โรคพาร์กินสัน: สาเหตุและการเกิดโรค

สาเหตุของโรคพาร์คินสัน

การพัฒนา parkinsonism ยังสามารถเกี่ยวข้องกับการสัมผัสกับสารพิษบางอย่างเช่นแมงกานีสคาร์บอนมอนอกไซด์และ MTPF

แมงกานีส โรคพาร์คินสันในสัตว์ทดลองและคนงานเหมืองสามารถเกิดขึ้นได้ภายใต้อิทธิพลของแมงกานีสที่มีความเข้มข้นสูง พื้นฐานทางพยาธิวิทยาของ parkinsonism แมงกานีสคือการสูญเสียของเซลล์ประสาทของทรงกลมและสารสีดำอาจเป็นผลมาจากการกระทำที่เป็นพิษโดยตรงของโลหะ

คาร์บอนมอนอกไซด์ (คาร์บอนมอนอกไซด์) โรคพาร์กินสันอาจเกิดจากการสัมผัสกับคาร์บอนมอนอกไซด์ที่มีความเข้มข้นสูง ตัวแปรของ parkinsonism พิษนี้มักไม่ตอบสนองต่อการเตรียม levodopa ซึ่งทำให้สามารถแยกแยะได้จากโรคพาร์คินสัน หัวใจของโรคนี้คือการตายของเซลล์ประสาทและ striatum neurons

MPTF ผู้ติดยาเสพติดจำนวนมากที่ฉีดเข้าเส้นเลือดดำด้วย meperidine ผสมผสานกับ MPTF ได้พัฒนากลุ่ม Parkinsonian syndrome ต่อมาได้มีการทำซ้ำในสัตว์ทดลองด้วยการนำ MPTP หนึ่งตัว เป็นที่เชื่อกันว่า MPTP จะเปลี่ยนเป็น MAO type B เป็น metabolite ที่ใช้งานอยู่ MPF + ซึ่งสะสมอยู่ในตอนจบของ dopaminergic ด้วยความช่วยเหลือของระบบการขนส่งแบบ affinity high affinity ของ dopamine ในเซลล์ประสาท dopaminergic MPF + จะถูกจัดเก็บอยู่ในกลุ่ม neuromelanin ปล่อยให้ช้ามันยับยั้งความซับซ้อนของ I mitochondria ของห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนที่เอื้อต่อการสร้างมากเกินไปของอนุมูลอิสระเป็นพิษต่อเซลล์ประสาท แม้ว่า MPF + จะสามารถยับยั้ง complex I ในเซลล์อื่นได้ แต่จะปล่อยออกมาได้เร็วกว่าเซลล์ประสาท dopaminergic

PET ในบุคคลที่ไม่แสดงอาการหลายคนที่ฉีด MPTF พบว่าจำนวนของ dopaminergic endings ลดลง หลายคนเหล่านี้ได้รับการพัฒนาอาการของโรคพาร์คินสัน สิ่งนี้ยืนยันสมมติฐานที่ว่าการสูญเสียเซลล์ประสาทที่เกี่ยวข้องกับอายุอาจส่งผลต่อการเกิดโรคได้

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

พยาธิกำเนิดของโรคพาร์คินสัน

พื้นฐานทางพยาธิวิทยาของโรคพาร์กินสันคือการลดจำนวนของเซลล์ประสาทโดปามีนที่ผลิตใน substantia นิโกรและในระดับน้อยที่ tegmental ท้อง ก่อนที่เซลล์ประสาทเหล่านี้ตายพวกเขาจะเกิดขึ้นรวมนิวเคลียส eosinophilic เรียกว่าร่างกาย Lewy การสูญเสียมากขึ้นกว่า 80% ของเซลล์ประสาทโดปามีเม็ดสีของ substantia นิโกรนำไปสู่การลดลงอย่างมีนัยสำคัญในจำนวนของขั้ว dopaminergic presynaptic และตามโซน reuptake ของโดพามีนและลดกิจกรรม hydroxylase ซายน์และการลดลง dopamine ในเปลือก ในระดับน้อยลิดรอนปกคลุมด้วยเส้น dopaminergic ของนิวเคลียส caudate, accumbens นิวเคลียสเยื่อหุ้มสมองหน้าผากที่ได้ส่วนใหญ่มาจากปกคลุมด้วยเส้น tegmental ท้อง ระดับของสารโดพามีนเช่น gomovanilnaya กรด digidroksifenilatsetat หรือลดลงในระดับที่น้อยกว่าระดับของโดพามีนซึ่งบ่งชี้ว่าผลที่ได้จากการเพิ่มขึ้นของวงจรในการทำงานของโดพามีนและโดปามีนที่เหลืออยู่ตอนจบ การศึกษาการชันสูตรศพได้แสดงให้เห็นว่าจำนวนของ D1- โดพามีนและ D2-ผู้รับได้รับการรักษาในผู้ป่วยที่มีโรคพาร์กินสันที่เพิ่มขึ้น อย่างไรก็ตามผู้ป่วยภายใต้การรักษา, การเปลี่ยนแปลงดังกล่าวไม่ได้ตรวจพบโดยการใด ๆ ของยาเสพติดเป็นเวลานานกระตุ้นของตัวรับเหล่านี้อย่างใดอย่างหนึ่งเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ประสาทรอง striatal postsynaptic

เนื่องจากการปล่อย dopamine จะลดลงต่ำกว่า B2 รับไกล่เกลี่ยยับยั้งการ striatum ซึ่งนำไปสู่การ giperakgivnosti เส้นทางอ้อม กระตุ้นจางพร้อมกัน D1-รับสื่อของ striatum ซึ่งนำไปสู่การลดลงของกิจกรรมเส้นทางตรง ตามรูปแบบนี้ในผู้ป่วยโรคพาร์กินสันมีปัญหากับการปฏิบัติงานที่เกี่ยวข้องกับการดำเนินงานของการเคลื่อนไหวต่อเนื่อง - เส้นทางที่ตรงเนื่องจากฟังก์ชั่นการลดและการเบรกมากเกินไปการเคลื่อนไหวที่เกี่ยวข้องนำไปสู่การ oligokinezii และ bradykinesia - เนื่องจากกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของเส้นทางอ้อม

ด้วยโรคพาร์คินสันจำนวน noradrenergic neurons ในจุดสีน้ำเงินจะลดลงและตอนจบ noradrenergic ในส่วนหน้าของสมอง สัตว์ที่มี parkinsonism ทดลองแสดงให้เห็นการไหลเวียนของ acetylcholine ในสมองที่เพิ่มขึ้น แต่การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ไม่ได้รับการยืนยันในการศึกษาผู้ป่วยโรค Parkinsonism ในผู้ป่วยโรคพาร์คินสันที่เป็นตัวรับ muscarinic cholinergic receptors (cholinolytics) ลดความรุนแรงของอาการโดยเฉพาะอย่างยิ่งการสั่นสะเทือน

ในสัตว์ทดลองที่ไม่ได้รับการรักษาด้วย parkinsonism ทดลองมีการลดจำนวน receptor GABA ในส่วนนอกของทรงกลมอ่อนและเพิ่มขึ้นในส่วนที่อยู่ด้านในของทรงกลมและสารสีดำ ข้อมูลเหล่านี้สอดคล้องกับข้อสันนิษฐานเกี่ยวกับการเดินสมาธิทางอ้อมและภาวะ hypoactivity ของทางเดินตรงในโรคพาร์คินสัน ตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับ GABA สามารถมีประโยชน์ต่อโรคพาร์คินสันทำให้ความเครียดลดลงจากอาการที่เพิ่มขึ้น การศึกษาสมองในผู้ป่วยโรคพาร์คินสันพบว่าความเข้มข้นของ serotonin ลดลง แต่ไม่มีหลักฐานแน่ชัดว่าการลดจำนวนของเซลล์ประสาทในนิวเคลียสตะเข็บ ในผู้ป่วยโรคพาร์คินสันความทุกข์ทรมานจากภาวะซึมเศร้าเครื่องหมาย serotonergic ในน้ำไขสันหลังไขมีค่า serotonergic markers ต่ำกว่าผู้ป่วยที่ไม่มีภาวะซึมเศร้า ดังนั้นยาซึมเศร้าที่มีผลต่อระบบ serotonergic มักใช้เพื่อรักษาความผิดปกติทางอารมณ์ในโรคพาร์คินสัน

มีความเข้มข้นสูงของ enkephalin และ dinorphine พบใน striatum ครั้งแรกส่วนใหญ่เน้นการทำ GABA-ergic projection neurons ของทางเดินโดยอ้อมซึ่งเป็นวิธีที่สองในเซลล์ประสาท GABA ของทางเดินโดยตรง ถึงแม้ว่าจะมีการตรวจพบ receptor opioid และ cannabinoid ที่มีความเข้มข้นสูงในทรงกลมและสารสีดำการศึกษาประสิทธิภาพของ opioids และ cannabinoids ใน parkinsonism นั้นไม่ได้ถูกนำมาใช้จริง

แม้ว่าสารกลูตาเมตสาร P, neurotensin, somatostatin, cholecystokinin อาจมีส่วนเกี่ยวข้องกับการก่อโรคของโรคพาร์คินสันในขณะนี้ยังไม่มีผลต่อการเลือกระบบเหล่านี้อย่างมีผลกระทบ จากมุมมองทางทฤษฎีการยับยั้งการแพร่เชื้อ glugamatergic ในทางเดินปัสสาวะหรือต่อมน้ำเหลืองจะมีผลต่อการเกิดโรคพาร์คินสัน อย่างไรก็ตามในปัจจุบันการศึกษาทางคลินิกอยู่ระหว่างการทดสอบสมมุติฐานนี้

ความไวที่เลือก การเสียชีวิตของเซลล์ประสาท dopaminergic ในโรคพาร์คินสันอาจสัมพันธ์กับหลายปัจจัย ประการแรกคือการลดจำนวนของเซลล์ dopaminergic ที่เกี่ยวข้องกับอายุ ในฐานะที่เป็นชันสูตรศพการศึกษาทางพยาธิวิทยาและข้อมูลการปล่อยก๊าซเรือนกระจกโพซิตรอนแสดงเอกซ์เรย์ที่คนกับอายุการสูญเสียตามธรรมชาติของเซลล์ประสาทโดปามีนและตอนจบของพวกเขา ปรากฏการณ์นี้รวมกับผลกระทบของปัจจัยทางพันธุกรรมและภายนอกสามารถอธิบายการเพิ่มขึ้นของอัตราการเกิดโรคพาร์คินสันตามอายุ เป็นไปได้ว่าบางคนมีจำนวนเซลล์ประสาท dopaminergic ที่ต่ำกว่าตั้งแต่แรกเกิด ดังนั้นจึงสามารถสันนิษฐานได้ว่าแม้เป็นผลมาจากอายุปกติจำนวนของเซลล์ประสาทจะลดลงต่ำกว่าเกณฑ์ค่าซึ่งเป็นสาเหตุของการพัฒนาอาการ อื่น ๆ มีปัจจัยทางพันธุกรรมที่ช่วยเร่งการตายของเซลล์ประสาทที่เกี่ยวข้องกับอายุ มันตั้งข้อสังเกตว่าผู้ป่วยที่ในวัยเด็กของเขามีประสบการณ์ผลกระทบของสารพิษบางส่วนหรือการติดเชื้อที่ลดจำนวนของเซลล์ประสาท dopaminergic กับอายุอาจเพิ่มอาการที่อาจเป็นผลมาจากอายุ "สง่างาม" ของการตายของเซลล์ประสาทกระบวนการ

เฉพาะในผู้ป่วยโรคพาร์คินสันจำนวนน้อยเท่านั้นที่เป็นโรคในตระกูลครอบครัวในขณะที่ความผิดปกติทางพันธุกรรมสามารถสืบเชื้อสายมาจากชนิดเด่นที่เป็น autosomal หรือมีการถ่ายทอดยีน mitochondrial จากมารดา ในหลายครอบครัวที่มีชนิดเด่นเด่น autosomal ของ parkinsonism ได้มีการตรวจพบการกลายพันธุ์ของยีน alpha-sinuclein จากนั้นพบว่า alpha-sinuclein เป็นส่วนประกอบหลักของร่างกายของ Levy ในเรื่องนี้มีข้อเสนอแนะว่าการสะสมและการรวมตัวของพยาธิสภาพของ alpha-synuclein อาจเป็นปัจจัยสำคัญที่นำไปสู่ความตายของเซลล์โดยการกระตุ้นกลไกของการฆ่าตัวตายในโปรแกรม (apoptosis) ดังนั้นการสะสมของอัลฟา synuclein สามารถเชื่อมโยงกับการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่กำหนดในโครงสร้างของพยาธิวิทยา posttranslational เปลี่ยนแปลงโครงสร้างหรือความผิดปกติของระบบการทำงานเพื่อป้องกันการสะสมของโปรตีนในเซลล์และสร้างความมั่นใจการย่อยสลายการเผาผลาญอาหารของพวกเขา ผู้ป่วยโรคพาร์คินสันส่วนใหญ่จะได้รับการวินิจฉัยว่ามีความผิดปรกติของ mitochondrial ซึ่งสามารถส่งเสริมการก่อตัวของอนุมูลอิสระที่เพิ่มขึ้นซึ่งเป็นผลพลอยได้จากการเผาผลาญพลังงานที่ไม่มีประสิทธิภาพ ใน substantia นิโกรปกติมีความเข้มข้นสูงของสารต้านอนุมูลอิสระ ( "ทำความสะอาด" อนุมูลอิสระ) เช่นกลูตาไธโอนและ catalase แต่เนื้อหาของพวกเขาในสมองลดลงอย่างมากในการเกิดโรคพาร์กินสัน เป็นไปได้ว่าความไม่สมดุลในการก่อตัวและการทำให้เป็นกลางของอนุมูลอิสระมีบทบาทสำคัญในกระบวนการก่อโรคของโรคนี้

Exogenous factors / ปัจจัยภายนอก โรคระบาดไข้หวัดใหญ่ที่เกิดขึ้นหลังสงครามโลกครั้งที่หนึ่งมาพร้อมกับกรณีที่เกิดจากเชื้อ Enconomo อาการไขสันหลังอักเสบ ผู้ป่วยเหล่านี้ได้รับการพัฒนาโรค Parkinsonian เฉียบพลันซึ่งมักจะมาพร้อมกับอาการต่างๆเช่นวิกฤตการณ์ทางตา ในผู้ป่วยรายอื่นอาการคล้ายคลึงกันเกิดขึ้นเป็นเดือนหรือหลายปีหลังจากระยะเฉียบพลันของโรค ในการศึกษาทางพยาธิวิทยาของสมองในผู้ป่วยที่เป็น parkinsonized postencephalitic พบ glomeruli ของ neurofibrillary ในสารสีดำไม่ใช่ตัว Levy ซึ่งเป็นลักษณะของโรคพาร์คินสัน เป็นที่เชื่อว่าสาเหตุของโรคเป็นไวรัสที่สามารถเจาะเข้าไปในเซลล์ประสาทของสารสีดำและนำไปสู่การทำลายของพวกเขาทำให้เกิดโรค Parkinsons ทันทีหรือล่าช้า ไวรัสนี้เป็นสาเหตุของโรค parkinsonism จำนวนมากตั้งแต่ช่วงทศวรรษที่ 1930 เป็นต้นมา ต่อมาได้มีการบรรยายถึงกรณีโรค Parkinsonism ที่เกิดจากเชื้อไข้สมองอักเสบอีกสาเหตุหนึ่ง