กลุ่มอาการโครโมโซมแตกหัก

ภูมิคุ้มกันบกพร่องและโครโมโซมไม่เสถียรเป็นเครื่องหมายของโรคอะแท็กเซีย-เทลังจิเอ็กตาเซีย (AT) และโรคไนเมเคินแตกหัก (NBS) ซึ่งร่วมกับโรคบลูม (Bloom syndrome) และโรคผิวหนังอักเสบเรื้อรัง (xeroderma Pigmentosum) อยู่ในกลุ่มโรคที่มีโครโมโซมไม่เสถียร ยีนที่มีการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดโรค AT และ NBS ได้แก่ ATM (Ataxia-Teleangiectasia Mutated) และ NBSl ตามลำดับ รหัส ATM สำหรับการสังเคราะห์ไคเนสที่มีชื่อเดียวกัน และรหัส NBSl สำหรับไนบริน โปรตีนทั้งสองชนิดมีส่วนเกี่ยวข้องในการซ่อมแซมดีเอ็นเอสายคู่ที่แตกหักและการควบคุมวงจรของเซลล์ เซลล์จากผู้ป่วยที่เป็น AT และ NBS มีลักษณะทางกายภาพคล้ายคลึงกันและมีลักษณะเฉพาะคือมีความไวต่อรังสีเพิ่มขึ้น มีข้อบกพร่องของวงจรเซลล์ แต่การแสดงออกทางคลินิกและความผิดปกติทางภูมิคุ้มกันมีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ ถึงแม้ว่าทั้งสองโรคจะมีลักษณะเฉพาะคือมีอุบัติการณ์ของเนื้องอกมะเร็งและความไม่เสถียรของโครโมโซมและการแตกหักของโครโมโซมที่เพิ่มขึ้น ซึ่งส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับโครโมโซม 7 และ 14

เป็นที่ทราบกันดีว่าวงจรของเซลล์แบ่งออกเป็น 4 ระยะ ได้แก่ ไมโทซิส (M) และการสังเคราะห์ดีเอ็นเอ (S) โดยแยกจากกันด้วยการหยุดพัก 2 ครั้งคือ G1 และ G2 ลำดับวงจรของเซลล์มีดังนี้ G1-S-G2-M หลังจากได้รับรังสีไอออไนซ์ ดีเอ็นเอสายคู่จะเกิดการหยุดพัก หากดีเอ็นเอได้รับการซ่อมแซม วงจรของเซลล์ก็จะกลับคืนมา หากไม่เป็นเช่นนั้น เซลล์จะตายด้วยอะพอพโทซิสหรือโคลนกลายพันธุ์จะเกิดขึ้น โดยปกติ วงจรของเซลล์จะถูกบล็อกใน 2 จุดวิกฤตเมื่อได้รับรังสี ได้แก่ การเปลี่ยนจากเฟส G1 เป็น S และ/หรือจากเฟส G2 เป็น M สำหรับ AT และ NBS การควบคุมวงจรของเซลล์ในจุดวิกฤตจะถูกขัดขวาง โปรตีน ATM มีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นเส้นทางการควบคุมวงจรของเซลล์ที่เกิดขึ้นทั้งในระยะ G1 และ G2 ยีน NBS1 เข้ารหัสโปรตีนไนบริน ซึ่งเช่นเดียวกับ ATM มีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมวงจรของเซลล์

โดยปกติแล้ว DNA สองสายจะขาดระหว่างการรวมตัวกันใหม่ของยีนอิมมูโนโกลบูลินและตัวรับเซลล์ที ในระหว่างการข้ามสาย และในระหว่างไมโอซิส กระบวนการที่คล้ายกับการรวมตัวกันใหม่ของยีนอิมมูโนโกลบูลินจะเกิดขึ้นระหว่างการเจริญเติบโตของเซลล์ประสาทในสมอง เป็นที่ชัดเจนว่าอาการทางคลินิกและภูมิคุ้มกันหลายอย่างในผู้ป่วย NBS และ AT เช่น ความผิดปกติในการสังเคราะห์อิมมูโนโกลบูลิน การทำงานของอวัยวะเพศและระบบประสาท เกี่ยวข้องกับข้อบกพร่องในการซ่อมแซม DNA ในกรณีเหล่านี้

พบการผสมผสานที่หายากมากของลักษณะทางพันธุกรรมแบบคลาสสิกของ AT กับไมโครเซฟาลีและการกลายพันธุ์ของ ATM และกลุ่มอาการนี้เรียกว่า "AT-Fresno" โดยพื้นฐานแล้ว AT-Fresno เป็นลักษณะทางพันธุกรรมที่สะท้อนถึงความสัมพันธ์ของ AT กับกลุ่มอาการไนเมเคิน