การรบกวนการทำงานของกลไกการทำงานของฮอร์โมน

การเปลี่ยนแปลงในปฏิกิริยาของเนื้อเยื่อต่อฮอร์โมนบางชนิดอาจเกี่ยวข้องกับการผลิตโมเลกุลฮอร์โมนที่ผิดปกติ การขาดตัวรับหรือเอนไซม์ที่ตอบสนองต่อการกระตุ้นของฮอร์โมน โรคต่อมไร้ท่อในรูปแบบทางคลินิกได้รับการระบุแล้วซึ่งการเปลี่ยนแปลงในปฏิสัมพันธ์ระหว่างฮอร์โมนกับตัวรับเป็นสาเหตุของพยาธิสภาพ (เบาหวานจากไขมันในเลือดสูง การดื้อต่ออินซูลินบางรูปแบบ อัณฑะเป็นผู้หญิง เบาหวานจืดจากระบบประสาท)

ลักษณะทั่วไปของการทำงานของฮอร์โมนใดๆ คือ การขยายผลแบบเป็นขั้นเป็นตอนในเซลล์เป้าหมาย การควบคุมความเร็วของปฏิกิริยาที่มีอยู่ก่อน แทนที่จะเริ่มต้นปฏิกิริยาใหม่ การรักษาผลของการควบคุมประสาทไว้ในระยะยาวเมื่อเปรียบเทียบ (ตั้งแต่หนึ่งนาทีถึงหนึ่งวัน) (เร็ว ตั้งแต่หนึ่งมิลลิวินาทีถึงหนึ่งวินาที)

สำหรับฮอร์โมนทั้งหมด ขั้นตอนเริ่มต้นของการกระทำคือการจับกับตัวรับเซลล์เฉพาะ ซึ่งจะเริ่มต้นปฏิกิริยาลูกโซ่ที่นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในปริมาณหรือกิจกรรมของเอนไซม์จำนวนหนึ่ง ซึ่งก่อให้เกิดการตอบสนองทางสรีรวิทยาของเซลล์ ตัวรับฮอร์โมนทั้งหมดเป็นโปรตีนที่ยึดฮอร์โมนแบบไม่โควาเลนต์ เนื่องจากความพยายามใดๆ ในการนำเสนอปัญหานี้ในรายละเอียดใดๆ จำเป็นต้องมีการครอบคลุมประเด็นพื้นฐานของชีวเคมีและชีววิทยาโมเลกุลอย่างถี่ถ้วน จึงจะสรุปเฉพาะประเด็นที่เกี่ยวข้องโดยย่อเท่านั้น

ประการแรกควรสังเกตว่าฮอร์โมนสามารถส่งผลต่อการทำงานของกลุ่มเซลล์แต่ละกลุ่ม (เนื้อเยื่อและอวัยวะ) ได้ ไม่เพียงแต่ผ่านผลพิเศษต่อกิจกรรมของเซลล์เท่านั้น แต่ยังรวมถึงในลักษณะทั่วไปด้วย เช่น กระตุ้นให้จำนวนเซลล์เพิ่มขึ้น (ซึ่งมักเรียกว่าผลทางโภชนาการ) ตลอดจนเปลี่ยนการไหลเวียนของเลือดผ่านอวัยวะ (เช่น ฮอร์โมนอะดรีโนคอร์ติโคโทรปิก - ACTH ไม่เพียงแต่กระตุ้นกิจกรรมการสังเคราะห์และการหลั่งของเซลล์คอร์เทกซ์ต่อมหมวกไตเท่านั้น แต่ยังเพิ่มการไหลเวียนของเลือดในต่อมที่ผลิตสเตียรอยด์อีกด้วย)

ในระดับเซลล์แต่ละเซลล์ ฮอร์โมนมักจะควบคุมขั้นตอนที่จำกัดอัตราหนึ่งขั้นตอนหรือมากกว่านั้นในปฏิกิริยาการเผาผลาญของเซลล์ การควบคุมดังกล่าวมักจะเกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์หรือการกระตุ้นเอนไซม์โปรตีนบางชนิดที่เพิ่มขึ้น กลไกเฉพาะของอิทธิพลนี้ขึ้นอยู่กับลักษณะทางเคมีของฮอร์โมน

เชื่อกันว่าฮอร์โมนที่ชอบน้ำ (เปปไทด์หรือเอมีน) ไม่สามารถแทรกซึมเข้าไปในเซลล์ได้ การสัมผัสของฮอร์โมนเหล่านี้จำกัดอยู่ที่ตัวรับที่อยู่บนผิวด้านนอกของเยื่อหุ้มเซลล์ แม้ว่าจะมีหลักฐานที่น่าเชื่อถือว่าฮอร์โมนเปปไทด์ (โดยเฉพาะอินซูลิน) ถูก "นำเข้าภายในเซลล์" ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา แต่การเชื่อมโยงระหว่างกระบวนการนี้กับการกระตุ้นให้เกิดผลของฮอร์โมนยังคงไม่ชัดเจน การจับกันของฮอร์โมนกับตัวรับจะเริ่มต้นกระบวนการภายในเยื่อหุ้มเซลล์ชุดหนึ่งซึ่งนำไปสู่การแยกตัวของหน่วยเร่งปฏิกิริยาที่ใช้งานได้ออกจากเอนไซม์อะดีไนเลตไซเคลสที่อยู่บนผิวด้านในของเยื่อหุ้มเซลล์ เมื่อมีไอออนแมกนีเซียม เอนไซม์ที่ใช้งานได้จะเปลี่ยนอะดีโนซีนไตรฟอสเฟต (ATP) ให้เป็นอะดีโนซีนโมโนฟอสเฟตแบบวงแหวน (cAMP) โปรตีนไคเนสที่ขึ้นอยู่กับ cAMP หนึ่งตัวหรือมากกว่านั้นที่มีอยู่ในไซโตซอลของเซลล์จะกระตุ้นการฟอสโฟรีเลชันของเอนไซม์จำนวนหนึ่ง ซึ่งทำให้เกิดการกระตุ้นหรือ (บางครั้ง) การปิดใช้งาน และยังสามารถเปลี่ยนแปลงการกำหนดค่าและคุณสมบัติของโปรตีนเฉพาะอื่นๆ (เช่น โปรตีนโครงสร้างและโปรตีนเยื่อหุ้มเซลล์) ส่งผลให้การสังเคราะห์โปรตีนในระดับไรโบโซมเพิ่มขึ้น กระบวนการถ่ายโอนข้ามเยื่อหุ้มเซลล์เปลี่ยนแปลงไป เป็นต้น กล่าวคือ ผลกระทบของฮอร์โมนต่อเซลล์จะปรากฏออกมา บทบาทสำคัญในปฏิกิริยาลูกโซ่นี้เกิดจาก cAMP ซึ่งระดับในเซลล์จะกำหนดความเข้มข้นของผลกระทบที่เกิดขึ้น เอนไซม์ที่ทำลาย cAMP ในเซลล์ กล่าวคือ แปลง cAMP ให้เป็นสารประกอบที่ไม่ใช้งาน (5'-AMP) คือฟอสโฟไดเอสเทอเรส โครงร่างข้างต้นเป็นสาระสำคัญของแนวคิดที่เรียกว่าผู้ส่งสารที่สอง ซึ่งเสนอครั้งแรกในปี 2504 โดย EV Sutherland และคณะ โดยอิงจากการวิเคราะห์ผลกระทบของฮอร์โมนต่อการสลายตัวของไกลโคเจนในเซลล์ตับ ผู้ส่งสารตัวแรกถือเป็นฮอร์โมนเอง โดยเข้ามาจากภายนอกเซลล์ ผลของสารประกอบบางชนิดอาจเกี่ยวข้องกับการลดลงของระดับ cAMP ในเซลล์ (ผ่านการยับยั้งกิจกรรมของอะดีไนเลตไซเคลสหรือการเพิ่มขึ้นของกิจกรรมของฟอสโฟไดเอสเทอเรส) ควรเน้นว่า cAMP ไม่ใช่ผู้ส่งสารตัวที่สองเพียงตัวเดียวที่ทราบในปัจจุบัน บทบาทนี้ยังสามารถเกิดขึ้นได้จากนิวคลีโอไทด์แบบวงแหวนอื่นๆ เช่น ไซคลิกกัวโนซีนโมโนฟอสเฟต (cGMP) ไอออนแคลเซียม เมแทบอไลต์ของฟอสฟาติดิลอิโนซิทอล และอาจรวมถึงพรอสตาแกลนดินที่เกิดขึ้นจากการกระทำของฮอร์โมนต่อฟอสโฟลิปิดของเยื่อหุ้มเซลล์ ในทุกกรณี กลไกที่สำคัญที่สุดของการกระทำของผู้ส่งสารตัวที่สองคือการฟอสโฟรีเลชันของโปรตีนภายในเซลล์

มีการตั้งสมมติฐานเกี่ยวกับกลไกอื่นสำหรับการทำงานของฮอร์โมนไลโปฟิลิก (สเตียรอยด์และไทรอยด์) ซึ่งตัวรับไม่ได้อยู่บนพื้นผิวเซลล์แต่ภายในเซลล์ แม้ว่าคำถามเกี่ยวกับวิธีการแทรกซึมของฮอร์โมนเหล่านี้เข้าไปในเซลล์ยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ในปัจจุบัน แต่โครงร่างคลาสสิกนั้นอิงจากการแทรกซึมอิสระของฮอร์โมนเหล่านี้ในรูปแบบของสารประกอบไลโปฟิลิก อย่างไรก็ตาม เมื่ออยู่ในเซลล์แล้ว ฮอร์โมนสเตียรอยด์และไทรอยด์จะเข้าถึงวัตถุที่มันทำงาน ซึ่งก็คือนิวเคลียสของเซลล์ ในรูปแบบที่แตกต่างกัน ฮอร์โมนสเตียรอยด์จะโต้ตอบกับโปรตีนในไซโทซอล (ตัวรับ) และสารเชิงซ้อนที่เกิดขึ้น ซึ่งก็คือตัวรับสเตียรอยด์ จะถูกเคลื่อนย้ายเข้าไปในนิวเคลียส ซึ่งจะจับกับดีเอ็นเอแบบกลับคืนได้ ทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นยีนและเปลี่ยนแปลงกระบวนการถอดรหัส เป็นผลให้เกิด mRNA เฉพาะขึ้น ซึ่งจะออกจากนิวเคลียสและทำให้เกิดการสังเคราะห์โปรตีนและเอนไซม์เฉพาะบนไรโบโซม (การแปล) ฮอร์โมนไทรอยด์ที่เข้าสู่เซลล์มีพฤติกรรมแตกต่างกัน โดยจับกับโครมาตินของนิวเคลียสของเซลล์โดยตรง ในขณะที่การจับกับไซโทซอลไม่เพียงแต่ไม่ส่งเสริมหรือขัดขวางปฏิสัมพันธ์ระหว่างนิวเคลียสของฮอร์โมนเหล่านี้เท่านั้น ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีข้อมูลปรากฏว่ากลไกการทำงานของสเตียรอยด์และฮอร์โมนไทรอยด์ในเซลล์มีความคล้ายคลึงกันโดยพื้นฐาน และความแตกต่างที่อธิบายระหว่างฮอร์โมนทั้งสองอาจเกี่ยวข้องกับข้อผิดพลาดในวิธีการวิจัย

นอกจากนี้ ยังให้ความสนใจเป็นพิเศษกับบทบาทที่เป็นไปได้ของโปรตีนที่จับแคลเซียมโดยเฉพาะ (แคลโมดูลิน) ในการปรับการเผาผลาญของเซลล์หลังจากได้รับฮอร์โมน ความเข้มข้นของไอออนแคลเซียมในเซลล์ควบคุมการทำงานของเซลล์หลายอย่าง รวมถึงการเผาผลาญนิวคลีโอไทด์แบบวงแหวน การเคลื่อนที่ของเซลล์และออร์แกเนลล์แต่ละเซลล์ การเข้าและออกของเซลล์ การไหลของแอกซอน และการปล่อยสารสื่อประสาท การมีแคลโมดูลินอยู่ในไซโทพลาซึมของเซลล์แทบทั้งหมดชี้ให้เห็นถึงบทบาทสำคัญในการควบคุมกิจกรรมของเซลล์หลายอย่าง ข้อมูลที่มีอยู่บ่งชี้ว่าแคลโมดูลินอาจทำหน้าที่เป็นตัวรับไอออนแคลเซียม กล่าวคือ แคลโมดูลินจะได้รับกิจกรรมทางสรีรวิทยาหลังจากจับกับแคลโมดูลิน (หรือโปรตีนที่คล้ายคลึงกัน) เท่านั้น

ความต้านทานต่อฮอร์โมนขึ้นอยู่กับสถานะของคอมเพล็กซ์ฮอร์โมน-ตัวรับหรือเส้นทางของการกระทำหลังตัวรับ ความต้านทานต่อฮอร์โมนของเซลล์อาจเกิดจากการเปลี่ยนแปลงในตัวรับในเยื่อหุ้มเซลล์หรือการหยุดชะงักของการเชื่อมต่อกับโปรตีนภายในเซลล์ ความผิดปกติเหล่านี้เกิดจากการก่อตัวของตัวรับและเอนไซม์ที่ผิดปกติ (โดยปกติเป็นพยาธิสภาพแต่กำเนิด) ความต้านทานที่เกิดขึ้นนั้นเกี่ยวข้องกับการพัฒนาของแอนติบอดีต่อตัวรับ ความต้านทานเฉพาะของอวัยวะแต่ละส่วนต่อฮอร์โมนไทรอยด์เป็นไปได้ ตัวอย่างเช่น ความต้านทานเฉพาะของต่อมใต้สมองอาจทำให้เกิดภาวะไทรอยด์ทำงานมากเกินไปและคอพอกซึ่งเกิดขึ้นซ้ำหลังจากการรักษาด้วยการผ่าตัด การต้านทานต่อคอร์ติโซนได้รับการอธิบายครั้งแรกโดย ASM Vingerhoeds และคณะในปี 1976 แม้จะมีปริมาณคอร์ติซอลในเลือดเพิ่มขึ้น แต่ผู้ป่วยไม่มีอาการของโรค Itsenko-Cushing พบความดันโลหิตสูงและภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ำ

โรคทางพันธุกรรมที่หายาก ได้แก่ ภาวะต่อมพาราไทรอยด์ทำงานผิดปกติเทียม ซึ่งมีอาการทางคลินิกคือมีอาการต่อมพาราไทรอยด์ทำงานไม่เพียงพอ (เช่น บาดทะยัก ภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำ ภาวะฟอสเฟตในเลือดสูงเกินไป) โดยมีระดับฮอร์โมนพาราไทรอยด์ในเลือดสูงหรือปกติ

ภาวะดื้อต่ออินซูลินเป็นหนึ่งในปัจจัยสำคัญที่ทำให้เกิดโรคเบาหวานชนิดที่ 2 กระบวนการนี้เกิดจากการขัดขวางการจับตัวของอินซูลินกับตัวรับและการส่งสัญญาณผ่านเยื่อหุ้มเซลล์เข้าไปในเซลล์ อินซูลินรีเซพเตอร์ไคเนสมีบทบาทสำคัญในเรื่องนี้

ภาวะดื้อต่ออินซูลินเกิดจากการที่เนื้อเยื่อดูดซึมกลูโคสน้อยลง ส่งผลให้เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดสูง ซึ่งนำไปสู่ภาวะอินซูลินในเลือดสูง ระดับอินซูลินที่เพิ่มขึ้นจะกระตุ้นให้เนื้อเยื่อส่วนปลายดูดซึมกลูโคสมากขึ้น ทำให้ตับผลิตกลูโคสน้อยลง ซึ่งอาจส่งผลให้ระดับน้ำตาลในเลือดเป็นปกติ เมื่อการทำงานของเบต้าเซลล์ของตับอ่อนลดลง ความทนทานต่อกลูโคสจะลดลง และอาจทำให้เกิดโรคเบาหวานได้

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ภาวะดื้อต่ออินซูลินร่วมกับภาวะไขมันในเลือดสูง ความดันโลหิตสูง เป็นปัจจัยสำคัญในการก่อโรคไม่เพียงแต่โรคเบาหวานเท่านั้น แต่ยังรวมถึงโรคอื่นๆ อีกมาก เช่น หลอดเลือดแดงแข็ง ความดันโลหิตสูง โรคอ้วน ซึ่ง Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] ได้ชี้ให้เห็นถึงเรื่องนี้เป็นคนแรก และเขาเรียกอาการนี้ว่ากลุ่มอาการเมตาบอลิกซินโดรมที่ซับซ้อน "X"

ความผิดปกติทางต่อมไร้ท่อและการเผาผลาญที่ซับซ้อนในเนื้อเยื่ออาจขึ้นอยู่กับกระบวนการในบริเวณนั้น

ฮอร์โมนเซลล์และสารสื่อประสาททำหน้าที่ในตอนแรกเป็นปัจจัยเนื้อเยื่อ สารที่กระตุ้นการเจริญเติบโตของเซลล์ การเคลื่อนที่ในอวกาศ เสริมสร้างหรือชะลอกระบวนการทางชีวเคมีและสรีรวิทยาบางอย่างในร่างกาย การควบคุมฮอร์โมนอย่างละเอียดจะเกิดขึ้นหลังจากการสร้างต่อมไร้ท่อเท่านั้น ฮอร์โมนของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมหลายชนิดก็เป็นปัจจัยเนื้อเยื่อเช่นกัน ดังนั้น อินซูลินและกลูคากอนจึงทำหน้าที่เฉพาะที่เป็นปัจจัยเนื้อเยื่อในเซลล์ภายในเกาะเล็กเกาะน้อย ดังนั้น ระบบควบคุมฮอร์โมนภายใต้เงื่อนไขบางอย่างจึงมีบทบาทสำคัญในกระบวนการต่างๆ ของชีวิตเพื่อรักษาภาวะธำรงดุลในร่างกายให้อยู่ในระดับปกติ

ในปี 1968 นักพยาธิวิทยาและนักฮิสโตเคมีชาวอังกฤษที่มีชื่อเสียง E. Pearce ได้เสนอทฤษฎีเกี่ยวกับการมีอยู่ของระบบเซลล์ต่อมไร้ท่อประสาทที่มีลักษณะเฉพาะและมีการจัดระเบียบอย่างสูงในร่างกาย ซึ่งคุณสมบัติเฉพาะหลักคือความสามารถของเซลล์ที่ประกอบกันขึ้นในการผลิตเอมีนชีวภาพและฮอร์โมนโพลีเปปไทด์ (ระบบ APUD) เซลล์ที่รวมอยู่ในระบบ APUD เรียกว่าอะพอโดไซต์ โดยธรรมชาติของการทำงาน สารออกฤทธิ์ทางชีวภาพของระบบสามารถแบ่งได้เป็น 2 กลุ่ม ได้แก่ สารประกอบที่ทำหน้าที่เฉพาะที่กำหนดไว้อย่างชัดเจน (อินซูลิน กลูคากอน ACTH STH เมลาโทนิน เป็นต้น) และสารประกอบที่มีหน้าที่หลากหลาย (เซโรโทนิน คาเทโคลามีน เป็นต้น)

สารเหล่านี้ผลิตขึ้นในอวัยวะเกือบทั้งหมด อะพูโดไซต์ทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมภาวะธำรงดุลที่ระดับเนื้อเยื่อและควบคุมกระบวนการเผาผลาญ ดังนั้น ในกรณีของพยาธิสภาพ (อะพูโดมาปรากฏในอวัยวะบางแห่ง) อาการของโรคต่อมไร้ท่อจะเกิดขึ้น ซึ่งสอดคล้องกับโปรไฟล์ของฮอร์โมนที่หลั่งออกมา การวินิจฉัยอะพูโดมานั้นค่อนข้างยากและโดยทั่วไปจะขึ้นอยู่กับการกำหนดปริมาณฮอร์โมนในเลือด

การวัดความเข้มข้นของฮอร์โมนในเลือดและปัสสาวะเป็นวิธีที่สำคัญที่สุดในการประเมินการทำงานของต่อมไร้ท่อ ในบางกรณี การทดสอบปัสสาวะเป็นวิธีที่ได้ผลจริงมากกว่า แต่ระดับของฮอร์โมนในเลือดสะท้อนอัตราการหลั่งของฮอร์โมนได้แม่นยำกว่า มีวิธีการทางชีวภาพ เคมี และการวัดความอิ่มตัวในการกำหนดฮอร์โมน วิธีการทางชีวภาพมักต้องใช้แรงงานมากและมีความเฉพาะเจาะจงต่ำ ข้อเสียเดียวกันนี้พบได้ในวิธีการทางเคมีหลายวิธี วิธีการที่ใช้กันอย่างแพร่หลายที่สุดคือวิธีการวัดความอิ่มตัวซึ่งอาศัยการแทนที่ฮอร์โมนที่ติดฉลากจากพันธะเฉพาะกับโปรตีนพาหะ ตัวรับ หรือแอนติบอดีโดยฮอร์โมนตามธรรมชาติที่มีอยู่ในตัวอย่างที่วิเคราะห์ อย่างไรก็ตาม การกำหนดดังกล่าวสะท้อนเฉพาะคุณสมบัติทางเคมีฟิสิกส์หรือแอนติเจนของฮอร์โมนเท่านั้น ไม่ใช่กิจกรรมทางชีวภาพของฮอร์โมน ซึ่งไม่สอดคล้องกันเสมอไป ในบางกรณี การกำหนดฮอร์โมนจะดำเนินการภายใต้ภาระเฉพาะ ซึ่งทำให้เราสามารถประเมินความจุสำรองของต่อมใดต่อมหนึ่งหรือความสมบูรณ์ของกลไกป้อนกลับ ข้อกำหนดเบื้องต้นสำหรับการศึกษาฮอร์โมนคือความรู้เกี่ยวกับจังหวะทางสรีรวิทยาของการหลั่งฮอร์โมน หลักการสำคัญประการหนึ่งในการประเมินปริมาณฮอร์โมนคือการกำหนดพารามิเตอร์ที่ควบคุมพร้อมกัน (เช่น อินซูลินและน้ำตาลในเลือด) ในกรณีอื่น ๆ ระดับฮอร์โมนจะถูกเปรียบเทียบกับเนื้อหาของตัวควบคุมทางสรีรวิทยา (เช่น เมื่อกำหนดไทรอกซินและฮอร์โมนกระตุ้นต่อมไทรอยด์ - TSH) วิธีนี้ช่วยให้วินิจฉัยแยกโรคที่เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดได้ง่ายขึ้น (ภาวะไทรอยด์ทำงานน้อยแบบปฐมภูมิและทุติยภูมิ)

วิธีการวินิจฉัยสมัยใหม่ไม่เพียงแต่ช่วยระบุโรคต่อมไร้ท่อได้เท่านั้น แต่ยังสามารถระบุจุดเชื่อมโยงหลักในการเกิดโรคและต้นตอของการเกิดพยาธิวิทยาต่อมไร้ท่อได้ด้วย

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]