ภาวะสมองเสื่อมในโรคอัลไซเมอร์ เกิดอะไรขึ้น?

การเปลี่ยนแปลงในระดับมหภาคของโรคอัลไซเมอร์ ได้แก่ การฝ่อของสมองแบบกระจาย ปริมาตรของการบิดตัวลดลง และร่องสมองกว้างขึ้น การตรวจทางพยาธิวิทยาในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์พบคราบพลัคในวัยชรา ปมเส้นใยประสาท และจำนวนเซลล์ประสาทลดลง การเปลี่ยนแปลงที่คล้ายกันอาจเกิดขึ้นได้ในสมองที่เสื่อมตามวัย แต่โรคอัลไซเมอร์มีลักษณะเฉพาะคือการแสดงออกเชิงปริมาณและตำแหน่ง ซึ่งมีความสำคัญในการวินิจฉัย

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

ระบบโคลีเนอร์จิก

ในโรคอัลไซเมอร์ การทำงานของระบบโคลิเนอร์จิกในสมองจะหยุดชะงัก พบความสัมพันธ์เชิงลบระหว่างกิจกรรมหลังการเสียชีวิตของเอนไซม์อะเซทิลโคลีนทรานสเฟอเรส (เอนไซม์ที่ทำหน้าที่สังเคราะห์อะเซทิลโคลีน) กับความรุนแรงของภาวะสมองเสื่อมที่กำหนดโดยใช้มาตราส่วนพิเศษก่อนเสียชีวิตไม่นาน มีการสังเกตเห็นการตายแบบเลือกสรรของเซลล์ประสาทโคลิเนอร์จิกในโรคอัลไซเมอร์ ผลเชิงลบของยาต้านโคลิเนอร์จิกต่อประสิทธิภาพการทดสอบความจำพบได้ทั้งในสัตว์ทดลองและมนุษย์ ในเวลาเดียวกัน การให้ยาที่เพิ่มกิจกรรมของโคลิเนอร์จิกทำให้ประสิทธิภาพการทดสอบดีขึ้นในสัตว์ทดลองและมนุษย์ที่มีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในสมองหรือได้รับยาต้านโคลิเนอร์จิก บทบาทของกิจกรรมของระบบโคลิเนอร์จิกที่ลดลงในพยาธิสภาพของโรคอัลไซเมอร์ยังได้รับการยืนยันจากผลเชิงบวกของการทดลองทางคลินิกของสารยับยั้งโคลิเนอร์จิก ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่รับประกันการย่อยสลายอะเซทิลโคลีน

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

ระบบต่อมหมวกไต

การเปลี่ยนแปลงทางเคมีประสาทในโรคอัลไซเมอร์มีความซับซ้อน การเปลี่ยนแปลงในกิจกรรมโคลีเนอร์จิกอาจเพิ่มขึ้นจากความผิดปกติของระบบสารสื่อประสาทอื่นๆ โคลนิดีนซึ่งเป็นตัวกระตุ้นตัวรับอัลฟา 2-อะดรีเนอร์จิกก่อนไซแนปส์สามารถขัดขวางการทำงานของคอร์เทกซ์หน้าผาก ตัวต่อต้านตัวรับอัลฟา 2-อะดรีเนอร์จิก (เช่น ไอดาโซซาน) จะเพิ่มการปล่อยนอร์เอพิเนฟรินโดยการปิดกั้นตัวรับก่อนไซแนปส์ การศึกษาในสัตว์แสดงให้เห็นว่าสารยับยั้งโคลีนเอสเทอเรสช่วยเพิ่มความสามารถในการเรียนรู้ และการปิดกั้นตัวรับอัลฟา 2-อะดรีเนอร์จิกก่อนไซแนปส์สามารถเพิ่มผลกระทบนี้ได้ ดังนั้น จึงสังเกตเห็นการเพิ่มขึ้นของความสามารถในการเรียนรู้ในสัตว์ทดลองที่ได้รับสารยับยั้งอะเซทิลโคลีนเอสเทอเรสในปริมาณต่ำกว่าเกณฑ์ร่วมกับตัวต่อต้านตัวรับอัลฟา 2-อะดรีเนอร์จิก ปัจจุบันการทดลองทางคลินิกของยาผสมนี้กำลังดำเนินการอยู่

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

กลไกการตายของเซลล์ประสาท

กรดอะมิโนที่กระตุ้น

กรดอะมิโนที่กระตุ้น (EAAs) อาจมีบทบาทสำคัญในการก่อโรคอัลไซเมอร์ ได้มีการพิสูจน์แล้วว่าอะพอพโทซิส (การตายของเซลล์ตามโปรแกรม) อาจเป็นผลมาจากการทำงานที่เพิ่มขึ้นของระบบกลูตาเมตในสมอง ตรวจพบกลูตาเมตและแอสปาร์เตตในความเข้มข้นสูงที่ส่วนยื่นของฮิปโปแคมปัส คอร์ติโคคอร์ติคัล และคอร์ติโคสไตรเอตัล การกระตุ้นตัวรับกลูตาเมตจะนำไปสู่การเพิ่มศักยภาพในระยะยาว ซึ่งอาจเป็นพื้นฐานของการก่อตัวของร่องรอยของความทรงจำ การกระตุ้นตัวรับเหล่านี้มากเกินไปอาจทำให้เกิดผลข้างเคียงที่เป็นพิษต่อระบบประสาท ตัวรับ EAA แบบไอโอโนทรอปิกมี 3 ประเภท ได้แก่ NMDA, AMPA และไอคาอิเนต ตัวรับ NMDA ซึ่งมีบทบาทสำคัญในกระบวนการจดจำและการเรียนรู้สามารถถูกกระตุ้นโดยกลูตาเมตและแอสปาร์เตต ในขณะที่ NMDA เองเป็นอนาล็อกทางเคมีของกรดกลูตามิก ผลของการกระตุ้นด้วยกลูตาเมตของตัวรับ NMDA จะถูกปรับเปลี่ยนแบบอัลโลสเตอริกโดยตำแหน่งตัวรับที่โต้ตอบกับโพลีเอมีนและไกลซีน ช่องแคลเซียมที่เกี่ยวข้องกับตัวรับ NMDA จะถูกปิดกั้นโดยไอออนแมกนีเซียมในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับแรงดันไฟฟ้า ตัวต่อต้านตัวรับ NMDA ซึ่งออกฤทธิ์หลังจากการกระตุ้นตัวรับเท่านั้น ยังมีตำแหน่งการจับภายในช่องไอออนอีกด้วย คุณสมบัติในการปกป้องระบบประสาทของตัวต่อต้านตัวรับทั้ง NMDA และ AMPA ได้รับการพิสูจน์แล้วในสัตว์ทดลอง

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

ความเครียดออกซิเดชัน

การเกิดออกซิเดชันและการก่อตัวของอนุมูลอิสระอาจเป็นสาเหตุของความเสียหายของเซลล์ประสาทในโรคอัลไซเมอร์และโรคระบบประสาทเสื่อมอื่นๆ อย่างน้อยก็บางส่วน มีข้อเสนอแนะว่าผลพิษของ B-amyloid ในโรคอัลไซเมอร์เกิดจากอนุมูลอิสระ สารกำจัดอนุมูลอิสระและยาอื่นๆ ที่ยับยั้งความเสียหายจากออกซิเดชันของเซลล์ประสาท (เช่น ยากดภูมิคุ้มกันที่ยับยั้งการถอดรหัสของปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการเสื่อมของระบบประสาท) อาจมีบทบาทในการรักษาโรคอัลไซเมอร์ในอนาคต

แคลเซียม

แคลเซียมเป็นสารเคมีที่ทำหน้าที่สำคัญในการทำงานของระบบประสาท นอกจากนี้ ความเสียหายต่อระบบประสาทอาจเกิดจากการรบกวนสมดุลของแคลเซียม จากการศึกษาที่ทำกับสัตว์ทดลองและมนุษย์ พบว่านิโมดิพีน (แต่ไม่รวมถึงตัวบล็อกช่องแคลเซียมตัวอื่น) ช่วยเพิ่มความจำและการเรียนรู้

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

การอักเสบ

กลไกการอักเสบมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคอัลไซเมอร์ โดยสามารถพิสูจน์ได้จากข้อมูลทางระบาดวิทยา การตรวจพบปัจจัยการอักเสบในบริเวณที่ระบบประสาทเสื่อม รวมถึงข้อมูลที่ได้รับในหลอดทดลองและจากสัตว์ทดลอง ดังนั้น จึงได้มีการพิสูจน์แล้วว่าโรคอัลไซเมอร์พบได้น้อยกว่าในผู้ป่วยที่ใช้ยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (NSAIDs) เป็นเวลานาน รวมถึงผู้ที่รักษาโรคไขข้ออักเสบรูมาตอยด์ การศึกษาวิจัยเชิงคาดการณ์ในเมืองบัลติมอร์ ประเทศสหรัฐอเมริกา พบว่าผู้ป่วยที่ใช้ยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์เป็นเวลานานกว่า 2 ปี มีความเสี่ยงต่อการเกิดโรคอัลไซเมอร์น้อยกว่าเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่มีอายุเท่ากัน และยิ่งใช้ยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์นานเท่าไร ความเสี่ยงต่อการเกิดโรคก็จะยิ่งลดลงเท่านั้น นอกจากนี้ การใช้ NSAIDs ในฝาแฝดที่ไม่ลงรอยกันและมีความเสี่ยงต่อโรคอัลไซเมอร์ยังช่วยลดความเสี่ยงต่อการเกิดโรคและชะลอช่วงเวลาที่โรคแสดงอาการ

ในบรรดาเครื่องหมายของกระบวนการอักเสบในบริเวณที่เสื่อมของระบบประสาทในโรคอัลไซเมอร์ อินเตอร์ลิวคิน IL-1 และ IL-6 ไมโครเกลียที่ถูกกระตุ้น Clq (องค์ประกอบเริ่มต้นของคาสเคดคอมพลีเมนต์) และสารตั้งต้นในระยะเฉียบพลันถูกตรวจพบ การศึกษาเกี่ยวกับการเพาะเลี้ยงเนื้อเยื่อในหลอดทดลองและในสัตว์ทดลองยืนยันแนวคิดที่ว่าปัจจัยการอักเสบสามารถมีส่วนร่วมในการก่อโรค AD ได้ ตัวอย่างเช่น ในแบบจำลองเมาส์ทรานสเจนิก พบว่าการผลิต IL-6 ที่เพิ่มขึ้นมีความเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคเสื่อมของระบบประสาท และความเป็นพิษของเบตาอะไมลอยด์จะเพิ่มขึ้นโดย Clq ซึ่งโต้ตอบกับมันและส่งเสริมการรวมตัวของ IL-2 ในการเพาะเลี้ยงเซลล์ต่างๆ IL-2 จะเพิ่มการผลิตโปรตีนพรีเคอร์เซอร์อะไมลอยด์และเพิ่มผลพิษของเบตาอะไมลอยด์ 1-42

การเผาผลาญโปรตีนอะไมลอยด์

ตามสมมติฐานอะไมลอยด์คาสเคดที่เซลโกเสนอ การสร้างอะไมลอยด์เป็นขั้นตอนเริ่มต้นในการก่อโรคอัลไซเมอร์ คราบโปรตีนในเส้นประสาทที่มีอะไมลอยด์พบในโรคอัลไซเมอร์ในบริเวณสมองที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการความจำ และความหนาแน่นของคราบโปรตีนเหล่านี้จะเป็นสัดส่วนกับความรุนแรงของความบกพร่องทางสติปัญญา นอกจากนี้ การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่อยู่เบื้องหลังโรคอัลไซเมอร์ยังเกี่ยวข้องกับการผลิตและการสะสมของอะไมลอยด์ที่เพิ่มขึ้น นอกจากนี้ ผู้ป่วยดาวน์ซินโดรมที่เป็นโรคอัลไซเมอร์เมื่ออายุ 50 ปีจะมีการสะสมของอะไมลอยด์ในสมองตั้งแต่อายุยังน้อย ซึ่งนานก่อนที่จะเกิดการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาอื่นๆ ที่เป็นลักษณะเฉพาะของโรคอัลไซเมอร์ ในหลอดทดลอง เบตาอะไมลอยด์ทำลายเซลล์ประสาท กระตุ้นไมโครเกลียและกระบวนการอักเสบ และการปิดกั้นการสร้างเบตาอะไมลอยด์จะป้องกันผลกระทบที่เป็นพิษได้ หนูทรานส์เจนิกที่ได้รับยีนมนุษย์กลายพันธุ์สำหรับโปรตีนอะไมลอยด์พรีเคอร์เซอร์จะมีอาการทางพยาธิวิทยาหลายอย่างของโรคอัลไซเมอร์ จากมุมมองทางเภสัชวิทยา ขั้นตอนเริ่มต้นของคาสเคดอะไมลอยด์เป็นเป้าหมายที่อาจใช้ในการแทรกแซงการรักษาในโรคอัลไซเมอร์ได้

การเผาผลาญโปรตีน Tau

ปมเส้นใยประสาทเป็นเครื่องหมายทางพยาธิวิทยาอีกชนิดหนึ่งที่มีลักษณะเฉพาะของโรคอัลไซเมอร์ แต่ยังพบได้ในโรคระบบประสาทเสื่อมอื่นๆ อีกหลายชนิด ปมเส้นใยประกอบด้วยเส้นใยคู่ที่เกิดจากการรวมตัวผิดปกติของโปรตีน tau โดยพบส่วนใหญ่ในแอกซอน การฟอสโฟรีเลชันของโปรตีน tau ที่ผิดปกติสามารถทำลายเสถียรภาพของระบบไมโครทูบูลและมีส่วนร่วมในการสร้างปมเส้นใย โปรตีน tau ที่ถูกฟอสโฟรีเลชันตรวจพบในฮิปโปแคมปัส พาร์อิเอตัล และคอร์เทกซ์หน้าผาก นั่นคือในบริเวณที่ได้รับผลกระทบจากโรคอัลไซเมอร์ ยาที่ส่งผลต่อการเผาผลาญโปรตีน tau สามารถปกป้องเซลล์ประสาทจากการทำลายที่เกี่ยวข้องกับการสร้างปมเส้นใยได้

พันธุศาสตร์และชีววิทยาโมเลกุล

โรคอัลไซเมอร์บางกรณีมีความเกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัส presenilin-1, presenilin-2 และโปรตีนอะไมลอยด์พรีเคอร์เซอร์ จีโนไทป์อื่นๆ เช่น APOE-e4 มีความเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นในการเกิดโรคอัลไซเมอร์ ยีนอะพอลิโพโปรตีนอี (APOE) มีสามอัลลีลบนโครโมโซม 19 ได้แก่ APOE-e2, APOE-e3 และ APOE-e4 อัลลีล APOE-e4 พบได้บ่อยขึ้นในผู้สูงอายุที่เข้ารับการดูแลในบ้านพักคนชรา ในการศึกษาบางกรณี การปรากฏตัวของอัลลีล APOE-e4 ในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ที่เริ่มช้ามีความเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นในการเกิดโรค อายุที่เสียชีวิตน้อยลง และความรุนแรงของโรคที่มากขึ้น แต่ข้อมูลเหล่านี้ไม่ได้รับการยืนยันจากนักวิจัยรายอื่น