การวินิจฉัยระดับโมเลกุลของมะเร็งต่อมลูกหมาก

ประวัติการวินิจฉัยมะเร็งต่อมลูกหมากด้วยไบโอมาร์กเกอร์ (biomarker) ครอบคลุมระยะเวลากว่าสามในสี่ศตวรรษ จากการศึกษาของ AB Gutman และคณะ (1938) พบว่ากิจกรรมของกรดฟอสฟาเตสในซีรั่มเลือดของผู้ชายที่มีการแพร่กระจายของมะเร็งต่อมลูกหมากเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ต่อมามีการพัฒนาวิธีที่แม่นยำยิ่งขึ้นในการกำหนดเศษส่วนย่อยเฉพาะต่อมลูกหมากของกรดฟอสฟาเตส (PAP) แม้จะมีความไวและความจำเพาะต่ำ (การเพิ่มขึ้นของ PAP ใน 70-80% ของกรณีที่เกิดขึ้นพร้อมกับมะเร็งต่อมลูกหมากที่แพร่กระจาย และใน 10-30% เท่านั้นที่ตรวจพบเฉพาะที่) ไบโอมาร์กเกอร์นี้ยังคงเป็น "คลังอาวุธ" ของแพทย์ระบบทางเดินปัสสาวะมาเกือบครึ่งศตวรรษ

MS Wong และคณะ (1979) อธิบายถึงโปรตีนชนิดหนึ่งที่จำเพาะต่อต่อมลูกหมาก และต่อมาได้ตั้งชื่อว่าแอนติเจนเฉพาะต่อมลูกหมาก (PSA)พวกเขาได้แสดงให้เห็นว่า PSA มีอยู่เฉพาะในต่อมลูกหมากเท่านั้น และระดับของ PSA จะสูงขึ้นในทั้งภาวะไฮเปอร์พลาเซียที่ไม่ร้ายแรงและมะเร็งต่อมลูกหมาก การนำโปรแกรมคัดกรองโดยใช้ PSA มาใช้ได้ผลดี โดยพบว่าความถี่ในการตรวจพบโรคเพิ่มขึ้น 82% อัตราการเสียชีวิตเฉพาะลดลงจาก 8.9% เหลือ 4.9% และการเกิดการแพร่กระจายไปยังที่ไกลลดลงจาก 27.3% เหลือ 13.4%

ความไม่สมบูรณ์แบบของวิธีการตรวจระดับ PSA เกิดจากความจำเพาะต่ำ โดยมีผลลบปลอมจำนวนมากที่ค่าเกณฑ์ต่ำ (4 นาโนกรัม/มล.) ปัจจุบันมีการค้นพบเครื่องหมายอื่นๆ ของมะเร็งต่อมลูกหมากอีกมากมาย

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

อี-คาเดอริน

แคดเฮอรินเป็นไกลโคโปรตีนในเยื่อหุ้มเซลล์ที่มีบทบาทสำคัญในการยึดเกาะระหว่างเซลล์ที่ต้องใช้แคลเซียม เป็นที่ทราบกันดีว่าการสูญเสีย "สะพาน" ระหว่างเซลล์และการเชื่อมต่อกับเซลล์เยื่อบุผิวข้างเคียงเป็นหนึ่งในระยะแรกของการพัฒนาเนื้องอก การแสดงออกของอี-แคดเฮอรินที่ลดลง ซึ่งมักพบในมะเร็งต่อมลูกหมาก มีความสัมพันธ์กับการอยู่รอด ระยะทางคลินิก และระยะสัณฐานวิทยาของโรค

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

คอลลาจิเนสชนิดที่ IV (MMP-2 และ MMP-9)

จากการศึกษาจำนวนมากพบว่าเอนไซม์หลักที่ผลิตโดยเนื้องอกและส่วนประกอบที่ทำลายเมทริกซ์ระหว่างเซลล์คือคอลลาจิเนสชนิดที่ 4 (เมทัลโลโปรตีเนส-2, -9, MMP-2 และ MMP-9) ในเรื่องนี้ เชื่อกันว่าระดับการเพิ่มขึ้นของการผลิตคอลลาจิเนสสะท้อนถึงความรุนแรงของเนื้องอกและความสามารถในการแพร่กระจายในบริเวณนั้น

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

ยีน p53 และ p63

ยีน p53 ซึ่งอยู่ในนิวเคลียสของเซลล์ ถือเป็นตัวยับยั้งการเติบโตของเนื้องอก ยีนนี้ป้องกันไม่ให้เซลล์ที่มี DNA เสียหายเข้าสู่ระยะสังเคราะห์ของวงจรการแบ่งตัว และกระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิส การสูญเสีย p53 ที่ทำงานได้ตามปกติทำให้เซลล์แบ่งตัวโดยไม่สามารถควบคุมได้ ยีน p63 เป็นโฮโมล็อกเชิงหน้าที่ของ p53 การผลิตยีนนี้มีลักษณะเฉพาะเฉพาะในชั้นฐานของเยื่อบุผิวต่อมลูกหมาก ซึ่งมีบทบาทสำคัญต่อการสร้าง ในมะเร็งต่อมลูกหมาก การแสดงออกของ p63 จะลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งตรวจพบได้จากการตรวจภูมิคุ้มกันทางเนื้อเยื่อ

P21Cip1 และ p27Kip1

โปรตีน p21Cip1 และ p27Kip1 เป็นตัวระงับเนื้องอกที่ยับยั้งไซคลินดีเพนเดนต์ไคเนส (CDK) ทุกประเภท และป้องกันไม่ให้เซลล์เข้าสู่ระยะต่อไปของวงจรการแบ่งตัว พบการกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัส p21 (CDKN1A) และ p27 (CDKN1B) ค่อนข้างบ่อยในมะเร็งต่อมลูกหมาก ซึ่งบ่งชี้ว่าโรคนี้มีแนวโน้มไม่ดี

เทโลเมอเรส

เซลล์มนุษย์ส่วนใหญ่มีจำนวนการแบ่งตัวตามโปรแกรม หลังจากนั้นเซลล์จะเข้าสู่กระบวนการอะพอพโทซิสหรือเข้าสู่ระยะ G0 ของวัฏจักรเซลล์ เทโลเมียร์ซึ่งเป็นส่วนปลายของโครโมโซมที่มีส่วนนิวคลีโอไทด์สั้นที่ซ้ำกัน (TTAGGG) ถือเป็น "ตัวต่อต้าน" การแบ่งตัวของเซลล์ เทโลเมียร์จะสั้นลงทุกครั้งที่มีการแบ่งตัวของเซลล์ อย่างไรก็ตาม เทโลเมียร์สามารถขยายออกได้ด้วยความช่วยเหลือของไรโบนิวคลีโอโปรตีนเทโลเมอเรส มีความสัมพันธ์ระหว่างกิจกรรมเทโลเมอเรส ระดับการแบ่งตัวของอะดีโนคาร์ซิโนมาตามมาตรา Gleason และความก้าวร้าวของเนื้องอกในบริเวณนั้น ปัจจุบัน ความเป็นไปได้ในการสร้างสารยับยั้งเทโลเมอเรสสำหรับการรักษามะเร็งต่อมลูกหมากกำลังได้รับการศึกษาอย่างจริงจัง

DDZ/อาร์เอสเอแซด

สันนิษฐานว่ายีนนี้มีผลต่อการพัฒนาและการแบ่งตัวของเนื้อเยื่อ แต่หน้าที่ของยีนยังไม่ได้รับการยืนยันอย่างน่าเชื่อถือ การแสดงออกของยีนในเนื้อเยื่อมะเร็งต่อมลูกหมากเป็นตัวบ่งชี้ที่มีความเฉพาะเจาะจงสูง ในพยาธิสภาพต่อมต่างๆ ปริมาณปกติของยีนจะเกินถึง 34 เท่า การแสดงออกของ DD3/PC3A ที่ไม่สำคัญจะสังเกตได้เฉพาะในเนื้อเยื่อไตเท่านั้น จนถึงปัจจุบัน มีการพัฒนาวิธีการประเมินการแสดงออกของ DD3/PC3A ที่ตรวจพบในปัสสาวะ ความไวของยีนนี้คือ 82% ความจำเพาะคือ 76% ความสำคัญของการพยากรณ์โรคของผลลบและผลบวกคือ 67 และ 87% ตามลำดับ (ตัวบ่งชี้ที่สอดคล้องกันสำหรับ PSA คือ 98, 5, 40 และ 83%)

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Ki-67 (MIB-1) และ PCNA (แอนติเจนนิวเคลียสเซลล์ที่แพร่กระจาย)

ตรวจพบ Ki-67 และ PCNA ในนิวเคลียสของเซลล์ระหว่างการตรวจภูมิคุ้มกันทางเนื้อเยื่อในระยะที่ใช้งานใดๆ ของวงจรเซลล์ (G1, S, G2, M) แต่ไม่พบในระยะ G0 ซึ่งทำให้สามารถใช้เป็นเครื่องหมายที่มีประสิทธิภาพในการแพร่กระจายของเซลล์และการกำหนดเศษส่วนการเติบโตของประชากรเซลล์ได้ การศึกษาวิจัยแสดงให้เห็นว่า Ki-67 และ PCNA ช่วยให้สามารถแยกแยะมะเร็งต่อมลูกหมากและมะเร็งเยื่อบุผิวระดับ II-III และมะเร็งต่อมน้ำเหลืองได้อย่างแม่นยำ พบความสัมพันธ์ระหว่างตัวบ่งชี้นี้กับคะแนน Gleason ระยะ PCa และระดับ PSA แต่ข้อมูลเกี่ยวกับความสำคัญในการพยากรณ์โรคนั้นขัดแย้งกัน ปัจจุบันไม่มีหลักฐานที่น่าเชื่อถือว่าการตรวจหา Ki-67 และ PCNA มีประสิทธิผลในการประเมินความเสี่ยงของการบุกรุกในบริเวณ การแพร่กระจาย หรือการเกิดซ้ำทางชีวเคมีหลังการผ่าตัดต่อมลูกหมากแบบรุนแรง

ซีดี44

กลไกเบื้องหลังการก่อตัวของการแพร่กระจายของมะเร็งต่อมลูกหมากไปยังกระดูกยังคงไม่ค่อยเข้าใจนัก สันนิษฐานว่าเซลล์มะเร็งต่อมน้ำเหลืองใช้กลไกเดียวกันกับลิมโฟไซต์และเซลล์ต้นกำเนิดที่ไหลเวียนเพื่อเจาะทะลุเอ็นโดทีเลียมของหลอดเลือดไขกระดูก เงื่อนไขที่จำเป็นอย่างหนึ่งสำหรับการยึดเกาะกับเอ็นโดทีเลียมและการซึมผ่านคือการมีตัวรับ CD44 อยู่บนพื้นผิวเซลล์ พบการแสดงออกของ CD44 ใน 77.8% ของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองต่อมลูกหมาก ซึ่งสัมพันธ์กับความถี่ของการแพร่กระจาย

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

แอลฟา-เมทิลอะซิล-CoA ราเซเมส (AMACR)

ราเซเมสเป็นเอนไซม์ที่เร่งปฏิกิริยาการเปลี่ยนผ่านของกรดไขมันแบบแยกสาขาจากสเตอริโอไอโซเมอร์ R ไปเป็น S เมื่อออกซิเดสเปอร์ออกซิโซมอลทำงานต่อกรดไขมันเหล่านี้ กระบวนการอนุมูลอิสระจะเพิ่มขึ้นและดีเอ็นเอของเซลล์จะเสียหาย การกำหนดกิจกรรมของ α-methylacyl-CoA racemase ในการศึกษาภูมิคุ้มกันทางเนื้อเยื่อช่วยให้เราแยกแยะมะเร็งจากกระบวนการอื่นๆ และระบุระยะของโรคได้แม่นยำยิ่งขึ้น (รวมถึงเมื่อตรวจชิ้นเนื้อ)