พยาธิสภาพของโรคหอบหืด

ตามแนวคิดสมัยใหม่ พื้นฐานทางสัณฐานวิทยาของโรคหอบหืดคือการอักเสบเรื้อรังของผนังหลอดลมโดยมีจำนวนอีโอซิโนฟิลที่ถูกกระตุ้นเพิ่มขึ้น เซลล์มาสต์ เซลล์ทีลิมโฟไซต์ในเยื่อบุหลอดลม เยื่อฐานหนาขึ้น และเกิดพังผืดใต้เยื่อบุผิวตามมา การเปลี่ยนแปลงของการอักเสบเหล่านี้ทำให้เกิดหลอดลมไวเกินปกติและกลุ่มอาการหลอดลมอุดตัน

การเกิดโรคหอบหืดจากภูมิแพ้ (ภูมิแพ้ทางภูมิคุ้มกัน) เกิดจากปฏิกิริยาภูมิแพ้ประเภท I (ปฏิกิริยาภูมิแพ้ทันที) ตามทฤษฎีของ Gell และ Coombs ซึ่ง IgE และ IgG มีส่วนเกี่ยวข้อง กระบวนการนี้เกิดขึ้นจากการที่ลิมโฟไซต์ทำหน้าที่ยับยั้ง T-suppressor ไม่เพียงพอ

ในการเกิดโรคหอบหืดจากภูมิแพ้ แบ่งได้เป็น 4 ระยะ คือ ระยะภูมิคุ้มกัน ระยะพยาธิเคมี ระยะพยาธิสรีรวิทยา และระยะรีเฟล็กซ์ที่มีเงื่อนไข

ในระยะภูมิคุ้มกัน ภายใต้อิทธิพลของสารก่อภูมิแพ้ เซลล์บีลิมโฟไซต์จะหลั่งแอนติบอดีเฉพาะ ซึ่งส่วนใหญ่อยู่ในกลุ่ม IgE (แอนติบอดีรีจิน) โดยเกิดขึ้นดังนี้

สารก่อภูมิแพ้ที่เข้าสู่ทางเดินหายใจจะถูกแมคโครฟาจจับไว้ ประมวลผล (แยกเป็นชิ้นเล็กชิ้นน้อย) จับกับไกลโคโปรตีนคลาส II ของคอมเพล็กซ์ฮิสโตคอมแพทิบิลิตี้หลัก (HLA) และขนส่งไปยังพื้นผิวเซลล์ของแมคโครฟาจ เหตุการณ์ที่อธิบายนี้เรียกว่าการประมวลผล จากนั้น คอมเพล็กซ์ "แอนติเจน + โมเลกุล HLA คลาส II" จะถูกนำเสนอต่อลิมโฟไซต์ทีเฮลเปอร์ (เฉพาะสารก่อภูมิแพ้) หลังจากนั้น กลุ่มย่อยของทีเฮลเปอร์ (Th2) จะถูกกระตุ้น ซึ่งจะสร้างไซโตไคน์จำนวนหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับการเกิดปฏิกิริยาภูมิแพ้ประเภท I:

• อินเตอร์ลิวคิน 4, 5, 6 กระตุ้นการแบ่งตัวและการแบ่งตัวของเซลล์บีลิมโฟไซต์ เปลี่ยนการสังเคราะห์อิมมูโนโกลบูลินในเซลล์บีลิมโฟไซต์ไปเป็น IgE และ IgG4
• อินเตอร์ลิวคิน-5 และ GM-SF (ตัวกระตุ้นเม็ดเลือดขาวชนิดแกรนูโลไซต์แมคโครฟาจ) กระตุ้นอีโอซิโนฟิล

การกระตุ้นของกลุ่มย่อย Th2 และการปลดปล่อยไซโตไคน์เหล่านี้ทำให้เกิดการกระตุ้นและการสังเคราะห์ IgE และ IgG4 โดยเซลล์ลิมโฟไซต์ B การกระตุ้นและการแบ่งตัวของเซลล์มาสต์และอีโอซิโนฟิล

IgE และ IgG4 ที่เกิดขึ้นจะเกาะติดบนพื้นผิวของเซลล์เป้าหมายของโรคภูมิแพ้ประเภท I (มาสต์เซลล์และเบโซฟิล) และประเภท II (อีโอซิโนฟิล นิวโทรฟิล แมคโครฟาจ เกล็ดเลือด) โดยใช้ตัวรับ Fc ของเซลล์ เซลล์มาสต์และเบโซฟิลส่วนใหญ่จะอยู่ในชั้นใต้เยื่อเมือก เมื่อถูกกระตุ้นโดยสารก่อภูมิแพ้ จำนวนของพวกมันจะเพิ่มขึ้น 10 เท่า

พร้อมกันกับการกระตุ้นของ Th2 การทำงานของกลุ่มย่อยของลิมโฟไซต์ T-helper - Th จะถูกยับยั้ง ดังที่ทราบกันดีว่าหน้าที่หลักของ Th คือการพัฒนาของภาวะไวเกินที่ล่าช้า (ปฏิกิริยาการแพ้แบบ IV ตาม Gell และ Coombs) ลิมโฟไซต์ Thl หลั่งแกมมาอินเตอร์เฟอรอนซึ่งยับยั้งการสังเคราะห์รีเอจิน (IgE) โดยลิมโฟไซต์ B

ระยะภูมิคุ้มกันเคมี (พยาธิเคมี) มีลักษณะเฉพาะคือ เมื่อสารก่อภูมิแพ้เข้าสู่ร่างกายของผู้ป่วยอีกครั้ง สารก่อภูมิแพ้จะทำปฏิกิริยากับแอนติบอดีรีจิน (โดยเฉพาะ IgE) บนพื้นผิวของเซลล์เป้าหมายของโรคภูมิแพ้ ส่งผลให้มาสต์เซลล์และเบโซฟิลมีการย่อยสลาย ส่งผลให้อีโอซิโนฟิลถูกกระตุ้นและปลดปล่อยตัวกลางของโรคภูมิแพ้และการอักเสบจำนวนมาก ซึ่งทำให้เกิดการพัฒนาของระยะพยาธิสรีรวิทยาของการเกิดโรค

ระยะพยาธิสรีรวิทยาของโรคหอบหืดมีลักษณะเฉพาะคือหลอดลมหดเกร็ง เยื่อบุบวม และผนังหลอดลมถูกแทรกซึมโดยเซลล์ การอักเสบ และการหลั่งเมือกมากเกินไป อาการแสดงของระยะพยาธิสรีรวิทยาทั้งหมดนี้เกิดจากผลกระทบของสารก่อภูมิแพ้และการอักเสบที่หลั่งออกมาจากมาสต์เซลล์ เบโซฟิล อีโอซิโนฟิล เกล็ดเลือด เม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิล และลิมโฟไซต์

ในระยะพยาธิสรีรวิทยา แบ่งออกเป็น 2 ระยะ คือ ระยะเริ่มต้นและระยะปลาย

ระยะเริ่มต้นหรืออาการหอบหืดในระยะเริ่มต้นมีลักษณะเฉพาะคือหลอดลมหดเกร็งหรือหายใจลำบากอย่างรุนแรง ระยะนี้เริ่มหลังจาก 1-2 นาที และถึงจุดสูงสุดหลังจาก 15-20 นาที และกินเวลานานประมาณ 2 ชั่วโมง เซลล์หลักที่เกี่ยวข้องกับการเกิดอาการหอบหืดในระยะเริ่มต้นคือมาสต์เซลล์และบาโซฟิล ในระหว่างการสลายเม็ดเลือดของเซลล์เหล่านี้ สารออกฤทธิ์ทางชีวภาพจำนวนมากจะถูกปล่อยออกมา ซึ่งเป็นตัวกลางของอาการแพ้และการอักเสบ

เซลล์มาสต์หลั่งฮีสตามีน ลิวโคไตรอีน (LTC4, LTD4, LTE4), พรอสตาแกลนดิน ดี และเอนไซม์โปรตีโอไลติกต่างๆ นอกจากตัวกลางเหล่านี้แล้ว เซลล์มาสต์ยังหลั่งอินเตอร์ลิวคิน 3, 4, 5, 6, 7, 8, ปัจจัยเคมีแทกติกของนิวโทรฟิลและอีโอซิโนฟิล ปัจจัยกระตุ้นเกล็ดเลือด ปัจจัยกระตุ้นการสร้างอาณานิคมของเม็ดเลือดขาว-แมคโครฟาจ และปัจจัยเนโครซิสของเนื้องอกอีกด้วย

การสลายเม็ดของเบโซฟิลจะมาพร้อมกับการหลั่งของฮีสตามีน, ลิวโคไตรอีน LTD4, อีโอซิโนฟิลและปัจจัยเคมีแท็กติกของนิวโทรฟิล, ปัจจัยกระตุ้นเกล็ดเลือด, ลิวโคไตรอีน B (ทำให้เกิดเคมีแท็กซิสของนิวโทรฟิล) เฮปาริน และแคลลิเครอีน (สลายคินิโนเจนเพื่อสร้างแบรดีไคนิน)

กลไกหลักของอาการแพ้หอบหืดระยะเริ่มต้นคือหลอดลมหดเกร็ง ซึ่งเกิดจากอิทธิพลของตัวกลางฮีสตามีน ซึ่งเป็นสารที่เกิดปฏิกิริยาช้าของอาการแพ้รุนแรง ประกอบด้วยลิวโคไตรอีน C4, D4, E4, พรอสตาแกลนดิน D„ แบรดีไคนิน และตัวกระตุ้นเกล็ดเลือด

ปฏิกิริยาโรคหอบหืดในระยะหลังจะเกิดขึ้นประมาณ 4-6 ชั่วโมงหลังจากเกิดอาการ โดยอาการสูงสุดจะเกิดขึ้นหลังจาก 6-8 ชั่วโมง และอาการจะคงอยู่นาน 8-12 ชั่วโมง อาการทางพยาธิสรีรวิทยาหลักของปฏิกิริยาโรคหอบหืดในระยะหลัง ได้แก่ การอักเสบ อาการบวมของเยื่อบุหลอดลม การหลั่งเมือกมากเกินไป เซลล์มาสต์ อีโอซิโนฟิล นิวโทรฟิล แมคโครฟาจ เกล็ดเลือดและทีลิมโฟไซต์ ซึ่งสะสมอยู่ในหลอดลมภายใต้อิทธิพลของตัวกลางและไซโตไคน์ที่หลั่งออกมาจากเซลล์มาสต์ มีส่วนร่วมในการพัฒนาปฏิกิริยาโรคหอบหืดในระยะหลัง ตัวกลางที่หลั่งออกมาจากเซลล์เหล่านี้มีส่วนทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของการอักเสบในหลอดลม ความเรื้อรังของกระบวนการอักเสบ และการก่อตัวของการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาที่ไม่สามารถกลับคืนได้ในช่วงที่อาการกำเริบในภายหลัง

เซลล์สำคัญในการพัฒนาปฏิกิริยาโรคหอบหืดในระยะหลังคืออีโอซิโนฟิล ซึ่งผลิตสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพจำนวนมาก:

• โปรตีนเบสิก - กระตุ้นเซลล์มาสต์ ทำลายเยื่อบุหลอดลม
• โปรตีนบวก - กระตุ้นเซลล์มาสต์ ทำลายเยื่อบุหลอดลม
• โปรตีนอีโอซิโนฟิล X - มีผลเป็นพิษต่อระบบประสาท ยับยั้งการเพาะเลี้ยงเซลล์ลิมโฟไซต์
• ตัวกระตุ้นเกล็ดเลือด ทำให้เกิดการหดเกร็งของหลอดลมและหลอดเลือด เยื่อบุหลอดลมบวม หลั่งเมือกมากเกินไป เพิ่มการรวมตัวของเกล็ดเลือดและกระตุ้นการหลั่งของสารซีโรโทนิน กระตุ้นเซลล์นิวโทรฟิลและมาสต์เซลล์ และมีส่วนทำให้เกิดความผิดปกติของระบบไหลเวียนโลหิต
• ลิวโคไตรอีน C4 - ก่อให้เกิดการหดเกร็งของหลอดลมและหลอดเลือด เพิ่มการซึมผ่านของหลอดเลือด
• โพรสตาแกลนดิน D2 และ F2a - ทำให้หลอดลมหดเกร็ง เพิ่มการซึมผ่านของหลอดเลือด และเกล็ดเลือดเกาะกัน
• โพรสตาแกลนดินอี 2 - ทำให้หลอดเลือดขยาย, หลั่งเมือกมากเกินไป, ยับยั้งเซลล์อักเสบ;
• thromboxane A2 - ทำให้หลอดลมและหลอดเลือดเกิดการหดเกร็ง เพิ่มการเกาะตัวของเกล็ดเลือด
• ปัจจัยทางเคมี - ทำให้เกิดการเคลื่อนที่ตามสารเคมีของอีโอซิโนฟิล
• ไซโตไคน์ - ปัจจัยกระตุ้นการสร้างคอลอนีของเม็ดเลือดขาวชนิดแกรนูโลไซต์-แมโครฟาจ (กระตุ้นเซลล์อักเสบ ส่งเสริมการแบ่งตัวของเม็ดเลือดขาวชนิดแกรนูโลไซต์); อินเตอร์ลิวคิน-3 (กระตุ้นเซลล์อักเสบและการแบ่งตัวของเม็ดเลือดขาวชนิดแกรนูโลไซต์); อินเตอร์ลิวคิน-8 (กระตุ้นการเคลื่อนที่ตามสารเคมีและการสลายเม็ดเลือดของฟานูโลไซต์);
• เอนไซม์โปรตีโอไลติก (arylsulfatase, beta-glucuronidase - ทำให้เกิดการไฮโดรไลซิสของ glycosaminoglycans และกรดกลูคูโรนิก, collagenese - ทำให้เกิดการไฮโดรไลซิสของคอลลาเจน);
• เปอร์ออกซิเดส - กระตุ้นเซลล์มาสต์

สารออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่หลั่งออกมาจากอีโอซิโนฟิลจะส่งผลให้เกิดอาการหลอดลมหดเกร็ง ทำให้เกิดกระบวนการอักเสบอย่างรุนแรง ทำลายเยื่อบุหลอดลม ขัดขวางการไหลเวียนโลหิตระดับจุลภาค หลั่งเมือกมากเกินไป และทำให้เกิดหลอดลมตอบสนองไวเกินปกติ

แมคโครฟาจในถุงลมและหลอดลมมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาปฏิกิริยาหอบหืดในระยะเริ่มต้นและระยะท้าย เป็นผลจากการสัมผัสระหว่างสารก่อภูมิแพ้และตัวรับ Fc ของแมคโครฟาจ แมคโครฟาจจึงถูกกระตุ้น ซึ่งนำไปสู่การผลิตตัวกลาง ได้แก่ ปัจจัยกระตุ้นเกล็ดเลือด ลิวโคไตรอีน B4 (ในปริมาณเล็กน้อยคือ C4 และ D4), 5-HETE (กรด 5-ไฮดรอกซีอีโคโซเตตราอีโนอิก - ผลิตภัณฑ์จากการออกซิเดชันของกรดอะราคิโดนิกโดยไลโปออกซิเจเนส) เอนไซม์ไลโซโซม โปรตีเอสที่เป็นกลาง เบตากลูคูโรนิเดส PgD 2

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ได้มีการพิสูจน์แล้วว่าการยึดเกาะของเซลล์กับเอนโดทีเลียมมีบทบาทสำคัญในกลไกการดึงดูดอีโอซิโนฟิลและเซลล์อักเสบอื่นๆ เข้าสู่หลอดลม กระบวนการยึดเกาะสัมพันธ์กับการปรากฏตัวของโมเลกุลยึดเกาะ (E-selectin และ intracellular ICAM-1) บนเซลล์เอนโดทีเลียม และตัวรับที่สอดคล้องกันสำหรับโมเลกุลยึดเกาะบนอีโอซิโนฟิลและเซลล์อักเสบอื่นๆ การแสดงออกของโมเลกุลยึดเกาะบนเอนโดทีเลียมจะเพิ่มขึ้นโดยการทำงานของไซโตไคน์ - ปัจจัยเนโครซิสของเนื้องอก (TFN-alpha) และอินเตอร์ลิวคิน-4 ซึ่งผลิตโดยเซลล์มาสต์

ปัจจุบันเป็นที่ทราบกันดีว่าเยื่อบุหลอดลมมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาของการอักเสบในหลอดลมและการหดเกร็งของหลอดลม เยื่อบุหลอดลมจะหลั่งไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบซึ่งส่งเสริมให้เซลล์อักเสบเข้าสู่หลอดลมและกระตุ้นเซลล์ทีลิมโฟไซต์และโมโนไซต์ที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาของการอักเสบในภูมิคุ้มกัน นอกจากนี้ เยื่อบุหลอดลม (เช่นเดียวกับเอนโดทีเลียม) ยังผลิตเอนโดทีเลียมซึ่งมีผลทำให้หลอดลมและหลอดเลือดหดตัว นอกจากนี้ เยื่อบุหลอดลมยังผลิตไนโตรเจนออกไซด์ (NO) ซึ่งมีผลขยายหลอดลมและสร้างสมดุลการทำงานของปัจจัยที่ทำให้หลอดลมหดตัวหลายประการ นี่อาจเป็นสาเหตุที่ปริมาณ NO ในอากาศที่ผู้ป่วยโรคหอบหืดหายใจออกเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งทำหน้าที่เป็นเครื่องหมายทางชีวภาพของโรคนี้

ในการพัฒนาของโรคหอบหืดจากภูมิแพ้ บทบาทหลักคือการผลิตแอนติบอดี IgE มากเกินไป (โรคหอบหืดจากภูมิแพ้ที่ขึ้นอยู่กับ IgE) อย่างไรก็ตาม จากการศึกษาของ VI Pytskiy และ AA Goryachkina (1987) พบว่าผู้ป่วยโรคหอบหืดร้อยละ 35 มีการผลิตแอนติบอดี IgE ไม่เพียงเท่านั้น แต่ยังรวมถึง IgG ด้วย (โรคหอบหืดจากภูมิแพ้ที่ขึ้นอยู่กับ IgE-IgG4) เพิ่มมากขึ้น โดยโรคนี้จะเริ่มมีอาการเมื่ออายุมากขึ้น (มากกว่า 40 ปี) มีอาการกำเริบเป็นเวลานาน และประสิทธิภาพของมาตรการการรักษาลดลง

ปฏิกิริยาภูมิแพ้ของ Shtip (กลุ่มภูมิคุ้มกัน) มักมีบทบาทนำในการเกิดโรคหอบหืดจากภูมิแพ้น้อยกว่า ในกรณีนี้ แอนติบอดีจะก่อตัวขึ้น โดยส่วนใหญ่อยู่ในกลุ่มอิมมูโนโกลบูลินของคลาส G และ M จากนั้น แอนติเจน-แอนติบอดีจะก่อตัวขึ้น โดยผลทางพยาธิสรีรวิทยาจะเกิดขึ้นผ่านการกระตุ้นคอมพลีเมนต์ การปล่อยเอนไซม์พราจีโอไลติกและตัวกลางจากแมคโครฟาจ นิวโทรฟิล เกล็ดเลือด การกระตุ้นไคนินและระบบการแข็งตัวของเลือด ผลที่ตามมาของกระบวนการเหล่านี้คือหลอดลมหดเกร็งและการพัฒนาของอาการบวมน้ำและการอักเสบของหลอดลม

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

บทบาทของไนตริกออกไซด์ในการพัฒนาของระยะพยาธิสรีรวิทยาของโรคหอบหืด

ไนตริกออกไซด์ (NO) เป็นปัจจัยที่ทำให้หลอดเลือดผ่อนคลาย และการกระตุ้นกัวนิลเลตไซเคลสและการสังเคราะห์ cGMP จะทำให้กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดผ่อนคลาย และส่งผลให้กล้ามเนื้อเรียบขยายตัว ไนตริกออกไซด์เกิดจากกรดอะมิโนอาร์จินีนภายใต้อิทธิพลของเอนไซม์ NO ซินเทส (NOS) NO ซินเทสมีสองไอโซฟอร์ม ได้แก่ แบบคงที่ (cNOS) และแบบเหนี่ยวนำได้ (iNOS) NOS แบบคงที่ (cNOS) อยู่ในไซโทพลาซึม ขึ้นอยู่กับแคลเซียมและแคลโมดูลิน และส่งเสริมการปลดปล่อย NO ในปริมาณเล็กน้อยในระยะเวลาสั้นๆ

สาร NOS ที่เหนี่ยวนำได้ (iNOS) ขึ้นกับแคลเซียมและแคลโมดูลิน กระตุ้นให้เกิดการสังเคราะห์ NO ในปริมาณมากเป็นเวลานาน สารนี้เกิดขึ้นในเซลล์อักเสบเพื่อตอบสนองต่อเอนโดทอกซินและไซโตไคน์

ปัจจุบันเป็นที่ทราบกันว่า NO synthase มีอยู่ในเซลล์ประสาท เซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด เซลล์ตับ เซลล์คัพเฟอร์ ไฟโบรบลาสต์ เซลล์กล้ามเนื้อเรียบ นิวโทรฟิล และแมคโครฟาจ

ในปอด NO ถูกสังเคราะห์ภายใต้อิทธิพลของ cNOS ในเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดของหลอดเลือดแดงและหลอดเลือดดำของปอด ในเซลล์ประสาทของระบบประสาทที่ไม่ใช่อะดรีเนอร์จิกและไม่ใช่โคลีเนอร์จิก

ภายใต้อิทธิพลของ iNOS NO ถูกสังเคราะห์โดยแมคโครฟาจ นิวโทรฟิล เซลล์มาสต์ เซลล์เยื่อบุผิวและเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ และเซลล์เยื่อบุหลอดลม

NO ในระบบหลอดลมปอดมีบทบาทเชิงบวกดังนี้:

• ส่งเสริมการขยายหลอดเลือดในระบบไหลเวียนเลือดในปอด ดังนั้น การเพิ่มการผลิต NO จึงช่วยต่อต้านการเกิดความดันโลหิตสูงในปอดในโรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง
• การผลิต NO ที่เพิ่มขึ้นจะส่งเสริมการขยายหลอดลมและปรับปรุงการทำงานของเยื่อบุผิวหลอดลมที่มีซิเลียม; NO ถือเป็นสารสื่อประสาทของเส้นประสาทขยายหลอดลม โดยต่อต้านอิทธิพลของเส้นประสาทหลอดลมตีบ
• มีส่วนร่วมในการทำลายจุลินทรีย์และเซลล์เนื้องอก
• ลดการทำงานของเซลล์อักเสบ ยับยั้งการรวมตัวของเกล็ดเลือด ปรับปรุงระบบไหลเวียนโลหิตในระดับจุลภาค

นอกจากนี้ NO ยังสามารถมีบทบาทเชิงลบในระบบหลอดลมและปอดได้

INOS จะถูกแสดงออกในทางเดินหายใจเพื่อตอบสนองต่อไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ เอนโดทอกซิน สารออกซิแดนต์ สารระคายเคืองปอด (โอโซน ควันบุหรี่ ฯลฯ) ไนตริกออกไซด์ที่ผลิตขึ้นภายใต้อิทธิพลของ iNOS จะทำปฏิกิริยากับผลิตภัณฑ์ของการลดออกซิเจนบางส่วนที่สะสมอยู่ในบริเวณที่อักเสบ ซึ่งก็คือซูเปอร์ออกไซด์ จากการโต้ตอบดังกล่าว จะเกิดตัวกลางที่เรียกว่าเพอร์ออกซินิไตรต์ ซึ่งทำให้เซลล์ โปรตีน ไขมันของเยื่อหุ้มเซลล์เสียหาย ทำลายเยื่อบุผิวหลอดเลือด เพิ่มการรวมตัวของเกล็ดเลือด กระตุ้นกระบวนการอักเสบในระบบหลอดลมปอด

ในโรคหอบหืดหลอดลม กิจกรรมของ iNOS จะเพิ่มขึ้น ปริมาณ NO ในเยื่อบุหลอดลมจะเพิ่มขึ้น และความเข้มข้นของ NO ในอากาศที่หายใจออกจะเพิ่มขึ้น การสังเคราะห์ NO อย่างเข้มข้นภายใต้อิทธิพลของ iNOS อาจมีส่วนทำให้เกิดการอุดตันของหลอดลมในผู้ป่วยโรคหอบหืดหลอดลมระดับปานกลางและรุนแรง

ระดับไนตริกออกไซด์ที่สูงในอากาศที่หายใจออกมาเป็นเครื่องหมายทางชีวภาพของโรคหอบหืด

พยาธิสภาพของโรคหอบหืดจากการติดเชื้อ

ในรายงานเรื่อง "โรคหอบหืดหลอดลม กลยุทธ์ระดับโลก การรักษาและการป้องกัน" (WHO, สถาบันหัวใจ ปอด และเลือดแห่งชาติ สหรัฐอเมริกา) ใน Russian Consensus on bronchial diseases (1995) ในโครงการแห่งชาติของรัสเซียเรื่อง "โรคหอบหืดในเด็ก" (1997) การติดเชื้อทางเดินหายใจถือเป็นปัจจัยที่ทำให้เกิดหรือกำเริบของโรคหอบหืดหลอดลม นอกจากนี้ ศาสตราจารย์ GB Fedoseyev ผู้เชี่ยวชาญชั้นนำด้านโรคหอบหืดหลอดลม เสนอให้แยกโรคหอบหืดที่มีลักษณะทางคลินิกและทางพยาธิวิทยาออกจากกัน ซึ่งก็คือโรคหอบหืดที่ขึ้นอยู่กับการติดเชื้อ โดยมีเหตุผลในเชิงปฏิบัติเป็นหลัก เนื่องจากบ่อยครั้งที่อาการทางคลินิกหรือการกำเริบของโรคหอบหืดหลอดลมไม่เกี่ยวข้องกับอิทธิพลของการติดเชื้อเท่านั้น แต่ยังรวมถึงการปรับปรุงสภาพของผู้ป่วยอย่างมีนัยสำคัญหลังจากสัมผัสกับเชื้อโรคติดเชื้อด้วย

กลไกต่อไปนี้เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคหอบหืดแบบพึ่งการติดเชื้อ:

1. ภาวะไวเกินชนิดที่ล่าช้า ซึ่งบทบาทหลักในการพัฒนาเป็นของเซลล์ทีลิมโฟไซต์ เมื่อสัมผัสกับสารก่อภูมิแพ้ที่ติดเชื้อซ้ำๆ กัน เซลล์เหล่านี้จะไวเกินและนำไปสู่การปลดปล่อยตัวกลางที่ออกฤทธิ์ช้า ได้แก่ ปัจจัยเคมีแทกติกของนิวโทรฟิล อีโอซิโนฟิล ลิมโฟทอกซิน ปัจจัยการรวมตัวของเกล็ดเลือด สารตัวกลางที่ออกฤทธิ์ล่าช้าทำให้เกิดการปลดปล่อยของพรอสตาแกลนดิน (PgD2, F2a, ลิวโคไตรอีน (LTC4, LTD4, LTK4) ฯลฯ ในเซลล์เป้าหมาย (เซลล์มาสต์, เบโซฟิล, แมคโครฟาจ) ซึ่งส่งผลให้หลอดลมหดเกร็ง นอกจากนี้ ยังเกิดการอักเสบแทรกซึมที่มีเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิล, ลิฟโฟไซต์ และอีโอซิโนฟิลรอบ ๆ หลอดลม การแทรกซึมนี้เป็นแหล่งของสารตัวกลางชนิดทันที (ลิวโคไตรอีน, แกสตามีน) ซึ่งทำให้เกิดการหดเกร็งของหลอดลมและการอักเสบ โปรตีนที่ทำลายเยื่อบุผิวที่มีซิเลียมของหลอดลมโดยตรงยังถูกปล่อยออกมาจากเม็ดอีโอซิโนฟิล ซึ่งทำให้การขับเสมหะออกทำได้ยาก
2. อาการแพ้แบบทันทีที่มีการสร้าง IgE reagin (คล้ายกับโรคหอบหืดจากภูมิแพ้) มักเกิดขึ้นไม่บ่อยนักในระยะเริ่มแรกของโรคหอบหืดจากการติดเชื้อ โดยส่วนใหญ่มักเกิดจากเชื้อราและโรคหอบหืดจากเชื้อนีสเซอเรีย รวมถึงการติดเชื้อทางเดินหายใจแบบซิงซิเชียล โรคปอดบวม และการติดเชื้อแบคทีเรียชนิดฮีโมฟิลิส
3. ปฏิกิริยาที่ไม่ใช่ภูมิคุ้มกัน เช่น ต่อมหมวกไตได้รับความเสียหายจากสารพิษและการทำงานของกลูโคคอร์ติคอยด์ลดลง การทำงานของเยื่อบุผิวที่มีซิเลียถูกขัดขวาง และการทำงานของตัวรับเบตา 2-อะดรีเนอร์จิกลดลง
4. การกระตุ้นการทำงานของคอมพลีเมนต์ผ่านทางทางเลือกและทางคลาสสิกด้วยการปล่อยส่วนประกอบ C3 และ C5 ซึ่งทำให้เซลล์มาสต์ปล่อยตัวกลางอื่นๆ (ในการติดเชื้อนิวโมคอคคัส)
5. การปลดปล่อยฮีสตามีนและตัวกลางอื่น ๆ ของอาการแพ้และการอักเสบจากเซลล์มาสต์และเบโซฟิลภายใต้อิทธิพลของเปปไทด์ไกลแคนและเอนโดทอกซินของแบคทีเรียหลายชนิด รวมทั้งกลไกที่ถูกควบคุมโดยเลกติน
6. การสังเคราะห์ฮีสตามีนโดย Haemophilus influenzae โดยใช้ฮีสทิดีนดีคาร์บอกซิเลส
7. ความเสียหายต่อเยื่อบุหลอดลมโดยสูญเสียการหลั่งของปัจจัยขยายหลอดลมและการผลิตตัวกลางที่ก่อให้เกิดการอักเสบ: อินเตอร์ลิวคิน-8, ปัจจัยเนโครซิสของเนื้องอก ฯลฯ

พยาธิสภาพของโรคหอบหืดชนิดกลูโคคอร์ติคอยด์

การขาดกลูโคคอร์ติคอยด์อาจเป็นสาเหตุหนึ่งของการเกิดขึ้นหรือการกำเริบของโรคหอบหืด ฮอร์โมนกลูโคคอร์ติคอยด์มีผลต่อสภาพของหลอดลมดังนี้:

• เพิ่มจำนวนและความไวของตัวรับเบต้า-อะดรีเนอร์จิกต่ออะดรีนาลีน และส่งผลให้เพิ่มประสิทธิภาพในการขยายหลอดลมด้วย
• ยับยั้งการสลายเม็ดของเซลล์มาสต์และเบโซฟิล และการปล่อยฮีสตามีน ลิวโคไตรอีน และตัวกลางอื่น ๆ ของอาการแพ้และการอักเสบ
• เป็นตัวต่อต้านสารทำให้หลอดลมหดตัว โดยไปยับยั้งการสร้างเอนโดทีลิน-1 ซึ่งมีฤทธิ์ทำให้หลอดลมหดตัวและกระตุ้นการอักเสบ และยังทำให้เกิดพังผืดใต้เยื่อบุผิวได้อีกด้วย
• ลดการสังเคราะห์ของตัวรับซึ่งจะทำการออกฤทธิ์ทำให้หลอดลมหดตัวของสาร P
• กระตุ้นการสร้างเอนไซม์เอนโดเปปทิเดสที่เป็นกลาง ซึ่งจะทำลายแบรดีไคนินและเอนโดทีลิน-1
• ยับยั้งการแสดงออกของโมเลกุลการยึดเกาะ (ICAM-1, E-selectin)
• ลดการสร้างไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ (อินเตอร์ลิวคิน 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, แฟกเตอร์เนโครซิสของเนื้องอก a) และกระตุ้นการสังเคราะห์ไซโตไคน์ที่มีฤทธิ์ต้านการอักเสบ (อินเตอร์ลิวคิน 10)
• ยับยั้งการสร้างเมตาบอไลต์ของกรดอะราคิโดนิก - โปรสตาแกลนดินที่ทำให้หลอดลมหดตัว
• ฟื้นฟูโครงสร้างของเยื่อบุหลอดลมที่เสียหาย และยับยั้งการหลั่งของไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบอินเตอร์ลิวคิน-8 และปัจจัยการเจริญเติบโต (เกล็ดเลือด อินซูลินที่คล้ายอินซูลิน กระตุ้นไฟโบรบลาสต์ ฯลฯ) โดยเยื่อบุหลอดลม

เนื่องจากคุณสมบัติดังกล่าวข้างต้น กลูโคคอร์ติคอยด์จึงยับยั้งการเกิดการอักเสบในหลอดลม ลดการตอบสนองที่มากเกินไปของหลอดลม และมีฤทธิ์ต่อต้านอาการแพ้และโรคหอบหืด ในทางกลับกัน การขาดกลูโคคอร์ติคอยด์อาจเป็นสาเหตุของการเกิดโรคหอบหืดได้ในบางกรณี

กลไกการก่อตัวของภาวะขาดกลูโคคอร์ติคอยด์ในโรคหอบหืดเป็นที่ทราบกันดีดังนี้:

• การหยุดชะงักของการสังเคราะห์คอร์ติซอลในบริเวณมัดของเปลือกต่อมหมวกไตภายใต้อิทธิพลของการมึนเมาเป็นเวลานานและการขาดออกซิเจน
• การหยุดชะงักของอัตราส่วนระหว่างฮอร์โมนกลูโคคอร์ติคอยด์หลัก (ลดลงในการสังเคราะห์คอร์ติซอลและเพิ่มขึ้นของคอร์ติโคสเตอรอยด์ซึ่งมีคุณสมบัติต้านการอักเสบน้อยลงเมื่อเทียบกับคอร์ติซอล)
• เพิ่มการจับกันของคอร์ติซอลกับทรานส์คอร์ตินในพลาสมา และส่งผลให้เศษส่วนอิสระที่ทำงานทางชีวภาพลดลง
• การลดลงของจำนวนหรือความไวของตัวรับเยื่อหุ้มเซลล์ต่อคอร์ติซอลในหลอดลม ซึ่งส่งผลให้ผลของกลูโคคอร์ติซอลต่อหลอดลมลดลงตามธรรมชาติ (ภาวะที่มีการดื้อต่อคอร์ติซอล)
• ความไวต่อฮอร์โมนของระบบไฮโปทาลามัส-ต่อมใต้สมอง-ต่อมหมวกไตโดยการสร้างแอนติบอดี IgE ต่อ ACTH และคอร์ติซอล
• การเพิ่มขึ้นของเกณฑ์ความไวของเซลล์ไฮโปทาลามัสและต่อมใต้สมองต่อผลการควบคุม (ตามหลักการป้อนกลับ) ของระดับคอร์ติซอลในเลือด ซึ่งตาม VI Trofimov (1996) ระบุว่า ในระยะเริ่มแรกของโรคจะนำไปสู่การกระตุ้นการสังเคราะห์กลูโคคอร์ติคอยด์โดยเปลือกต่อมหมวกไต และเมื่อโรคหอบหืดดำเนินไป - จะทำให้ความจุสำรองของการทำงานของกลูโคคอร์ติคอยด์ลดลง
• การยับยั้งการทำงานของกลูโคคอร์ติคอยด์ของต่อมหมวกไตอันเนื่องมาจากการรักษาผู้ป่วยด้วยยากลูโคคอร์ติคอยด์เป็นเวลานาน

การขาดกลูโคคอร์ติคอยด์จะกระตุ้นให้เกิดการอักเสบในหลอดลม การตอบสนองที่มากเกินไป และการหดเกร็งของหลอดลม ส่งผลให้เกิดการพึ่งพาคอร์ติโคสเตียรอยด์ (โรคหอบหืดที่ต้องใช้คอร์ติโคสเตียรอยด์) โดยจะแยกได้เป็นโรคหอบหืดที่ไวต่อคอร์ติโคสเตียรอยด์และโรคหอบหืดที่ต้องใช้คอร์ติโคสเตียรอยด์

ในโรคหอบหืดที่ไวต่อคอร์ติโคสเตียรอยด์ จำเป็นต้องใช้กลูโคคอร์ติโคสเตียรอยด์แบบระบบหรือสูดพ่นในปริมาณต่ำเพื่อให้เกิดและรักษาการบรรเทาอาการได้ ในโรคหอบหืดที่ดื้อต่อคอร์ติโคสเตียรอยด์ การให้กลูโคคอร์ติโคสเตียรอยด์แบบระบบในปริมาณสูงจะช่วยให้อาการทุเลาลงได้ ควรพิจารณาใช้กลูโคคอร์ติโคสเตียรอยด์แบบระบบเมื่อหลังจากการรักษาด้วยเพรดนิโซโลนขนาด 20 มก./วัน 7 วันแล้ว พบว่าค่า FEV เพิ่มขึ้นน้อยกว่า 15% เมื่อเทียบกับค่าเริ่มต้น

พยาธิสภาพของโรคหอบหืดชนิดมีรังไข่ผิดปกติ

ปัจจุบันเป็นที่ทราบกันดีว่าผู้หญิงหลายคนมีอาการหอบหืดรุนแรงขึ้นอย่างรวดเร็ว (อาการขาดอากาศหายใจเกิดขึ้นซ้ำแล้วซ้ำเล่า) ก่อนหรือระหว่างมีประจำเดือน บางครั้งอาจอยู่ในช่วงวันสุดท้ายของการมีประจำเดือน อิทธิพลของโปรเจสเตอโรนและเอสโตรเจนต่อการทำงานของหลอดลมและความสามารถในการเปิดของหลอดลมได้รับการพิสูจน์แล้ว:

• โปรเจสเตอโรนกระตุ้นตัวรับเบตา2-อะดรีเนอร์จิกของหลอดลมและการสังเคราะห์พรอสตาแกลนดินอี ซึ่งทำให้เกิดผลขยายหลอดลม
• เอสโตรเจนยับยั้งการทำงานของอะเซทิลโคลีนเอสเทอเรส และเพิ่มระดับของอะเซทิลโคลีน ซึ่งจะกระตุ้นตัวรับอะเซทิลโคลีนในหลอดลมและทำให้หลอดลมหดเกร็ง
• เอสโตรเจนกระตุ้นการทำงานของเซลล์ถ้วย ซึ่งเป็นเยื่อบุหลอดลม และทำให้เซลล์เหล่านี้มีขนาดใหญ่ขึ้น ส่งผลให้มีการสร้างเมือกมากเกินไปและความสามารถในการเปิดของหลอดลมลดลง
• เอสโตรเจนเพิ่มการปล่อยฮีสตามีนและสารชีวภาพอื่น ๆ จากอีโอซิโนฟิลและบาโซฟิล ซึ่งทำให้เกิดหลอดลมหดเกร็ง
• เอสโตรเจนเพิ่มการสังเคราะห์ PgF2a ซึ่งมีผลทำให้หลอดลมหดตัว
• เอสโตรเจนเพิ่มการจับกันของคอร์ติซอลและโปรเจสเตอโรนกับทรานส์คอร์ตินในพลาสมา ซึ่งนำไปสู่การลดลงของเศษส่วนอิสระของฮอร์โมนเหล่านี้ในเลือด และส่งผลให้ฤทธิ์ขยายหลอดลมลดลงด้วย
• เอสโตรเจนลดการทำงานของตัวรับเบต้า-อะดรีเนอร์จิกในหลอดลม

ดังนั้น เอสโตรเจนจะกระตุ้นให้หลอดลมหดตัว ส่วนโปรเจสเตอโรนจะกระตุ้นให้หลอดลมขยาย

ในโรคหอบหืดจากรังไข่ผิดปกติ พบว่าระดับโปรเจสเตอโรนในเลือดลดลงในระยะที่สองของรอบเดือน และระดับเอสโตรเจนเพิ่มขึ้น การเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมนดังกล่าวทำให้เกิดภาวะหลอดลมไวเกินปกติและหลอดลมหดเกร็ง

พยาธิสภาพของความไม่สมดุลของต่อมอะดรีเนอร์จิกรุนแรง

ความไม่สมดุลของอะดรีเนอร์จิกคือความผิดปกติของอัตราส่วนระหว่างตัวรับอะดรีโนเบต้าและอัลฟาของหลอดลมที่มีกิจกรรมของตัวรับอะดรีโนอัลฟาเป็นหลัก ซึ่งทำให้เกิดภาวะหลอดลมหดเกร็ง ในพยาธิสภาพของความไม่สมดุลของอะดรีเนอร์จิก การปิดกั้นตัวรับอะดรีโนอัลฟาและความไวที่เพิ่มขึ้นของตัวรับอะดรีโนอัลฟาถือเป็นสิ่งสำคัญ การพัฒนาของความไม่สมดุลของอะดรีเนอร์จิกอาจเกิดจากความด้อยกว่าแต่กำเนิดของตัวรับอะดรีโนเบต้า 2 และระบบอะดีไนเลตไซเคลส-3',5'-cAMP ความผิดปกติของระบบเหล่านี้ภายใต้อิทธิพลของการติดเชื้อไวรัส ความไวต่อภูมิแพ้ ภาวะขาดออกซิเจนในเลือด การเปลี่ยนแปลงของสมดุลกรด-เบส (กรดเกิน) การใช้ยาซิมพาโทมิเมติกมากเกินไป

พยาธิสภาพของโรคหอบหืดหลอดลมชนิดที่มีอาการทางประสาทและจิตใจ

สามารถอภิปรายเกี่ยวกับโรคหอบหืดที่เกิดจากปัจจัยทางประสาทและจิตเวชได้ หากปัจจัยทางประสาทและจิตเวชเป็นสาเหตุของโรคและยังมีส่วนทำให้เกิดการกำเริบและเรื้อรังของโรคได้อย่างน่าเชื่อถือ ความเครียดทางจิตใจและอารมณ์ส่งผลต่อโทนของหลอดลมผ่านระบบประสาทอัตโนมัติ (เกี่ยวกับบทบาทของระบบประสาทอัตโนมัติในการควบคุมโทนของหลอดลม) ภายใต้อิทธิพลของความเครียดทางจิตใจและอารมณ์ ความไวของหลอดลมต่อฮีสตามีนและอะเซทิลโคลีนจะเพิ่มขึ้น นอกจากนี้ ความเครียดทางอารมณ์ยังทำให้เกิดอาการหายใจเร็ว กระตุ้นตัวรับที่ระคายเคืองของหลอดลมด้วยการหายใจเข้าลึกๆ อย่างกะทันหัน การไอ การหัวเราะ การร้องไห้ ซึ่งนำไปสู่อาการกระตุกของหลอดลม

A. Yu. Lototsky (1996) ระบุกลไกทางจิตประสาทที่ทำให้เกิดโรคหอบหืดได้ 4 ประเภท ได้แก่ คล้ายฮิสทีเรีย คล้ายโรคประสาทอ่อน คล้ายโรคจิต และโรคทางเดินปัสสาวะ

ในรูปแบบฮิสทีเรีย การเกิดอาการกำเริบของโรคหอบหืดเป็นวิธีการหนึ่งในการดึงดูดความสนใจของผู้อื่น และช่วยให้ตนเองหลุดพ้นจากความต้องการ เงื่อนไข และสถานการณ์ต่างๆ ที่ผู้ป่วยถือว่าไม่พึงประสงค์และเป็นภาระสำหรับตนเอง

ในโรคหอบหืดแบบอ่อนแรง ความขัดแย้งภายในจะเกิดขึ้นเนื่องจากความไม่สอดคล้องกันระหว่างความสามารถของผู้ป่วยในฐานะปัจเจกบุคคลและความต้องการที่เพิ่มมากขึ้นต่อตนเอง (กล่าวคือ อุดมคติที่ไม่สามารถบรรลุได้) ในกรณีนี้ การเกิดโรคหอบหืดกลายเป็นข้ออ้างสำหรับความล้มเหลวของตนเอง

อาการหอบหืดมีลักษณะเฉพาะคืออาการกำเริบของโรคหอบหืดเกิดขึ้นเมื่อจำเป็นต้องตัดสินใจที่สำคัญและมีความรับผิดชอบ ผู้ป่วยมักวิตกกังวลและไม่สามารถตัดสินใจเองได้ การเกิดอาการหอบหืดในสถานการณ์เช่นนี้ดูเหมือนจะช่วยให้ผู้ป่วยหลุดพ้นจากสถานการณ์ที่ยากลำบากและมีความรับผิดชอบอย่างยิ่งสำหรับตนเอง

การผ่าตัดแบบแยกส่วนเป็นลักษณะเฉพาะของเด็กและช่วยให้เด็กหลีกเลี่ยงการเผชิญหน้ากับความขัดแย้งในครอบครัว เมื่อพ่อแม่ทะเลาะกัน การเกิดอาการหอบหืดกำเริบในเด็กจะทำให้พ่อแม่เสียสมาธิในการอธิบายความสัมพันธ์ เนื่องจากจะหันความสนใจไปที่อาการป่วยของเด็ก ซึ่งในขณะเดียวกัน เด็กก็ได้รับความเอาใจใส่และการดูแลอย่างเต็มที่

พยาธิสภาพของโรคโฮลเทอร์จิก

โรคหอบหืดหลอดลมชนิดโคลิเนอร์จิกเป็นรูปแบบหนึ่งของโรคที่เกิดจากความตึงตัวของเส้นประสาทเวกัสที่เพิ่มขึ้นท่ามกลางความผิดปกติของระบบเผาผลาญของตัวกลางโคลิเนอร์จิก - อะเซทิลโคลีน โรคนี้พบในผู้ป่วยประมาณ 10% ในกรณีนี้ ระดับของอะเซทิลโคลีนเพิ่มขึ้นและระดับของอะเซทิลโคลีนเอสเทอเรสซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ทำให้อะเซทิลโคลีนไม่ทำงานลดลงในเลือดของผู้ป่วย ซึ่งจะมาพร้อมกับความไม่สมดุลของระบบประสาทอัตโนมัติโดยมีเส้นประสาทเวกัสเป็นหลัก ควรสังเกตว่าระดับอะเซทิลโคลีนในเลือดสูงพบได้ในผู้ป่วยโรคหอบหืดหลอดลมทุกรายในช่วงที่อาการกำเริบ แต่ในผู้ป่วยโรคหอบหืดชนิดโคลิเนอร์จิก ภาวะอะเซทิลโคลีนในเลือดจะรุนแรงกว่ามาก และสถานะทางพืชและทางชีวเคมี (รวมถึงระดับของอะเซทิลโคลีนในเลือด) จะไม่เป็นปกติแม้ในระยะสงบ

ในรูปแบบโคลีเนอร์จิก ยังพบปัจจัยก่อโรคที่สำคัญต่อไปนี้ด้วย:

• เพิ่มความไวของตัวรับเอฟเฟกเตอร์ของเส้นประสาทเวกัสและตัวรับโคลีเนอร์จิกต่อตัวกลางของการอักเสบและภูมิแพ้พร้อมกับการพัฒนาของภาวะตอบสนองไวเกินของหลอดลม
• การกระตุ้นของตัวรับโคลีเนอร์จิก M1 ซึ่งปรับปรุงการแพร่กระจายของแรงกระตุ้นไปตามส่วนโค้งสะท้อนของเส้นประสาทเวกัส
• อัตราการลดลงของการทำงานของอะเซทิลโคลีน การสะสมในเลือดและเนื้อเยื่อ และการกระตุ้นมากเกินไปของระบบประสาทพาราซิมพาเทติกของระบบประสาทอัตโนมัติ
• กิจกรรมของตัวรับ M2-cholinergic ลดลง (ปกติตัวรับเหล่านี้จะยับยั้งการปล่อยอะเซทิลโคลีนจากกิ่งของเส้นประสาทเวกัส) ซึ่งส่งผลต่อการหดตัวของหลอดลม
• การเพิ่มจำนวนเส้นประสาทโคลีเนอร์จิกในหลอดลม
• เพิ่มกิจกรรมของตัวรับโคลีเนอร์จิกในเซลล์มาสต์ เซลล์เมือกและซีรัสของต่อมหลอดลม ซึ่งมาพร้อมกับอาการร้องไห้มากเกินไปอย่างชัดเจน - การหลั่งเมือกหลอดลมมากเกินไป

พยาธิสภาพของโรคหอบหืด “แอสไพริน”

โรคหอบหืดจากแอสไพรินเป็นโรคหอบหืดจากหลอดลมที่มีอาการทางคลินิกและทางพยาธิวิทยา ซึ่งเกิดจากการแพ้กรดอะซิติลซาลิไซลิก (แอสไพริน) และยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ชนิดอื่น อัตราการเกิดโรคหอบหืดจากแอสไพรินในผู้ป่วยโรคหอบหืดมีตั้งแต่ 9.7 ถึง 30%

พื้นฐานของโรคหอบหืดจาก "แอสไพริน" คือความผิดปกติของการเผาผลาญกรดอะราคิโดนิกภายใต้อิทธิพลของแอสไพรินและยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์อื่นๆ หลังจากการบริหารยา ลิวโคไตรอีนจะถูกสร้างขึ้นจากกรดอะราคิโดนิกของเยื่อหุ้มเซลล์เนื่องจากการกระตุ้นเส้นทาง 5-ไลโปออกซิเจเนส ซึ่งทำให้หลอดลมหดเกร็ง ในเวลาเดียวกัน เส้นทางไซโคลออกซิเจเนสของการเผาผลาญกรดอะราคิโดนิกจะถูกยับยั้ง ซึ่งนำไปสู่การลดลงของการก่อตัวของ PgE (ขยายหลอดลม) และการเพิ่มขึ้นของ PgF2 (หดตัวหลอดลม) โรคหอบหืด "แอสไพริน" เกิดจากแอสไพริน ยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (อินโดเมทาซิน บรูเฟน โวลทาเรน ฯลฯ) บารัลจิน ยาอื่น ๆ ที่ประกอบด้วยกรดอะเซทิลซาลิไซลิก (ธีโอเฟดรีน ซิตรามอน แอสเฟน อัสโคเฟน) รวมถึงผลิตภัณฑ์ที่ประกอบด้วยกรดซาลิไซลิก (แตงกวา ผลไม้ที่มีรสเปรี้ยว มะเขือเทศ ผลเบอร์รี่ต่างๆ) หรือสีย้อมสีเหลือง (ทาร์ทราซีน)

บทบาทสำคัญของเกล็ดเลือดในการพัฒนา "โรคหอบหืดจากแอสไพริน" ได้รับการพิสูจน์แล้ว ผู้ป่วยโรคหอบหืดจากแอสไพรินจะมีการทำงานของเกล็ดเลือดเพิ่มขึ้น ซึ่งจะรุนแรงขึ้นเมื่อมีกรดอะซิติลซาลิไซลิกอยู่

การกระตุ้นเกล็ดเลือดจะมาพร้อมกับการรวมตัวกันที่เพิ่มขึ้น การหลั่งเซโรโทนินและธรอมบอกเซนจากเกล็ดเลือดที่เพิ่มขึ้น สารทั้งสองชนิดนี้ทำให้เกิดอาการหลอดลมหดเกร็ง เมื่อได้รับเซโรโทนินมากเกินไป การหลั่งของต่อมหลอดลมและอาการบวมน้ำของเยื่อบุหลอดลมจะเพิ่มมากขึ้น ซึ่งส่งผลให้เกิดการอุดตันของหลอดลม

ปฏิกิริยาต่อหลอดลมที่เปลี่ยนแปลงเป็นหลัก

ปฏิกิริยาตอบสนองของหลอดลมที่เปลี่ยนแปลงไปเป็นหลักเป็นรูปแบบทางคลินิกและทางพยาธิวิทยาของโรคหอบหืดที่ไม่เกี่ยวข้องกับรูปแบบที่กล่าวข้างต้นและมีลักษณะเฉพาะคือการเกิดอาการหอบหืดขณะออกแรงทางกาย การหายใจเอาอากาศเย็น การเปลี่ยนแปลงของสภาพอากาศ และจากกลิ่นที่รุนแรง

โดยทั่วไปอาการหอบหืดซึ่งเกิดขึ้นเมื่อสูดอากาศเย็น สารระคายเคือง และสารที่มีกลิ่นแรง มักเกิดจากการกระตุ้นตัวรับสารระคายเคืองที่มีปฏิกิริยารุนแรง เมื่อหลอดลมมีปฏิกิริยาตอบสนองมากเกินไป ช่องว่างระหว่างเยื่อบุผิวจะเพิ่มขึ้น ซึ่งจะช่วยให้สารระคายเคืองจากอากาศผ่านเข้าไปได้ง่ายขึ้น ส่งผลให้เซลล์มาสต์สลายตัว มีการปล่อยฮีสตามีน ลิวโคไตรอีน และสารอื่นๆ ที่ทำให้เกิดอาการหลอดลมหดเกร็ง

พยาธิสภาพของโรคหอบหืดที่เกิดจากการออกกำลังกาย

โรคหอบหืดที่เกิดจากการออกกำลังกายเป็นโรคหอบหืดจากหลอดลมที่มีอาการทางคลินิกและทางพยาธิวิทยา โดยมีอาการกำเริบของโรคหอบหืดเมื่อออกแรงกายน้อยเกินไป ในกรณีนี้ไม่มีอาการแพ้ ติดเชื้อ หรือระบบต่อมไร้ท่อและระบบประสาททำงานผิดปกติ VI Pytsky และคณะ (1999) ระบุว่าการพูดถึง "หลอดลมหดเกร็งหลังออกแรง" ไม่ใช่โรคหอบหืดที่เกิดจากการออกกำลังกายนั้นถูกต้องกว่า เนื่องจากโรคหอบหืดจากการอุดตันของหลอดลมชนิดนี้มักไม่เกิดขึ้นโดยลำพัง และมักเกิดขึ้นหลังจากออกแรงกายเสร็จ

ปัจจัยก่อโรคหลักของโรคหอบหืดที่เกิดจากการออกกำลังกาย ได้แก่:

• ภาวะหายใจเร็วเกินไปขณะออกแรงทางกายภาพ; เป็นผลจากภาวะหายใจเร็วเกินไป ทำให้ความร้อนในระบบหายใจและการสูญเสียของเหลว เยื่อบุหลอดลมจะเย็นลง เกิดภาวะความเข้มข้นของสารคัดหลั่งจากหลอดลมสูงเกินไป นอกจากนี้ยังเกิดการระคายเคืองทางกลของหลอดลมอีกด้วย
• การระคายเคืองของตัวรับเส้นประสาทเวกัสและเสียงที่เพิ่มขึ้น การเกิดหลอดลมตีบ
• การสลายเม็ดเลือดของเซลล์มาสต์และเบโซฟิลพร้อมกับการปลดปล่อยตัวกลาง (ฮีสตามีน ลิวโคไตรอีน ปัจจัยที่กระตุ้นสารเคมี และอื่นๆ) ทำให้เกิดการกระตุกและการอักเสบของหลอดลม

นอกจากกลไกการหดตัวของหลอดลมที่กล่าวถึงข้างต้นแล้ว กลไกการขยายหลอดลมยังทำงานด้วย นั่นคือ การกระตุ้นระบบประสาทซิมพาเทติกและการหลั่งอะดรีนาลีน ตามที่ S. Godfrey (1984) กล่าวไว้ว่า การออกกำลังกายมีผลตรงกันข้าม 2 ประการต่อกล้ามเนื้อเรียบของหลอดลม ได้แก่ การขยายหลอดลมอันเป็นผลจากการกระตุ้นระบบประสาทซิมพาเทติก และภาวะไฮเปอร์คาเทโคลามินในเลือด และการหดตัวของหลอดลมอันเป็นผลจากการปล่อยตัวกลางจากมาสต์เซลล์และเบโซฟิล ในระหว่างการออกกำลังกาย ผลการขยายหลอดลมของซิมพาเทติกจะเด่นชัด อย่างไรก็ตาม ผลการขยายหลอดลมจะมีระยะเวลาสั้น ๆ คือ 1-5 นาที และไม่นานหลังจากสิ้นสุดภาระ การกระทำของตัวกลางจะเด่นชัดขึ้น และหลอดลมจะหดเกร็ง การหยุดทำงานของตัวกลางจะเกิดขึ้นประมาณ 15-20 นาที

เมื่อตัวกลางถูกปล่อยออกมา เซลล์มาสต์จะลดความสามารถในการปลดปล่อยตัวกลางดังกล่าวลงอย่างรวดเร็ว ส่งผลให้เซลล์มาสต์ดื้อยา ครึ่งชีวิตของเซลล์มาสต์ในการสังเคราะห์ตัวกลางได้ครึ่งหนึ่งของปริมาณทั้งหมดนั้นอยู่ที่ประมาณ 45 นาที และความไม่ดื้อยาจะหายไปอย่างสมบูรณ์หลังจากผ่านไป 3-4 ชั่วโมง

พยาธิสภาพของโรคหอบหืดจากภูมิคุ้มกันตนเอง

โรคหอบหืดจากภูมิคุ้มกันทำลายตนเองเป็นรูปแบบหนึ่งของโรคที่เกิดจากความไวต่อแอนติเจนของระบบหลอดลมและปอด โดยทั่วไปแล้ว โรคหอบหืดจากภูมิคุ้มกันทำลายตนเองจะดำเนินไปในระยะที่อาการกำเริบและรุนแรงขึ้นเรื่อยๆ ของโรคหอบหืดจากภูมิแพ้และการติดเชื้อ ปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันทำลายตนเองจะถูกเพิ่มเข้าไปในกลไกการก่อโรคของโรคเหล่านี้ ในโรคหอบหืดจากภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง จะตรวจพบแอนติบอดี (แอนตินิวเคลียร์ แอนติปอด ต่อกล้ามเนื้อเรียบของหลอดลม ต่อตัวรับเบต้า-อะดรีเนอร์จิกของกล้ามเนื้อหลอดลม) การก่อตัวของคอมเพล็กซ์ภูมิคุ้มกัน (ออโตแอนติเจน + ออโตแอนติบอดี) พร้อมกับการกระตุ้นของคอมพลีเมนต์ ทำให้เกิดความเสียหายของคอมเพล็กซ์ภูมิคุ้มกันต่อหลอดลม (ปฏิกิริยาภูมิแพ้ประเภท III ตาม Cell และ Coombs) และการปิดกั้นเบต้า-อะดรีเนอร์จิก

ยังเป็นไปได้ที่จะเกิดอาการแพ้ประเภทที่ IV ได้ - ปฏิกิริยาระหว่างสารก่อภูมิแพ้ (ออโตแอนติเจน) และเซลล์ทีที่ไวต่อการกระตุ้นที่หลั่งลิมโฟไคน์ ซึ่งอาจทำให้เกิดการอักเสบและหลอดลมหดเกร็งในที่สุด

กลไกการเกิดภาวะหลอดลมหดเกร็ง

กล้ามเนื้อหลอดลมแสดงโดยเส้นใยกล้ามเนื้อเรียบ ไมโอไฟบริลประกอบด้วยโปรตีนบอดี แอคตินและไมโอซิน เมื่อโปรตีนเหล่านี้ทำปฏิกิริยากันและก่อตัวเป็นคอมเพล็กซ์แอคติน+ไมโอซิน ไมโอไฟบริลของหลอดลมจะหดตัว ทำให้เกิดอาการหลอดลมหดเกร็ง การก่อตัวของคอมเพล็กซ์แอคติน+ไมโอซินจะเกิดขึ้นได้ก็ต่อเมื่อมีไอออนแคลเซียมอยู่ เซลล์กล้ามเนื้อมีสิ่งที่เรียกว่า "ปั๊มแคลเซียม" ซึ่งทำให้ ไอออน ^{แคลเซียม}สามารถเคลื่อนที่จากไมโอไฟบริลไปยังซาร์โคพลาสมิกเรติคูลัมได้ ส่งผลให้หลอดลมขยายตัว (คลายตัว) การทำงานของ "ปั๊มแคลเซียม" ถูกควบคุมโดยความเข้มข้นของนิวคลีโอไทด์ภายในเซลล์ 2 ชนิดที่ทำหน้าที่ต่อต้านกัน:

• ไซคลิกอะดีโนซีนโมโนฟอสเฟต (cAMP) ซึ่งกระตุ้นการไหลย้อนกลับของไอออน Ca ⁺⁺จากไมโอไฟบริลเข้าสู่ซาร์โคพลาสมิกเรติคูลัมและการเชื่อมต่อกับมัน ส่งผลให้กิจกรรมของแคลโมดูลินถูกยับยั้ง ไม่สามารถสร้างคอมเพล็กซ์แอคติน+ไมโอซินได้ และหลอดลมเกิดการคลายตัว
• ไซคลิกกัวโนซีนโมโนฟอสเฟต (cGMP) ซึ่งยับยั้งการทำงานของ “ปั๊มแคลเซียม” และการส่งคืนไอออน Ca ⁺⁺จากไมโอไฟบริลไปยังซาร์โคพลาสมิก เรติคูลัม ในขณะที่กิจกรรมของแคลโมดูลินเพิ่มขึ้น การไหลของ Ca ⁺⁺ไปยังแอคตินและไมโอซินเพิ่มขึ้น เกิดคอมเพล็กซ์แอคติน+ไมโอซิน และหลอดลมหดตัว

ดังนั้น โทนของกล้ามเนื้อหลอดลมจึงขึ้นอยู่กับสถานะของ cAMP และ cGMP อัตราส่วนนี้ถูกควบคุมโดยสารสื่อประสาท (neuromediators) ของระบบประสาทอัตโนมัติ กิจกรรมของตัวรับที่เกี่ยวข้องบนเยื่อหุ้มเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดลม และเอนไซม์อะดีไนเลตไซเคลสและกัวนิเลตไซเคลส ซึ่งกระตุ้นการสร้าง cAMP และ cGMP ตามลำดับ

บทบาทของระบบประสาทอัตโนมัติในการควบคุมโทนของหลอดลมและการเกิดภาวะหลอดลมหดเกร็ง

ส่วนต่าง ๆ ของระบบประสาทอัตโนมัติต่อไปนี้มีบทบาทสำคัญในการควบคุมโทนของหลอดลมและการเกิดหลอดลมหดเกร็ง:

• ระบบประสาทโคลีเนอร์จิก (พาราซิมพาเทติก);
• ระบบประสาทต่อมหมวกไต (ระบบซิมพาเทติก);
• ระบบประสาทที่ไม่ใช่อะดรีเนอร์จิกและที่ไม่ใช่โคลีเนอร์จิก (NANC)

บทบาทของระบบประสาทโคลีเนอร์จิก (พาราซิมพาเทติก)

เส้นประสาทเวกัสมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาของหลอดลมหดเกร็ง สารสื่อประสาทอะเซทิลโคลีนจะถูกปล่อยออกมาที่ปลายของเส้นประสาทเวกัส ซึ่งจะโต้ตอบกับตัวรับโคลีเนอร์จิก (มัสคารินิก) ที่เกี่ยวข้อง กัวนิลเลตไซเคลสจะถูกกระตุ้น กล้ามเนื้อเรียบจะหดตัว และหลอดลมหดเกร็ง (กลไกดังกล่าวอธิบายไว้ข้างต้น) การหดตัวของหลอดลมที่เกิดจากเส้นประสาทเวกัสมีความสำคัญอย่างยิ่งสำหรับหลอดลมขนาดใหญ่

บทบาทของระบบประสาทอะดรีเนอร์จิก (ซิมพาเทติก)

เป็นที่ทราบกันดีว่าในมนุษย์ เส้นใยประสาทซิมพาเทติกไม่พบในกล้ามเนื้อเรียบของหลอดลม แต่พบเส้นใยประสาทซิมพาเทติกในหลอดเลือดและต่อมของหลอดลม สารสื่อประสาทของเส้นประสาทอะดรีเนอร์จิก (ซิมพาเทติก) คือ นอร์เอพิเนฟริน ซึ่งก่อตัวขึ้นในไซแนปส์อะดรีเนอร์จิก เส้นประสาทอะดรีเนอร์จิกไม่ได้ควบคุมกล้ามเนื้อเรียบของหลอดลมโดยตรง โดยทั่วไปแล้ว เป็นที่ยอมรับว่าคาเทโคลามีนที่หมุนเวียนอยู่ในเลือด - อะดรีโนมิเมติก (นอร์เอพิเนฟรินและอะดรีนาลีนที่ก่อตัวขึ้นในต่อมหมวกไต) มีบทบาทสำคัญในการควบคุมโทนของหลอดลม

พวกมันมีอิทธิพลต่อหลอดลมโดยผ่านตัวรับอัลฟาและเบตา-อะดรีเนอร์จิก

การกระตุ้นตัวรับอัลฟา-อะดรีเนอร์จิกทำให้เกิดผลดังต่อไปนี้:

• การหดตัวของกล้ามเนื้อเรียบของหลอดลม
• ลดภาวะเลือดคั่งและบวมของเยื่อบุหลอดลม
• การตีบของหลอดเลือด

การกระตุ้นตัวรับเบตา 2-อะดรีเนอร์จิกจะนำไปสู่:

• การผ่อนคลายของกล้ามเนื้อเรียบของหลอดลม (ผ่านกิจกรรมของอะดีไนเลตไซเคลสที่เพิ่มขึ้นและการก่อตัวของ cAMP ที่เพิ่มขึ้น ดังที่ระบุข้างต้น)
• เพิ่มการชะล้างเมือกขน;
• การขยายตัวของหลอดเลือด

นอกจากบทบาทสำคัญของตัวกลางอะดรีเนอร์จิกในการขยายหลอดลมแล้ว คุณสมบัติของระบบประสาทอะดรีเนอร์จิกในการยับยั้งการปลดปล่อยอะเซทิลโคลีนก่อนไซแนปส์และป้องกันการหดตัวของหลอดลมโดยการกระตุ้นของเส้นวากัส (โคลีเนอร์จิก) ก็มีความสำคัญอย่างยิ่งเช่นกัน

บทบาทของระบบประสาทที่ไม่ใช่อะดรีเนอร์จิกและไม่ใช่โคลีเนอร์จิก

ในหลอดลม ระบบประสาทที่ไม่ใช่อะดรีเนอร์จิก (NANC) และระบบประสาทที่ไม่ใช่โคลีเนอร์จิก (parasympathetic) เป็นส่วนหนึ่งของระบบประสาทอัตโนมัติ เส้นใยของเส้นประสาท NANC จะผ่านเส้นประสาทเวกัสและปล่อยสารสื่อประสาทจำนวนหนึ่งที่ส่งผลต่อโทนของกล้ามเนื้อหลอดลมผ่านการกระตุ้นตัวรับที่เกี่ยวข้อง

ตัวรับของหลอดลม	ผลต่อกล้ามเนื้อเรียบหลอดลม
ตัวรับการยืด (เปิดใช้งานโดยการหายใจเข้าลึกๆ)	ภาวะหลอดลมขยาย
ตัวรับสารระคายเคือง (ส่วนใหญ่อยู่ในหลอดลมใหญ่)	หลอดลมตีบ
ตัวรับโคลีเนอร์จิก	หลอดลมตีบ
ตัวรับเบต้า2-อะดรีเนอร์จิก	ภาวะหลอดลมขยาย
ตัวรับอัลฟา-อะดรีเนอร์จิก	หลอดลมตีบ
ตัวรับฮิสตามีน H1	หลอดลมตีบ
ตัวรับ VIP	ภาวะหลอดลมขยาย
ตัวรับเปปไทด์-ฮีสติดีน-เมทไธโอนีน	ภาวะหลอดลมขยาย
ตัวรับนิวโรเปปไทด์ P	หลอดลมตีบ
ตัวรับนิวโรไคนินเอ	หลอดลมตีบ
ตัวรับนิวโรไคนินบี	หลอดลมตีบ
ตัวรับเปปไทด์คล้ายแคลซิโทนิน	หลอดลมตีบ
ตัวรับลิวโคไตรอีน	หลอดลมตีบ
ตัวรับ PgD2 และ PgF2a	หลอดลมตีบ
ตัวรับ PgE	ภาวะหลอดลมขยาย
ตัวรับ PAF (ตัวรับปัจจัยกระตุ้นเกล็ดเลือด)	หลอดลมตีบ
ตัวรับเซโรโทนิน	หลอดลมตีบ
ตัวรับอะดีโนซีนชนิดที่ 1	หลอดลมตีบ
ตัวรับอะดีโนซีนชนิดที่ 2	ภาวะหลอดลมขยาย

ตารางแสดงให้เห็นว่าตัวกลางขยายหลอดลมที่สำคัญที่สุดของระบบ NANH คือโพลีเปปไทด์ในลำไส้ที่มีฤทธิ์ต่อหลอดเลือด (VIP) ผลการขยายหลอดลมของ VIP เกิดขึ้นได้จากการเพิ่มระดับของ cAMP Murray (1997) และ Gross (1993) ให้ความสำคัญสูงสุดกับการหยุดชะงักของการควบคุมที่ระดับของระบบ NANH ในการพัฒนาของกลุ่มอาการหลอดลมอุดตัน