โรคพาร์กินสัน - สาเหตุและพยาธิสภาพ

โรคพาร์กินสันเป็นความผิดปกติทางระบบประสาทที่ค่อยๆ แย่ลง มีลักษณะเด่นคือมีอาการทางระบบการเคลื่อนไหว เช่น อาการเกร็ง การเคลื่อนไหวน้อย และอาการสั่น

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

สาเหตุของโรคพาร์กินสัน

การเกิดโรคพาร์กินสันมีสาเหตุหลายประการและอาจเกี่ยวข้องกับผลของสารพิษบางชนิด เช่น แมงกานีส คาร์บอนมอนอกไซด์ และ MPTF

สาเหตุภายนอก

แมงกานีส ภาวะพาร์กินสันในสัตว์ทดลองและคนงานเหมืองสามารถเกิดขึ้นได้ภายใต้อิทธิพลของแมงกานีสที่มีความเข้มข้นสูง การสัมผัสกับแมงกานีสในอาชีพเป็นเวลานานและเรื้อรัง (> 1 มก./ลบ.ม.) เป็นปัจจัยเสี่ยงต่อโรคพาร์กินสัน พื้นฐานทางพยาธิวิทยาของภาวะพาร์กินสันจากแมงกานีสคือการสูญเสียเซลล์ประสาทใน globus pallidus และ substantia nigra ซึ่งอาจเป็นผลมาจากพิษโดยตรงของโลหะ [ 4 ]

คาร์บอนมอนอกไซด์ (CO) โรคพาร์กินสันอาจเกิดจากการได้รับคาร์บอนมอนอกไซด์ในระดับสูง จากการศึกษาผู้ป่วย 242 รายที่ได้รับพิษจากคาร์บอนมอนอกไซด์ (CO) ระหว่างปี 1986 ถึง 1996 พบว่าผู้ป่วย 23 ราย (9.5%) ได้รับการวินิจฉัยโรคพาร์กินสัน [ 5 ] โรคพาร์กินสันจากพิษชนิดนี้มักไม่ตอบสนองต่อยาเลโวโดปา ซึ่งช่วยแยกแยะโรคนี้จากโรคพาร์กินสันได้ กลุ่มอาการนี้เกิดจากการตายของเซลล์ประสาทในสไตรเอตัมและกลอบัส พาลิดัส [ 6 ]

MPTP (neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) ผู้ติดยาหลายรายที่ฉีดเมเปอริดีนผสม MPTP เข้าเส้นเลือดดำเกิดอาการพาร์กินสันเฉียบพลัน ซึ่งต่อมาสัตว์ทดลองก็เกิดอาการนี้ขึ้นโดยการฉีด MPTP เพียงอย่างเดียว MPTP เชื่อว่าจะเปลี่ยนเป็นเมแทบอไลต์ที่มีฤทธิ์ซึ่งก็คือ MPP+ โดย MAO ชนิด B ซึ่งจะสะสมอยู่ที่ปลายประสาทโดปามีนผ่านระบบขนส่งที่มีความสัมพันธ์สูงของโดปามีน ในนิวรอนโดปามีน MPP+ จะถูกกักเก็บโดยจับกับนิวรอนเมลานิน เมื่อปลดปล่อยออกมาอย่างช้าๆ MPP+ จะยับยั้งคอมเพล็กซ์ I ของห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนของไมโตคอนเดรีย ส่งเสริมการก่อตัวของอนุมูลอิสระที่เป็นพิษต่อนิวรอนมากเกินไป แม้ว่า MPP+ จะสามารถยับยั้งคอมเพล็กซ์ I ในเซลล์อื่นได้ แต่ MPP+ จะปลดปล่อยได้เร็วกว่านิวรอนโดปามีน [ 7 ]

การสแกน PET ของบุคคลที่ไม่มีอาการหลายรายที่ได้รับ MPTF แสดงให้เห็นว่าจำนวนปลายประสาทโดพามีนลดลง บุคคลเหล่านี้หลายรายเริ่มมีอาการของโรคพาร์กินสันในเวลาต่อมา ซึ่งสนับสนุนแนวคิดเพิ่มเติมว่าการสูญเสียเซลล์ประสาทที่เกี่ยวข้องกับอายุอาจเป็นปัจจัยที่ทำให้เกิดโรคนี้

การศึกษามากมายเชื่อมโยงการสัมผัสสารกำจัดศัตรูพืชกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของโรคพาร์กินสัน [ 8 ] ความเสี่ยงอื่นๆ ที่แนะนำ ได้แก่ การอาศัยอยู่ในพื้นที่ชนบทและอาชีพบางประเภท

การสูบบุหรี่ คาเฟอีน และการใช้ยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (NSAID) ดูเหมือนจะช่วยลดความเสี่ยงของโรคพาร์กินสัน ในขณะที่การรับประทานอาหารที่มีไขมันต่ำ ผลิตภัณฑ์จากนมต่ำ การบริโภคแคลอรีสูง และการบาดเจ็บที่ศีรษะอาจเพิ่มความเสี่ยงได้[ 9 ]

เป็นที่ทราบกันดีว่าความเสี่ยงต่อโรคพาร์กินสัน (PD) ที่เพิ่มขึ้นในผู้ชายเมื่อเทียบกับผู้หญิงนั้น ผู้ชายมีแนวโน้มที่จะเป็นโรคนี้มากกว่าผู้หญิงประมาณสองเท่า ข้อมูลการทดลองสนับสนุนบทบาทในการปกป้องระบบประสาทของเอสโตรเจน [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

การวิเคราะห์ข้อมูลด้านสุขภาพจากผู้คนมากกว่า 62 ล้านคนในสหรัฐอเมริกาพบว่าการผ่าตัดไส้ติ่งมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงในการเป็นโรคพาร์กินสันที่เพิ่มขึ้น การศึกษาพบว่าความเสี่ยงในการเป็นโรคพาร์กินสันเพิ่มขึ้นมากกว่าสามเท่าหลังการผ่าตัดไส้ติ่ง และไม่ได้รับผลกระทบจากอายุ เพศ หรือเชื้อชาติ

สาเหตุทางพันธุกรรม

โรคพาร์กินสันมีหลายรูปแบบ โดยบางรูปแบบ (<5%) เป็นแบบโมโนเจนิก กล่าวคือ เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนแต่ละตัว ปัจจุบันมีการระบุยีนสำหรับโรคพาร์กินสันแบบคลาสสิกทางคลินิก 6 ยีน ได้แก่ ยีนถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลเด่น 3 ยีน (SNCA, LRRK2, VPS35) และยีนถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลด้อย 3 ยีน (Parkin, PINK1, DJ-1) นอกจากนี้ยังมียีนจำนวนมากที่ทำให้เกิดโรคพาร์กินสันในรูปแบบที่ไม่ปกติ [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

พยาธิสภาพของโรคพาร์กินสัน

พื้นฐานทางพยาธิวิทยาของโรคพาร์กินสันคือจำนวนเซลล์ประสาทที่ผลิตโดพามีนของสารสีดำและในระดับที่น้อยกว่าคือเทกเมนตัมด้านท้อง ก่อนที่เซลล์ประสาทเหล่านี้จะตาย จะมีการสร้างสารรวมในไซโทพลาสซึมอีโอซิโนฟิลที่เรียกว่าเลวีบอดีขึ้นในเซลล์ประสาทเหล่านี้ การสูญเสียเซลล์ประสาทโดพามีนที่มีเม็ดสีมากกว่า 80% ของสารสีดำทำให้จำนวนปลายประสาทโดพามีนก่อนไซแนปส์ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ และส่งผลให้โซนการดูดซึมโดพามีนลดลง และการทำงานของไทโรซีนไฮดรอกซิเลสลดลง รวมทั้งปริมาณโดพามีนในพูทาเมนก็ลดลงด้วย ในระดับที่น้อยกว่า นิวเคลียสคอเดต นิวเคลียสแอคคัมเบนส์ และคอร์เทกซ์ส่วนหน้า ซึ่งรับการส่งสัญญาณจากเทกเมนด้านท้องเป็นหลัก จะขาดการส่งสัญญาณโดพามีน ระดับของเมตาบอไลต์ของโดพามีน เช่น กรดโฮโมวานิลลิกหรือไดไฮดรอกซีฟีนิลอะซีเตท ลดลงน้อยกว่าโดพามีนเอง ซึ่งบ่งชี้ถึงการหมุนเวียนของโดพามีนที่เพิ่มขึ้นและกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของปลายประสาทโดพามีนที่เหลือ การศึกษาหลังการเสียชีวิตแสดงให้เห็นว่าจำนวนตัวรับโดพามีน D1 และ D2 เพิ่มขึ้นในผู้ป่วยโรคพาร์กินสันที่ไม่ได้รับการรักษา อย่างไรก็ตาม ไม่พบการเปลี่ยนแปลงดังกล่าวในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษา ไม่ว่าจะเนื่องมาจากการกระตุ้นตัวรับเหล่านี้ด้วยยาเป็นเวลานานหรือการเปลี่ยนแปลงรองในเซลล์ประสาทสไตรเอตัมหลังซินแนปส์ [ 16 ]

เนื่องจากการหลั่งโดพามีนลดลง การยับยั้งสไตรเอตัมที่เกิดจาก B2 จึงอ่อนแอลง ส่งผลให้เส้นทางอ้อมมีกิจกรรมมากเกินไป ในเวลาเดียวกัน การกระตุ้นสไตรเอตัมที่เกิดจาก D1 ก็อ่อนแอลง ส่งผลให้เส้นทางตรงมีกิจกรรมลดลง ตามแบบจำลองนี้ ผู้ป่วยโรคพาร์กินสันมีปัญหาในการทำภารกิจที่เกี่ยวข้องกับการเคลื่อนไหวตามลำดับ เนื่องจากเส้นทางตรงมีการทำงานลดลง และมีการยับยั้งการเคลื่อนไหวที่เกิดขึ้นพร้อมกันมากเกินไป ทำให้เกิดการเคลื่อนไหวแบบโอลิโกคิเนเซียและการเคลื่อนไหวช้า เนื่องมาจากเส้นทางอ้อมมีกิจกรรมเพิ่มขึ้น

ในโรคพาร์กินสัน จำนวนเซลล์ประสาทนอร์อะดรีเนอร์จิกในโลคัสซีรูเลียสจะลดลง จากนั้นปลายประสาทนอร์อะดรีเนอร์จิกในส่วนหน้าของสมองก็จะลดลง ในสัตว์ทดลองที่เป็นโรคพาร์กินสัน พบว่ามีการหมุนเวียนของอะเซทิลโคลีนในสมองเพิ่มขึ้น แต่การเปลี่ยนแปลงดังกล่าวยังไม่ได้รับการยืนยันจากการศึกษากับผู้ป่วยโรคพาร์กินสัน ในผู้ป่วยโรคพาร์กินสัน ยาต้านตัวรับโคลีเนอร์จิกมัสคารินิก (ยาต้านโคลีเนอร์จิก) ช่วยลดความรุนแรงของอาการ โดยเฉพาะอาการสั่น

ในสัตว์ทดลองที่ไม่ได้รับการรักษาซึ่งมีภาวะพาร์กินสันในการทดลอง พบจำนวนตัวรับ GABA ในส่วนภายนอกของ globus pallidus และการเพิ่มขึ้นของตัวรับ GABA ในส่วนภายในของ globus pallidus และ substantia nigra ข้อมูลเหล่านี้สอดคล้องกับสมมติฐานของการทำงานมากเกินไปของเส้นทางอ้อมและการทำงานน้อยลงของเส้นทางตรงในโรคพาร์กินสัน ตัวกระตุ้นตัวรับ GABA อาจมีผลดีต่อโรคพาร์กินสันโดยลดอาการกำเริบที่เกิดจากความเครียด ในการศึกษาสมองของผู้ป่วยโรคพาร์กินสัน พบระดับเซโรโทนินลดลง แต่ไม่มีหลักฐานที่น่าเชื่อถือว่าจำนวนเซลล์ประสาทในนิวเคลียส raphe ลดลง ในผู้ป่วยโรคพาร์กินสันที่เป็นโรคซึมเศร้า ปริมาณมาร์กเกอร์เซโรโทนินในน้ำไขสันหลังจะต่ำกว่าในผู้ป่วยที่ไม่มีโรคซึมเศร้า ดังนั้น ยาต้านอาการซึมเศร้าที่ออกฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินจึงมักใช้ในการรักษาโรคทางอารมณ์ในโรคพาร์กินสัน [ 17 ]

พบเอนเคฟาลินและไดนอร์ฟินในความเข้มข้นสูงในสไตรเอตัม โดยเอนเคฟาลินมีความเข้มข้นสูงในนิวรอนโปรเจกชัน GABAergic ของเส้นทางอ้อม ส่วนไดนอร์ฟินมีความเข้มข้นในนิวรอนโปรเจกชัน GABAergic ของเส้นทางตรง แม้ว่าจะพบตัวรับโอปิออยด์และแคนนาบินอยด์ในความเข้มข้นสูงในกลอบัส พาลิดัสและซับสแตนเทีย ไนกรา แต่แทบไม่มีการศึกษาประสิทธิภาพของโอปิออยด์และแคนนาบินอยด์ในโรคพาร์กินสัน

แม้ว่ากลูตาเมต สาร P นิวโรเทนซิน โซมาโทสแตติน และโคลซีสโตไคนินอาจมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคพาร์กินสันด้วย แต่ปัจจุบันยังไม่มีสารใดที่ส่งผลต่อระบบเหล่านี้โดยเฉพาะ [ 18 ] จากมุมมองทางทฤษฎี การยับยั้งการส่งผ่านกลูตาเมตในทางเดินคอร์ติโคสไตรเอตัลหรือซับทาลาโมพัลลิดัลอาจมีประสิทธิภาพในโรคพาร์กินสัน อย่างไรก็ตาม ปัจจุบันมีการทดลองทางคลินิกเพื่อทดสอบสมมติฐานนี้ [ 19 ]

ความไวต่อการเลือก การสูญเสียเซลล์ประสาทโดพามีนในโรคพาร์กินสันอาจเกิดจากหลายปัจจัย ประการแรกคือจำนวนเซลล์โดพามีนลดลงตามอายุ ทั้งการศึกษาทางพยาธิวิทยาหลังการเสียชีวิตและข้อมูลการถ่ายภาพด้วยเครื่องเอกซเรย์ด้วยการปล่อยโพซิตรอนแสดงให้เห็นว่ามนุษย์ประสบกับการสูญเสียเซลล์ประสาทโดพามีนและปลายประสาทตามธรรมชาติเมื่ออายุมากขึ้น ปรากฏการณ์นี้เมื่อรวมกับปัจจัยทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อมอาจอธิบายการเพิ่มขึ้นของอุบัติการณ์โรคพาร์กินสันตามอายุได้ เป็นไปได้ที่บุคคลบางคนเกิดมาพร้อมกับเซลล์ประสาทโดพามีนจำนวนน้อยลง ดังนั้น จึงสันนิษฐานได้ว่าแม้เป็นผลจากการแก่ตัวตามธรรมชาติ จำนวนเซลล์ประสาทจะลดลงต่ำกว่าเกณฑ์สำหรับการเกิดอาการ ในบุคคลอื่นๆ ปัจจัยทางพันธุกรรมมีส่วนเร่งการสูญเสียเซลล์ประสาทที่เกี่ยวข้องกับอายุ มีการสังเกตเห็นว่าในผู้ป่วยที่อายุน้อยซึ่งสัมผัสกับสารพิษหรือสารติดเชื้อบางชนิดที่ทำให้จำนวนเซลล์ประสาทโดพามีนลดลง อาการอาจแย่ลงตามอายุ ซึ่งอาจเป็นผลมาจาก "การทับซ้อน" ของกระบวนการการตายของเซลล์ประสาทที่เกี่ยวข้องกับอายุ [ 20 ]

ผู้ป่วยโรคพาร์กินสันเพียงส่วนน้อยเท่านั้นที่มีสาเหตุทางพันธุกรรม และข้อบกพร่องทางพันธุกรรมสามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลโดมิแนนต์หรือถ่ายทอดทางจีโนมไมโตคอนเดรียจากแม่ได้ ในครอบครัวหลายครอบครัวที่มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลโดมิแนนต์ของโรคพาร์กินสัน พบการกลายพันธุ์ในยีนแอลฟาซินิวคลีน ต่อมามีการค้นพบว่าแอลฟาซินิวคลีนเป็นองค์ประกอบหลักของ Lewy bodies ในเรื่องนี้ สันนิษฐานว่าการสะสมและการรวมตัวทางพยาธิวิทยาของแอลฟาซินิวคลีนอาจเป็นปัจจัยสำคัญที่นำไปสู่การตายของเซลล์ผ่านการกระตุ้นกลไกการฆ่าตัวตายตามโปรแกรมของเซลล์ (apoptosis) ในกรณีนี้ การสะสมของแอลฟาซินิวคลีนอาจเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมในโครงสร้าง การเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาหลังการแปลรหัสในโครงร่าง หรือความผิดปกติของระบบที่ป้องกันการสะสมของโปรตีนในเซลล์และรับประกันการย่อยสลายของโปรตีน ผู้ป่วยโรคพาร์กินสันจำนวนมากมีความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย ซึ่งอาจส่งผลให้เกิดอนุมูลอิสระเพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นผลจากการเผาผลาญพลังงานที่ไม่มีประสิทธิภาพ โดยปกติแล้วสารสีดำจะมีสารต้านอนุมูลอิสระ (สารกำจัดอนุมูลอิสระ) ในปริมาณสูง เช่น กลูตาไธโอนและคาตาเลส แต่ระดับของสารดังกล่าวในสมองจะลดลงอย่างมากในโรคพาร์กินสัน เป็นไปได้ว่าความไม่สมดุลในการสร้างและการทำให้เป็นกลางของอนุมูลอิสระมีบทบาทสำคัญในการก่อโรคนี้ [ 21 ]

ปัจจัยภายนอก การระบาดของไข้หวัดใหญ่ที่เกิดขึ้นหลังสงครามโลกครั้งที่ 1 มาพร้อมกับโรคสมองอักเสบจากเชื้ออีโคโนโมในบางกรณี ผู้ป่วยเหล่านี้เกิดโรคพาร์กินสันเฉียบพลัน ซึ่งมักมีอาการเพิ่มเติม เช่น วิกฤตทางจักษุวิทยา ในผู้ป่วยรายอื่น อาการคล้ายกันนี้เกิดขึ้นหลายเดือนหรือหลายปีหลังจากโรคระยะเฉียบพลัน การตรวจทางพยาธิวิทยาของสมองของผู้ป่วยโรคพาร์กินสันหลังโรคสมองอักเสบพบปมเส้นใยประสาทในสารสีดำ แทนที่จะเป็น Lewy bodies ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของโรคพาร์กินสัน เชื่อกันว่าสาเหตุของโรคคือไวรัสที่สามารถแทรกซึมเข้าไปในเซลล์ประสาทของสารสีดำและทำให้เซลล์ประสาทถูกทำลาย ทำให้เกิดโรคพาร์กินสันทันทีหรือในภายหลัง ไวรัสนี้เป็นสาเหตุของโรคพาร์กินสันจำนวนมากตั้งแต่ช่วงปี ค.ศ. 1930 ต่อมามีรายงานกรณีโรคพาร์กินสันที่เกิดจากโรคสมองอักเสบจากสาเหตุอื่นๆ [ 22 ]