังได้รับการพิสูจน์แล้วในการศึกษาระยะเวลา 30 สัปดาห์ที่ประเมินสภาพของผู้ป่วยโดยใช้มาตราส่วน ADAS และ CIВIC-Plus 24 สัปดาห์แรกของการศึกษาประกอบด้วยการรักษาแบบแอคทีฟและจัดตามหลักการแบบปกปิดสองชั้นและควบคุมด้วยยาหลอก ส่วน 6 สัปดาห์สุดท้ายเป็นช่วงพักการรักษาซึ่งจัดตามหลักการแบบปกปิดสองชั้นและควบคุมด้วยยาหลอก ผู้ป่วยถูกสุ่มแบ่งเป็น 3 กลุ่ม โดยกลุ่มหนึ่งได้รับโดเนเพซิลในขนาดยา 5 มก./วัน อีกกลุ่มหนึ่งได้รับ 10 มก./วัน (หลังจากรับประทาน 5 มก./วันเป็นเวลา 1 สัปดาห์) และกลุ่มที่สามได้รับยาหลอก เมื่อสิ้นสุด 24 สัปดาห์ พบว่ามีการปรับปรุงที่สำคัญทางสถิติ (เมื่อเทียบกับยาหลอก) ตามมาตราส่วน ADAS-Cog และ CIВIC-Plus ในผู้ป่วยทั้งสองกลุ่มที่รับประทานโดเนเพซิล ไม่มีข้อแตกต่างที่สำคัญระหว่างผู้ป่วยที่รับประทานโดเนเพซิล 5 มก. และ 10 มก. อย่างไรก็ตาม เมื่อสิ้นสุดช่วงล้างสมองแบบปิด 6 สัปดาห์ ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญใน ADAS-Cog ระหว่างผู้ป่วยที่รับโดเนเพซิลและยาหลอก ซึ่งบ่งชี้ว่าโดเนเพซิลไม่มีผลต่อการดำเนินของโรค ยังไม่มีการศึกษาวิจัยเปรียบเทียบโดยตรงระหว่างแทครินและโดเนเพซิล แต่ระดับการปรับปรุง ADAS-Cog สูงสุดเมื่อใช้โดเนเพซิลนั้นต่ำกว่าเมื่อใช้แทคริน

ปัญหาที่เกี่ยวข้องกับการใช้ยา

Donepezil ไม่มีผลต่อตับ เนื่องจาก Donepezil ช่วยเพิ่มการทำงานของระบบประสาทพาราซิมพาเทติก จึงควรใช้ความระมัดระวังในการสั่งจ่ายยานี้ให้กับผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะเหนือโพรงหัวใจ รวมทั้งกลุ่มอาการไซนัส เนื่องจาก Donepezil มีฤทธิ์ต่อระบบประสาทพาราซิมพาเทติก อาจทำให้เกิดความผิดปกติของระบบทางเดินอาหารและเพิ่มความเป็นกรดของน้ำย่อยในกระเพาะอาหาร ในระหว่างการรักษาด้วย Donepezil ผู้ป่วยที่ใช้ยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (NSAIDs) และมีประวัติเป็นโรคแผลในกระเพาะอาหาร ควรได้รับการติดตามอย่างใกล้ชิด เนื่องจากมีความเสี่ยงที่จะเกิดเลือดออกในทางเดินอาหาร เมื่อรับประทานยา 10 มก. ต่อวัน อาจมีอาการคลื่นไส้ ท้องเสีย และอาเจียนมากกว่าเมื่อรับประทานยา 5 มก. ต่อวัน

ผลข้างเคียง

ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุดของโดเนเพซิล ได้แก่ ท้องเสีย คลื่นไส้ นอนไม่หลับ อาเจียน ตะคริว อ่อนเพลีย และเบื่ออาหาร (ตาราง 9.6) โดยปกติอาการเหล่านี้จะไม่รุนแรงและหายได้เมื่อได้รับการรักษาอย่างต่อเนื่อง ผลข้างเคียงมักพบได้บ่อยในผู้หญิงและผู้สูงอายุ ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุดของโดเนเพซิลซึ่งนำไปสู่การหยุดการรักษา ได้แก่ คลื่นไส้ ท้องเสีย และอาเจียน ในการศึกษาวิจัยที่อ้างถึง ผู้ป่วยที่รับประทานยาโดเนเพซิล 10 มก. ทุกวัน (หลังจากรับประทานยา 5 มก. ทุกวันเป็นเวลา 1 สัปดาห์) มีแนวโน้มที่จะหยุดการรักษามากกว่าผู้ป่วยที่รับประทานยา 5 มก. ทุกวัน ในระยะเปิดเผยของการศึกษาวิจัย เมื่อเพิ่มขนาดยาเป็น 10 มก. ทุกวันหลังจาก 6 สัปดาห์ ผลข้างเคียงเหล่านี้เกิดขึ้นน้อยกว่าเมื่อปรับขนาดยาอย่างรวดเร็วขึ้น โดยอุบัติการณ์ของผลข้างเคียงนี้เท่ากับผู้ป่วยที่รับประทานยา 5 มก. ทุกวัน

ปฏิกิริยาระหว่างยา

การศึกษาในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่ายาที่รับประทานเข้าไปจำนวนมากจะจับกับโปรตีนในพลาสมาและสามารถแทนที่ยาอื่นๆ (ฟูโรเซไมด์ วาร์ฟาริน ดิจอกซิน) จากการจับกับโปรตีนได้ อย่างไรก็ตาม ยังไม่ชัดเจนว่าปรากฏการณ์นี้มีความสำคัญทางคลินิกหรือไม่ คำถามนี้มีความสำคัญมาก เนื่องจากผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์จำนวนมากใช้ยาหลายชนิดพร้อมกัน แม้ว่าผู้ผลิตจะรายงานว่าการจับกันของโดเนเพซิลกับอัลบูมินไม่ได้รับผลกระทบจากฟูโรเซไมด์ วาร์ฟาริน หรือดิจอกซิน แต่ยังไม่ชัดเจนว่าผลของโดเนเพซิลเปลี่ยนแปลงไปอย่างไรในผู้ป่วยที่ขาดสารอาหารหรือมีอาการแค็กเซีย ผู้ผลิตยังรายงานด้วยว่าโดเนเพซิลไม่มีผลทางเภสัชจลนศาสตร์ที่สำคัญต่อการทำงานของวาร์ฟาริน ธีโอฟิลลิน ไซเมทิดีน ดิจอกซิน แม้ว่าจะไม่มีข้อมูลใดๆ ที่จะยืนยันเรื่องนี้ก็ตาม เนื่องจากการปิดกั้นบิวทิลโคลีนเอสเทอเรส ผลของซักซินิลโคลีนอาจเพิ่มขึ้น ยาที่ยับยั้ง CYP2D6 หรือ CYP3A4 อาจยับยั้งการเผาผลาญของโดเนเพซิล ส่งผลให้ระดับของสารประกอบทั้งสองชนิดในซีรั่มเพิ่มสูงขึ้น ในทางกลับกัน ตัวกระตุ้น CYP2D6 หรือ CYP3A4 อาจเพิ่มการขับโดเนเพซิลออกไป

ขนาดยาและวิธีใช้

โดเนเพซิลมีจำหน่ายในรูปแบบเม็ดที่มีโดเนเพซิลไฮโดรคลอไรด์ 5 มก. และ 10 มก. แนะนำให้เริ่มการรักษาด้วยขนาดยา 5 มก. ครั้งเดียวต่อวัน เพื่อลดผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นในช่วงที่ยามีความเข้มข้นสูงสุด ยานี้จึงมักให้ในตอนเย็น โดยความเข้มข้นสูงสุดในพลาสมาจะเกิดขึ้นในช่วงที่หลับ ผลการทดลองทางคลินิกไม่สามารถให้คำตอบที่ชัดเจนว่าควรเพิ่มขนาดยาโดเนเพซิลจาก 5 เป็น 10 มก. ต่อวันหรือไม่ แม้ว่าจะไม่พบความแตกต่างที่มีนัยสำคัญทางสถิติในประสิทธิภาพของขนาดยาทั้งสองนี้ แต่ก็พบว่ามีแนวโน้มว่าขนาดยา 10 มก./วันจะมีประสิทธิผลสูงกว่าขนาดยา 5 มก./วัน ผู้ป่วยและแพทย์ควรตัดสินใจร่วมกันว่าควรเพิ่มขนาดยาเป็น 10 มก./วันหรือไม่ ครึ่งชีวิตคือ 70 ชั่วโมง แต่ตัวบ่งชี้นี้กำหนดในคนหนุ่มสาว และยังไม่มีการศึกษาที่คล้ายกันในผู้สูงอายุ เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ในผู้ป่วยสูงอายุอาจทำให้ระยะเวลาการขับยาออกครึ่งหนึ่งเพิ่มขึ้น จึงควรใช้ขนาดยา 5 มก./วันในผู้ป่วยในกลุ่มอายุนี้ จากประสบการณ์พบว่าควรเพิ่มขนาดยาจาก 5 มก. เป็น 10 มก./วัน ไม่เร็วกว่า 4-6 สัปดาห์ โดยต้องติดตามผลการรักษาและผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นอย่างใกล้ชิด

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

กาแลนทามีน

ยาต้านอะเซทิลโคลีนเอสเทอเรสแบบแข่งขันกลับคืนได้ซึ่งไม่ส่งผลต่อบิวทีริลโคลีนเอสเทอเรส นอกจากนี้ เนื่องจากมีผลอัลโลสเตอริก จึงสามารถเพิ่มความไวของตัวรับโคลีเนอร์จิกนิโคตินิกได้ การทดลองหลายศูนย์ที่ดำเนินการในสหรัฐอเมริกาและยุโรปแสดงให้เห็นว่ายาในขนาด 16 มก. / วันและ 24 มก. / วันช่วยปรับปรุงคะแนน ADAS ที่สะท้อนถึงสถานะของการพูด ความจำ และการทำงานของระบบการเคลื่อนไหว พบผลข้างเคียงในผู้ป่วย 13% ที่รับประทานยา 16 มก. / วัน และผู้ป่วย 17% ที่รับประทานยา 24 มก. / วัน ปัจจุบัน การใช้ยาในโรคอัลไซเมอร์ได้รับการอนุมัติจาก FDA

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

ริวาสติกมีน

ยาต้านโคลีนเอสเทอเรสคาร์บาเมตแบบ "ไม่สามารถย้อนกลับได้" ซึ่งออกฤทธิ์เฉพาะที่ฮิปโปแคมปัสและเปลือกสมอง จากการศึกษาแบบควบคุมด้วยยาหลอกแบบปกปิดสองทางเป็นเวลา 26 สัปดาห์ ยานี้มีประสิทธิภาพมากกว่ายาหลอก โดยมีผลดีต่อความจำและการทำงานของระบบรับรู้อื่นๆ ตลอดจนกิจกรรมประจำวันของผู้ป่วย ยาขนาดสูง (6-12 มก./วัน) มีผลสำคัญมากกว่ายาขนาดต่ำ (1-4 มก.) โดยยาขนาดต่ำไม่มีความแตกต่างในด้านประสิทธิผลจากยาหลอกในการศึกษาวิจัยครั้งหนึ่ง การรักษาโดยปกติจะเริ่มต้นด้วยยาขนาด 1.5 มก. วันละ 2 ครั้ง จากนั้นเมื่อคำนึงถึงผลแล้ว สามารถเพิ่มขนาดยาได้ทีละ 3 มก. วันละ 2 ครั้ง 4.5 มก. วันละ 2 ครั้ง และ 6 มก. วันละ 2 ครั้ง ควรเว้นระยะห่างระหว่างการเพิ่มขนาดยาอย่างน้อย 2-4 สัปดาห์ ผลข้างเคียง (รวมถึงการลดน้ำหนัก) เกิดขึ้นในผู้ป่วยประมาณครึ่งหนึ่งที่ใช้ยาขนาดสูง และใน 25% ของกรณีจำเป็นต้องหยุดใช้ยา

เมมันทีนเป็นอนุพันธ์ของอะแมนทาดีน ซึ่งเป็นตัวต้านตัวรับ NMDA แบบไม่แข่งขันที่มีความสัมพันธ์ต่ำ และเป็นตัวปรับเปลี่ยนการส่งผ่านของกลูตาเมต การศึกษาวิจัยแบบควบคุมด้วยยาหลอกแบบปกปิดสองชั้นแสดงให้เห็นว่าในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ที่มีภาวะสมองเสื่อมระดับปานกลางถึงรุนแรง การรักษาด้วยเมมันทีนจะช่วยชะลอความก้าวหน้าของความบกพร่องทางสติปัญญา เพิ่มแรงจูงใจ การเคลื่อนไหว และความเป็นอิสระในชีวิตประจำวัน และลดภาระของผู้ดูแลผู้ป่วย ขนาดยาเริ่มต้นของเมมันทีนคือ 5 มก./วัน โดยเพิ่มเป็น 10 มก./วันหลังผ่านไป 1 สัปดาห์ และเป็น 20 มก./วันหลังผ่านไป 2-3 สัปดาห์ หากผลการรักษาไม่เพียงพอ จากนั้นสามารถเพิ่มขนาดยาเป็น 30 มก./วันหากจำเป็น

แนวทางการทดลองทางเภสัชวิทยาในการรักษาโรคอัลไซเมอร์

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

สารยับยั้งโคลีนเอสเทอเรส

ฟิโซสติกมีนเป็นสารยับยั้งโคลีนเอสเทอเรสที่ออกฤทธิ์สั้นและกลับคืนได้ซึ่งต้องใช้ยาบ่อยครั้ง การใช้ฟิโซสติกมีนมีข้อจำกัดเนื่องจากผลข้างเคียงต่อโคลีนเนอร์จิกที่เกิดขึ้นบ่อยครั้ง เช่น คลื่นไส้และอาเจียน มีการพัฒนาฟิโซสติกมีนในรูปแบบรับประทานที่ออกฤทธิ์ยาวนานและพบว่ามีประสิทธิภาพในการทดลองทางคลินิกในระยะที่ 3 แต่ปัจจุบันไม่ได้ใช้แล้วเนื่องจากมีผลข้างเคียงบ่อยครั้ง

Eptastigmine เป็นฟิโซสติกมีนรูปแบบออกฤทธิ์ยาวนาน (เฮปทิลฟิโซสติกมีน) ซึ่งแสดงให้เห็นถึงประโยชน์บางประการในโรคอัลไซเมอร์ แม้ว่ากราฟปริมาณยา-การตอบสนองจะกลับด้านเป็นรูปตัว U ก็ตาม เนื่องจากมีผลข้างเคียงต่อระบบทางเดินอาหารบ่อยครั้งและมีรายงานกรณีภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ จึงไม่แนะนำให้ใช้ยานี้ในโรคอัลไซเมอร์

เมทริโฟเนตเป็นสารยับยั้งอะเซทิลโคลีนเอสเทอเรสที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ โดยมีโครงสร้างทางเคมีคล้ายกับก๊าซพิษ เมทริโฟเนตสามารถยับยั้งอะเซทิลโคลีนเอสเทอเรสได้ในระดับที่มากกว่าบิวทิลโคลีนเอสเทอเรสมาก ปัจจุบันมีการใช้เมทริโฟเนตในการรักษาโรคใบไม้ในตับ ในร่างกาย ยาจะถูกแปลงเป็นไดคลอร์วอส ซึ่งเป็นสารยับยั้งโคลีนเอสเทอเรสอินทรีย์ที่ออกฤทธิ์ยาวนาน การศึกษาในสัตว์และการทดลองทางคลินิกในระยะแรกได้แสดงผลลัพธ์ที่มีแนวโน้มดี แต่เนื่องจากความเป็นพิษ ยานี้จึงไม่ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในโรคอัลไซเมอร์ในปัจจุบัน

[ 27 ], [ 28 ]

ตัวกระตุ้นตัวรับมัสคารินิก

จนถึงปัจจุบัน มีการระบุตัวรับมัสคารินิก 5 ประเภท (M1–M5) ซึ่งเกี่ยวข้องกับการควบคุมการทำงานของระบบรับรู้และท่าทาง ตัวรับเหล่านี้จับคู่กับโปรตีนจีและพบได้ในสมองและระบบประสาทอัตโนมัติ ตัวรับ M1 พบได้บ่อยที่สุดในบริเวณของสมองที่รับผิดชอบความจำและการเรียนรู้ และไม่ได้รับผลกระทบจากการดำเนินไปของโรคอัลไซเมอร์ ตัวรับ M4 มีความน่าสนใจเป็นพิเศษเนื่องจากความหนาแน่นของตัวรับในเปลือกสมองจะเพิ่มขึ้นในโรคอัลไซเมอร์ เมื่อให้ยาแบบระบบ ตัวกระตุ้นตัวรับมัสคารินิกจะไม่สามารถเลียนแบบการกระตุ้นแบบพัลส์ปกติของตัวรับได้ ซึ่งน่าจะเป็นสาเหตุที่ทำให้ความไวลดลง (ลดความไว) อย่างไรก็ตาม ตามข้อมูลบางส่วน การกระตุ้นตัวรับแบบโทนิกอาจมีความสำคัญในกระบวนการของการใส่ใจและการรักษาความตื่นตัว การศึกษาทางคลินิกของตัวกระตุ้นตัวรับมัสคารินิกแสดงให้เห็นว่าตัวรับเหล่านี้สามารถมีผลในเชิงบวกได้ เป็นไปได้ว่ายาเหล่านี้อาจมีประโยชน์มากกว่าในระยะปลายของโรค เมื่อจำนวนเซลล์ประสาทโคลีเนอร์จิกก่อนไซแนปส์ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ หรือเมื่อใช้ร่วมกับสารยับยั้งโคลีนเอสเทอเรส

มิลาเมลิน เป็นยากระตุ้นตัวรับมัสคารินิกแบบไม่จำเพาะซึ่งช่วยปรับปรุงการทำงานของสมองในแบบจำลองในห้องทดลอง ยานี้ได้รับการยอมรับอย่างดีจากทั้งคนปกติและผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ แม้ว่าขนาดยามิลาเมลินที่จำเป็นในการกระตุ้นระบบโคลีเนอร์จิกส่วนกลางจะน้อยกว่าขนาดยาที่ใช้ในการกระตุ้นระบบโคลีเนอร์จิกส่วนปลาย แต่ผลข้างเคียง เช่น คลื่นไส้ อาเจียน และตะคริวที่ช่องท้องอาจเกิดขึ้นได้เมื่อใช้ยานี้ ปัจจุบันมีการศึกษาหลายศูนย์เกี่ยวกับมิลาเมลินในโรคอัลไซเมอร์

ซาโนเมลีน เป็นสารกระตุ้นบางส่วนของตัวรับ M1 และ M4 การศึกษาวิจัยแสดงให้เห็นว่าโดยทั่วไปแล้วยาสามารถทนต่อยาได้อย่างน่าพอใจ แต่ในบางกรณีจำเป็นต้องหยุดใช้ยาเนื่องจากผลข้างเคียงจากทางเดินอาหารและความดันโลหิตต่ำในหลอดเลือดแดง การทดลองในระยะที่ 3 แสดงให้เห็นผลในเชิงบวกบางประการของซาโนเมลีนต่ออาการ "ที่ไม่เกี่ยวกับการรับรู้" นอกจากนี้ ยังมีการศึกษายารูปแบบทาผิวหนังอีกด้วย

นิโคติน

ตัวรับอะเซทิลโคลีนนิโคตินิกยังมีบทบาทสำคัญในการทำงานของระบบรับรู้ โดยการผูกกับตัวรับก่อนไซแนปส์ นิโคตินจะช่วยให้ปล่อยอะเซทิลโคลีนและสารสื่อประสาทอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการเรียนรู้และความจำ จากข้อมูลนี้ จึงสามารถสันนิษฐานได้ว่าตัวกระตุ้นตัวรับนิโคตินิกอาจมีประสิทธิภาพในการรักษาโรคอัลไซเมอร์

การศึกษาทางพยาธิวิทยาและการถ่ายภาพประสาทเชิงหน้าที่เผยให้เห็นว่าจำนวนตัวรับนิโคตินิกลดลงในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ เมื่อกำหนดให้ผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ได้รับนิโคติน จำนวนข้อผิดพลาดในการแทรกซึมจะลดลง เมื่อรักษาด้วยนิโคติน จะสังเกตเห็นผลข้างเคียงต่อสถานะทางอารมณ์ นิโคตินสามารถฉีดเข้าผิวหนังหรือฉีดเข้าเส้นเลือดดำได้ อาจสันนิษฐานได้ว่าเมื่อโรคดำเนินไป ประสิทธิภาพของนิโคตินจะลดลงควบคู่ไปกับการลดลงของจำนวนและความไวของตัวรับนิโคตินิก

กลไกการตายของเซลล์ประสาท แนวโน้มในการรักษาโรคอัลไซเมอร์เกี่ยวข้องกับการพัฒนายาที่สามารถส่งผลต่อกลไกของความเสียหายและการตายของเซลล์ประสาท

ตัวแทนอื่น ๆ ที่มีผลต่อการส่งผ่านกลูตาเมต

ดังที่กล่าวไว้ การส่งผ่านกลูตาเมตที่เพิ่มขึ้นอาจส่งเสริมให้เกิดอะพอพโทซิสและการตายของเซลล์ ด้วยเหตุนี้ อะนิราเซตามและแอมพาคีนอาจมีประโยชน์ในการรักษาโรคอัลไซเมอร์

อะนิราเซตามเป็นอนุพันธ์ของไพร์โรลิดีนที่มีผลต่อตัวรับเมตาบอโทรปิกและตัวรับกลูตาเมตที่ไวต่อ AMPA การปรับในเชิงบวกของตัวรับเหล่านี้สามารถอำนวยความสะดวกในการส่งสัญญาณโคลีเนอร์จิก ในสัตว์ทดลองและมนุษย์ที่มีความบกพร่องทางการรับรู้ที่เกิดจากการทดลอง อะนิราเซตามช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการทดสอบ ความสามารถของอะนิราเซตามในการส่งผลในเชิงบวกต่อการทำงานของการรับรู้ยังแสดงให้เห็นในงานวิจัยทางคลินิกบางชิ้น แต่ผลลัพธ์เหล่านี้ยังไม่ได้รับการยืนยันจากผู้เขียนรายอื่น ความสับสน ความเหนื่อยล้า ความวิตกกังวล ความกระสับกระส่าย นอนไม่หลับ และผลข้างเคียงอื่นๆ บางอย่างพบเมื่อใช้ยา แต่ไม่จำเป็นต้องหยุดใช้ยา ยานี้ไม่มีผลสำคัญต่อการทำงานของตับ

แอมพาคีน การลดลงของจำนวนตัวรับกลูตาเมต AMPA ในสมองของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์อาจนำไปสู่การหยุดชะงักของภาวะสมดุลของแคลเซียมและความเสียหายของเซลล์ประสาท แอมพาคีนสามารถเพิ่มกิจกรรมของตัวรับ AMPA และอำนวยความสะดวกในกระบวนการเรียนรู้และความจำโดยเพิ่มการเสริมประสิทธิภาพในระยะยาว การทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 แบบควบคุมด้วยยาหลอกของแอมพาคีนที่ดำเนินการกับผู้ชายวัยผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดีเผยให้เห็นความสามารถของยาในการปรับปรุงการเรียกคืนความจำได้ทันที ปัจจุบัน ความปลอดภัยและประสิทธิภาพของแอมพาคีน CX-516 กำลังอยู่ในระหว่างการศึกษา

สารลดความเครียดออกซิเดชัน

อนุมูลอิสระอาจเป็นสาเหตุของความเสียหายของเซลล์ประสาทในโรค AD และโรคระบบประสาทเสื่อมอื่นๆ นอกจากนี้ อนุมูลอิสระอาจเป็นตัวกลางให้เกิดผลพิษของเบตาอะไมลอยด์ในโรคอัลไซเมอร์ (Pike, Cotman, 1996) ดังนั้น ยาต้านอนุมูลอิสระจึงอาจมีประสิทธิภาพในการรักษาโรค AD

วิตามินอีและเซเลจิลีน วิตามินอีและเซเลจิลีนมีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ จากการศึกษาวิจัยแบบควบคุมด้วยยาหลอกแบบปกปิดข้อมูลเป็นเวลา 2 ปี พบว่าในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ระดับปานกลางถึงรุนแรง (วัดด้วย Clinical Dementia Rating Scale) วิตามินอี (2,000 IU/วัน) และเซเลจิลีน (10 มก./วัน) เพียงอย่างเดียวหรือร่วมกัน สามารถลดการเกิดเหตุการณ์บางอย่างที่เป็นเกณฑ์ในการประเมินประสิทธิผลได้ เช่น การเสียชีวิต การถูกส่งไปอยู่บ้านพักคนชรา และการสูญเสียความสามารถในการดูแลตนเอง อย่างไรก็ตาม ไม่พบการเพิ่มประสิทธิภาพจากการใช้เซเลจิลีนร่วมกับวิตามินอี ทั้งยาและยาร่วมกันไม่สามารถปรับปรุงการทำงานของสมองได้เมื่อเทียบกับยาพื้นฐานหรือยาหลอก

ไอดีบีโนน ไอดีบีโนนมีองค์ประกอบทางเคมีคล้ายคลึงกับยูบิควิโนน ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์ตัวกลางของการฟอสโฟรีเลชันแบบออกซิเดทีฟ จากการศึกษาวิจัยแบบควบคุมด้วยยาหลอกแบบปกปิดสองชั้น ไอดีบีโนนในขนาดยาสูงถึง 360 มก./วัน มีผลในเชิงบวกต่อผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ ผู้ป่วยที่รับประทานไอดีบีโนนมีคะแนน ADAS ที่ดีกว่า (รวมถึงมาตราส่วนย่อยทางปัญญา ADAS-Cog) และคะแนน Clinical Global Impression ที่สูงขึ้นหลังจากการรักษา 6 และ 12 เดือนเมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่รับประทานยาหลอก ปัจจุบัน การทดลองทางคลินิกในระยะที่ 3 ของไอดีบีโนนกำลังดำเนินการอยู่ในสหรัฐอเมริกา

สารสกัดจากใบแปะก๊วย ซึ่งอาจมีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระและฤทธิ์ต้านโคเลสเตอรอล ได้รับการทดสอบอย่างกว้างขวางในโรคอัลไซเมอร์ จากการศึกษาหลายชิ้นพบว่าสารสกัดจากใบแปะก๊วยสามารถส่งผลดีในระดับปานกลางต่อการทำงานของสมองบางส่วน แต่มีผลน้อยมากต่อสภาพทั่วไป จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับประสิทธิภาพของยาเหล่านี้ ยาบล็อกช่องแคลเซียม เนื่องจากความผิดปกติของสมดุลแคลเซียมอาจเป็นกลไกหนึ่งที่ทำให้เกิดความเสียหายและการตายของเซลล์ประสาท จึงได้ทำการทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับยาบล็อกช่องแคลเซียม (สารต้านแคลเซียม) ในโรคอัลไซเมอร์

นิโมดิพีน นิโมดิพีนได้รับการรายงานว่าช่วยปรับปรุงการเรียนรู้และความจำในมนุษย์และสัตว์ทดลอง แม้ว่าผลลัพธ์เหล่านี้ยังไม่ได้รับการยืนยันจากผู้เขียนรายอื่นก็ตาม เป็นไปได้ว่าเซลล์ประสาทมีความไวต่อนิโมดิพีนในปริมาณที่กำหนดอย่างเฉพาะเจาะจง ขึ้นอยู่กับระดับแคลเซียมที่เหมาะสมในเซลล์ ดังนั้น ในการศึกษากรณีหนึ่งที่ทำในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ พบว่าประสิทธิภาพความจำ (แต่ไม่ใช่การทำงานทางปัญญาอื่นๆ) ดีขึ้นเมื่อใช้นิโมดิพีนในขนาดที่ค่อนข้างต่ำ (90 มก./วัน) ในขณะที่เมื่อใช้ขนาดที่สูงกว่า (180 มก./วัน) ผลของยาไม่ต่างจากผลของยาหลอก

ปัจจัยการเจริญเติบโตของเส้นประสาท

ปัจจัยการเจริญเติบโตของเส้นประสาท (NGF) เป็นสารที่จำเป็นต่อการอยู่รอด การสร้างใหม่ และการทำงานของเซลล์ประสาทโคลีเนอร์จิก NGF ถูกส่งต่อไปโดยเซลล์ประสาทในทิศทางย้อนกลับและจับกับตัวรับในบริเวณฐานด้านหน้าของสมอง ฮิปโปแคมปัส และเปลือกสมอง ส่งผลให้การสังเคราะห์อะเซทิลโคลีนเพิ่มขึ้นเนื่องจากการผลิตอะเซทิลโคลีนทรานสเฟอเรสที่เพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ทำหน้าที่รับประกันการสังเคราะห์สารสื่อประสาทชนิดนี้ คุณสมบัติในการปกป้องระบบประสาทของ NGF ถูกเปิดเผยในไพรเมตจากการทดลองกับเซลล์ประสาทที่ได้รับความเสียหาย ในการศึกษาทางคลินิกครั้งหนึ่ง พบว่าการไหลเวียนเลือดในสมองเพิ่มขึ้น ความจำทางวาจาดีขึ้น และความหนาแน่นของตัวรับนิโคตินิกเพิ่มขึ้นในผู้ป่วย 3 รายที่ได้รับ NGF ในช่องสมอง เห็นได้ชัดว่า NGF ควบคุมสถานะของตัวรับนิโคตินิกและสามารถเพิ่มการเผาผลาญกลูโคสในสมองได้ อย่างไรก็ตาม เนื่องจากไม่สามารถผ่านทะลุด่านกั้นเลือด-สมองได้ การใช้ทางคลินิกจึงจำกัด การใช้สารที่สามารถผ่านทะลุด่านกั้นเลือด-สมองและกระตุ้นการทำงานของ NGF ในร่างกายอาจมีประสิทธิภาพในการรักษาโรคอัลไซเมอร์และโรคระบบประสาทเสื่อมอื่นๆ

เอสโตรเจน

เอสโตรเจนสามารถป้องกันการสะสมของอะไมลอยด์ในสมองและส่งเสริมการอยู่รอดและการเติบโตของเซลล์ประสาทโคลีเนอร์จิก การศึกษาวิจัยขนาดเล็กแบบควบคุมด้วยยาหลอกแสดงให้เห็นว่าการรับประทาน 17-P-estradiol เป็นเวลา 5 สัปดาห์ช่วยเพิ่มสมาธิและความจำด้านคำพูด ข้อมูลทางระบาดวิทยายืนยันโดยอ้อมว่าเอสโตรเจนสามารถชะลอการเกิดโรคอัลไซเมอร์ได้ จากการศึกษาวิจัยเชิงคาดการณ์ในกลุ่มผู้หญิงจำนวนมาก ซึ่งร้อยละ 12.5 ของผู้หญิงที่ใช้เอสโตรเจนเป็นการบำบัดทดแทนหลังหมดประจำเดือน พบว่าผู้หญิงที่ใช้เอสโตรเจนจะเกิดโรคอัลไซเมอร์เมื่ออายุมากขึ้นเมื่อเทียบกับผู้หญิงที่ไม่ได้ใช้ฮอร์โมน ความเสี่ยงสัมพันธ์ในการเกิดโรคอัลไซเมอร์ในผู้หญิงที่ไม่ได้ใช้เอสโตรเจนหลังหมดประจำเดือนนั้นสูงกว่าผู้หญิงที่ใช้เอสโตรเจนเป็นการบำบัดทดแทนถึงสามเท่า แม้จะคำนึงถึงเชื้อชาติ การศึกษา และจีโนไทป์ ALOE ก็ตาม ได้รับการยืนยันเพิ่มเติมถึงผลในเชิงบวกของเอสโตรเจนจากการศึกษากับสตรีที่เกษียณอายุแล้ว โดยพบว่าสตรีที่ใช้เอสโตรเจนมีความเสี่ยงในการเกิดโรคอัลไซเมอร์น้อยกว่าสตรีที่ไม่ได้รับฮอร์โมนทดแทน ผลในเชิงบวกขึ้นอยู่กับระยะเวลาในการใช้และปริมาณเอสโตรเจน ในสตรีที่เป็นโรคอัลไซเมอร์ ขณะใช้เอสโตรเจน พบว่าความรุนแรงของกิจกรรมคลื่นช้าใน EEG ลดลง และการไหลเวียนเลือดในสมองเพิ่มขึ้นในคอร์เทกซ์สั่งการการเคลื่อนไหวและคอร์เทกซ์หน้าผากฐาน ในสตรีที่เป็นโรคอัลไซเมอร์ คะแนน Mini-Mental State Examination (MMSE) เพิ่มขึ้นใน 3 และ 6 สัปดาห์หลังจากเริ่มใช้เอสโตรเจน อย่างไรก็ตาม การทดลองแบบควบคุมด้วยยาหลอกแบบปกปิดสองกรณีล่าสุด 2 ครั้งไม่สามารถยืนยันได้ว่าเอสโตรเจนช่วยชะลอการดำเนินของโรคอัลไซเมอร์

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

การรักษาแบบผสมผสาน

เนื่องจากพยาธิสภาพของโรคอัลไซเมอร์นั้นเกิดจากหลายปัจจัย จึงดูเหมือนว่าการใช้ยาหลายชนิดร่วมกันในการรักษาจะสมเหตุสมผล ในอนาคต อาจมีการใช้ยาหลายรูปแบบร่วมกันในการรักษาโรคอัลไซเมอร์ ซึ่งคล้ายกับที่ใช้รักษาโรคความดันโลหิตสูง โรคหัวใจ มะเร็ง และโรคเอดส์ในปัจจุบัน การวิเคราะห์ย้อนหลังผลการทดลองแทครินเป็นเวลา 30 สัปดาห์พบว่าผู้หญิงที่รับประทานเอสโตรเจนพร้อมกันมีการปรับปรุงที่ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ มีหลักฐานที่แสดงให้เห็นถึงผลในเชิงบวกของการใช้ยาต้านโคลีนเอสเทอเรสร่วมกับยาเมมันทีนซึ่งเป็นยากลูตาเมต อย่างไรก็ตาม มีเพียงการศึกษาเชิงคาดการณ์การใช้ยาต้านโคลีนเอสเทอเรสร่วมกับเอสโตรเจน เมมันทีน หรือยาอื่นๆ เท่านั้นที่จะทำให้เราสามารถระบุประสิทธิผลและแนะนำให้ใช้เป็นการรักษาแบบมาตรฐานได้ การใช้ยาร่วมกันตั้งแต่ 2 ชนิดขึ้นไปไม่ได้ทำให้ผลการรักษาดีขึ้นเสมอไป ตัวอย่างเช่น การทดลองวิตามินอีและเซเลจิลีนแสดงให้เห็นว่ายาแต่ละชนิดมีประสิทธิภาพดีกว่ายาหลอกในการวัด "แบบไม่รับรู้" หลายอย่าง แต่ไม่พบประโยชน์เพิ่มเติมเมื่อใช้ร่วมกัน การบำบัดแบบผสมผสานสำหรับโรคอัลไซเมอร์ไม่ได้หมายความถึงการใช้ยาหลายชนิดร่วมกันเท่านั้น แต่ยังรวมถึงการบำบัดด้วยยาร่วมกับการแทรกแซงทางจิตสังคมเพื่อแก้ไขความผิดปกติทางการรับรู้และพฤติกรรมที่เกิดขึ้นในโรคอัลไซเมอร์ด้วย

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]