ภาวะสมองเสื่อมในโรคอัลไซเมอร์: เกิดอะไรขึ้น?

การเปลี่ยนแปลงของโรคอัลไซเมอร์ ได้แก่ การกระจายตัวของสมองที่มีการกระจายตัวลดลงในปริมาณของ convolutions และการขยับขยายของ furrows ด้วยการตรวจทางจุลพยาธิวิทยาผู้ป่วยที่เป็นโรคอัลไซเมอร์จะได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นเนื้องอกในวัยชราเส้นประสาทไขกระดูกและจำนวนเซลล์ประสาทที่ลดลง การเปลี่ยนแปลงที่คล้ายคลึงกันเป็นไปได้และเมื่ออายุของสมองปกติอย่างไรก็ตามโรคอัลไซเมอร์เป็นลักษณะของการแสดงออกเชิงปริมาณและการแปลซึ่งมีความสำคัญในการวินิจฉัย.

[1], [2], [3], [4]

ระบบ Cholinergic

โรคอัลไซเมอร์ในสมองขัดขวางการทำงานของระบบ cholinergic มีความสัมพันธ์เชิงลบระหว่าง acetyltransferase กิจกรรมเฉพาะการชันสูตรศพ (เอนไซม์รับผิดชอบสำหรับการสังเคราะห์ acetylcholine) และความรุนแรงของภาวะสมองเสื่อมตามที่กำหนดโดยใช้เครื่องชั่งน้ำหนักพิเศษไม่นานก่อนที่จะตาย โรคอัลไซเมอร์ทำเครื่องหมายเซลล์ประสาท cholinergic ที่ได้รับการคัดเลือก ทั้งในสัตว์ทดลองและในมนุษย์มีการเปิดเผยผลกระทบเชิงลบของสารแอนติโคลินเนอร์กเกี่ยวกับประสิทธิภาพของการทดสอบการประเมินความจำ ในเวลาเดียวกันการใช้ตัวแทนที่เสริมฤทธิ์ cholinergic ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของการทดสอบในสัตว์ทดลองและคนที่มีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในสมองหรือสัมผัสกับยาเสพติด anticholinergic บทบาทของกิจกรรมความอ่อนแอของระบบ cholinergic พยาธิกำเนิดของโรคอัลไซเมและยืนยันผลบวกจากการทดลองทางคลินิกของตัวยับยั้ง Cholinesterase - เอนไซม์ย่อยสลายให้การเผาผลาญของ acetylcholine

[5], [6], [7], [8],

ระบบ Adrenergic

การเปลี่ยนแปลงทางประสาทวิทยาในโรคอัลไซเมอร์มีความซับซ้อน การเปลี่ยนแปลงของกิจกรรม cholinergic อาจได้รับอิทธิพลจากความผิดปกติของระบบสื่อประสาทอื่น ๆ Clonidine เป็นตัวเอกของ presynaptic alpha 2-adrenergic receptors สามารถขัดขวางการทำงานของ cortex นอกได้ alpha-2-adrenergic antagonists (เช่น idazoxane) ช่วยเพิ่มการปลดปล่อย noradrenaline โดยการปิดกั้น receptor presynaptic การศึกษาในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นว่าสารตัวยับยั้ง cholinesterase ช่วยเพิ่มความสามารถในการเรียนรู้และการปิดกั้น receptor alpha 2-adrenergic presynaptic สามารถทำให้เกิดผลกระทบนี้ได้ ดังนั้นการเพิ่มความสามารถในการเรียนรู้ของสัตว์ในห้องปฏิบัติการจึงถูกใช้เป็นยา antivogenease ในผู้ป่วยที่ได้รับ acetylcholinesterase inhibitors ร่วมกับ alpha2-adrenoreceptor antagonists การศึกษาทางคลินิกเกี่ยวกับการรวมกันของยาตัวนี้กำลังอยู่ในระหว่างดำเนินการ

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

กลไกการตายของเซลล์ประสาท

กรดอะมิโนที่น่าตื่นเต้น

กรดอะมิโนตื่นเต้น (VAL) สามารถมีบทบาทสำคัญในการเกิดโรคของโรคอัลไซเมอร์ ได้รับการจัดตั้งขึ้นว่า apoptosis (เซลล์ตายตาย) อาจเป็นผลมาจากการเพิ่มขึ้นของระบบสมอง glutamatergic ความเข้มข้นสูงของ glutamate และ aspartate จะถูกตรวจพบในการคาดการณ์ของ hippocampus, cortico-cortical และ cortico-striatal การเปิดใช้งานของตัวรับกลูตาเมตจะนำไปสู่ความสามารถในระยะยาวซึ่งสามารถรองรับการสร้างร่องรอยแห่งความทรงจำ hyperstimulation ของ receptors เหล่านี้อาจทำให้เกิด neurotoxic effect ตัวรับไอโอดีน BAA สามชนิดได้รับการระบุ: NMDA, AMPA และ acetate ตัวรับ NMDA ที่มีบทบาทสำคัญในหน่วยความจำและกระบวนการเรียนรู้สามารถถูกกระตุ้นโดย glutamate และ aspartate ขณะที่ NMDA เป็นอะมิโนทางเคมีของกรด glutamic ผลของการกระตุ้น glutamate receptor NMDA เป็น allosteric modulated โดย receptor sites ปฏิสัมพันธ์กับ polyamine และ glycine ช่องแคลเซียมที่เกี่ยวข้องกับตัวรับ NMDA ถูกบล็อกโดยไอออนแมกนีเซียมในลักษณะที่อาจเกิดขึ้นได้ NMDA ตัวรับคู่อริซึ่งทำหน้าที่เฉพาะหลังจากการเปิดใช้งานของผู้รับยังมีเว็บไซต์ที่มีผลผูกพันภายในช่องไอออน สัตว์ในห้องปฏิบัติการมีคุณสมบัติในการต่อต้านอนุมูลของยาปฏิชีวนะทั้ง NMDA และ AMPA

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

ความเครียดที่เกิดจากออกซิเจน

การเกิดออกซิเดชั่นด้วยการก่อตัวของอนุมูลอิสระสามารถเป็นตัวกำหนดความเสียหายของเซลล์ประสาทในโรคอัลไซเมอร์และโรคอื่น ๆ เกี่ยวกับระบบประสาทได้อย่างน้อยก็ในบางส่วน มีข้อเสนอแนะว่าผลกระทบที่เป็นพิษของ B-amyloid ในโรคอัลไซเมอร์เป็นสื่อกลางของอนุมูลอิสระ "ทำความสะอาด" ของอนุมูลอิสระและยาเสพติดอื่น ๆ ที่ยับยั้งความเสียหายของเซลล์ประสาทออกซิเดชัน (เช่นยากดภูมิคุ้มกันซึ่งยับยั้งการถอดความปัจจัยที่เกี่ยวข้องในกระบวนการเกี่ยวกับระบบประสาท) ในอนาคตอาจมีบทบาทสำคัญในการรักษาโรคอัลไซเม

แคลเซียม

แคลเซียมเป็นตัวกลางทางเคมีที่มีบทบาทสำคัญในการทำงานของเซลล์ประสาท นอกจากนี้ความเสียหายที่เกิดขึ้นกับเซลล์ประสาทอาจเกิดจากการละเมิด homeostasis แคลเซียม ในการศึกษาที่ดำเนินการทั้งในสัตว์ทดลองและในมนุษย์พบว่า nimodipine (แต่ไม่ได้เป็นตัวป้องกันอื่น ๆ ของแคลเซียม) สามารถเพิ่มความจำและการเรียนรู้ได้

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

แผลอักเสบ

การมีส่วนร่วมในกลไกการอักเสบข้อมูลทางระบาดวิทยาโรคอัลไซเมพยาธิกำเนิดบ่งบอกถึงการตรวจสอบของปัจจัยการอักเสบในโซนของการเสื่อมรวมทั้งเป็นข้อมูลที่ได้รับในหลอดทดลองและในสัตว์ทดลอง มันได้รับการยอมรับว่าเป็นโรคอัลไซเมน้อยที่พบบ่อยในผู้ป่วยที่ได้รับในระยะยาวไม่ steroidal ยาต้านการอักเสบ (NSAIDs) เช่นเดียวกับการที่เข้าร่วมประชุมเกี่ยวกับโรคไขข้ออักเสบ การศึกษาในอนาคตในบัลติมอร์ (สหรัฐอเมริกา) พบว่าลดความเสี่ยงของการเกิดโรคอัลไซเมในคนที่ใช้ยากลุ่ม NSAIDs มานานกว่า 2 ปีเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมอายุจับคู่และอีกต่อไปพวกเขาเอา NSAIDs ที่ต่ำกว่าความเสี่ยงของการเกิดโรค นอกจากนี้คู่ที่น่าแปลกใจของฝาแฝดที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดโรคอัลไซเมอร์การใช้ NSAIDs ช่วยลดความเสี่ยงในการเกิดโรคและทำให้การพัฒนาของมันล่าช้า

เพราะเครื่องหมายของการอักเสบในพื้นที่ของการเสื่อมในผู้ป่วยโรคอัลไซเมเปิดเผย interleukins IL-I และ IL-6, ไมโครเปิดใช้งาน Clq (ชิ้นส่วนแรกของน้ำตกสมบูรณ์) เช่นเดียวกับสารตั้งต้นระยะเฉียบพลัน การศึกษาเกี่ยวกับการเพาะเลี้ยงเนื้อเยื่อในหลอดทดลองและในสัตว์ทดลองยืนยันแนวคิดที่ว่าปัจจัยอักเสบสามารถมีส่วนร่วมในการเกิดโรคของโรคหอบหืดได้ ตัวอย่างเช่นรูปแบบเมาส์ยีนมันก็แสดงให้เห็นว่าผลิตที่เพิ่มขึ้นของ IL-6 มีความเกี่ยวข้องกับการพัฒนาของการเสื่อมและความเป็นพิษ P-amyloid จะเพิ่มขึ้นโดย Clq ซึ่งมีปฏิสัมพันธ์กับมันและส่งเสริมการรวมตัวของมัน ในการเพาะเลี้ยงเซลล์ที่แตกต่างกัน IL-2 จะเพิ่มการผลิตโปรตีนสารตั้งต้นของ amyloid และช่วยเพิ่มความเป็นพิษของ P-amyloid 1-42

การเผาผลาญของโปรตีน amyloid

ตามสมมติฐานของน้ำตก amyloid ที่เสนอโดย Selkoe การก่อตัวของ amyloid เป็นขั้นตอนการเริ่มต้นในการเกิดโรคของโรคอัลไซเมอร์ แผ่นรอยโรค Neuritic ที่มี amyloid มีอยู่ในโรค Alzheimers ในพื้นที่เหล่านั้นของสมองที่มีส่วนร่วมในกระบวนการความจำและความหนาแน่นของแผ่นเหล่านี้เป็นสัดส่วนกับความรุนแรงของความบกพร่องทางสติปัญญา นอกจากนี้การกลายพันธุ์ของยีนที่เป็นต้นเหตุของโรคอัลไซเมอร์ยังสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของการสะสมของการผลิตและการสะสมของแอมโมล์ นอกจากนี้ในผู้ป่วยที่มีอาการดาวน์ที่จะได้รับการอายุ 50 ปีเป็นโรคอัลไซเมที่อายุต้นจะพบว่าในสมองของเงินฝาก amyloid - นานก่อนที่การพัฒนาของพยาธิสภาพอื่น ๆ ที่มีการเปลี่ยนแปลงลักษณะของการเกิดโรคอัลไซเม ในหลอดทดลอง beta amyloid ทำให้เกิดความเสียหายกับเซลล์ประสาทกระตุ้นการทำงานของ microglia และ inflammatory และการปิดกั้นการสร้าง P-amyloid จะช่วยป้องกันผลกระทบจากพิษ ในหนูดัดแปลงพันธุกรรมที่ปลูกถ่ายด้วยยีนที่กลายพันธุ์มนุษย์กลายพันธุ์ของมนุษย์ amyloid สัญญาณทางพยาธิวิทยาของโรคอัลไซเมอร์จำนวนมาก จากจุดเภสัชวิทยาในมุมมองระยะเริ่มต้นของน้ำตกแอมลอยด์เป็นเป้าหมายที่เป็นไปได้สำหรับการแทรกแซงการรักษาโรคอัลไซเมอร์

เมแทบอลิซึมของโปรตีน tau

Neurofibrillary glomeruli เป็นอีกหนึ่งลักษณะของโรคอัลไซเมอร์ แต่พวกเขาก็เกิดขึ้นในโรคอื่น ๆ glomeruli ประกอบไปด้วยเส้นใยคู่ซึ่งเกิดจากการรวมตัวของโปรตีน tau ส่วนใหญ่จะพบในซอน การ phosphorylation ทางพยาธิวิทยาของโปรตีน tau สามารถทำลายเสถียรภาพของระบบ microtubule และมีส่วนร่วมในการสร้าง glomeruli phosphorylated tau protein ถูกตรวจพบใน hippocampus, parietal และ frontal cortex นั่นคือในโซนเหล่านั้นที่ได้รับผลกระทบจากโรคอัลไซเมอร์ หมายความว่ามีผลต่อการเผาผลาญของโปรตีน tau สามารถปกป้องเซลล์ประสาทจากการทำลายที่เกี่ยวข้องกับการก่อตัวของ glomeruli

พันธุศาสตร์และชีววิทยาระดับโมเลกุล

การพัฒนาในบางกรณีของโรคอัลไซเมอร์เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัส presenilin-1, presenilin-2 และโปรตีน precursor ของ amyloid genotypes อื่น ๆ เช่น APOE-e4 มีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงต่อการเป็นโรคอัลไซเมอร์ ApoE-E2 และ ApoE-ES และ ApoE-e4: มีสามอัลลีลของยีน apolipoprotein E (ApoE) เป็นภาษาท้องถิ่นใน 19 โครโมโซมมี Allele APOE-e4 มีความถี่เพิ่มขึ้นในผู้สูงอายุที่อยู่ในสถานพยาบาล ในการศึกษาบางการปรากฏตัวของอัลลีล ApoE-e4 ในผู้ป่วยที่เป็นโรคอัลไซเมกับการโจมตีในช่วงปลายมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการพัฒนาโรคยุคก่อนที่ความตายและเป็นหลักสูตรที่รุนแรงมากขึ้นของโรค แต่นักวิจัยอื่น ๆ ค้นพบเหล่านี้ยังไม่ได้รับการยืนยัน