การรักษาโรคข้อเข่าเสื่อม: ยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (NSAIDs)

NSAID ตัวแรกที่เป็นที่รู้จักกันอย่างแพร่หลายคือกรดซาลิไซลิก ซึ่งสังเคราะห์ขึ้นครั้งแรกในปี 1874 และไม่นานก็ค้นพบประสิทธิภาพในการรักษาไข้รูมาติก ในปี 1875 โซเดียมซาลิไซเลตถูกนำมาใช้ครั้งแรกในการรักษาไข้รูมาติก ในช่วงกลางทศวรรษ 1880 โซเดียมซาลิไซเลตถูกใช้กันอย่างแพร่หลายเป็นยารักษาไข้ที่มีสาเหตุมาจากหลายสาเหตุ (มาลาเรีย ไทฟัส) ไข้รูมาติก โรคไขข้ออักเสบรูมาตอยด์ และโรคเกาต์ เฟลิกซ์ ฮอฟฟ์แมน นักเคมีหนุ่มที่ทำงานในห้องปฏิบัติการของบริษัท Bayer ในเยอรมนี ได้เติมหมู่อะซิติลลงในกรดซาลิไซลิกเพื่อปรับปรุงคุณสมบัติทางประสาทสัมผัส ดังนั้น เมื่อกว่า 100 ปีที่แล้ว บริษัท Bayer จึงได้เปิดตัวแอสไพรินในตลาดยาเป็นครั้งแรก และจนถึงทุกวันนี้ กรดอะซิติลซาลิไซลิกยังคงเป็นหนึ่งในยาที่ขายดีที่สุดในโลก (มากกว่า 45,000 ตันต่อปี)

อินโดเมทาซินซึ่งเปิดตัวในตลาดยาในปี 2506 เป็นผลมาจากการค้นหายาต้านการอักเสบชนิดใหม่ในระยะยาว ไม่นานหลังจากอินโดเมทาซิน ยาต่างๆ เช่น ไอบูโพรเฟน นาพรอกเซน เป็นต้น ก็ถูกสร้างขึ้น

กว่าศตวรรษหลังจากการสังเคราะห์กรดอะซิติลซาลิไซลิกและ 40 ปีนับตั้งแต่การนำอินโดเมทาซินเข้าสู่ตลาดยา กลุ่ม NSAID ยังคงเป็นหัวข้อที่น่าสนใจและเป็นที่ถกเถียงกันมาก โดยเฉพาะเกี่ยวกับกลไกการออกฤทธิ์และผลข้างเคียง

สิ่งพิมพ์ฉบับแรกที่กล่าวถึงผลเชิงลบของกรดอะซิติลซาลิไซลิกต่อเยื่อเมือกของระบบย่อยอาหารได้รับการตีพิมพ์ในปี 1938 การส่องกล้องตรวจกระเพาะอาหารของผู้ป่วยที่รับประทานกรดอะซิติลซาลิไซลิกเผยให้เห็นการกัดกร่อนและแผลในกระเพาะอาหารเรื้อรัง ผลข้างเคียงอื่นๆ ของยานี้ได้รับการอธิบายในภายหลัง การใช้กรดอะซิติลซาลิไซลิกอย่างประสบความสำเร็จในผู้ป่วยโรคข้ออักเสบทำให้มีการแสวงหายาที่มีประสิทธิภาพไม่ด้อยไปกว่ากรดนี้ แต่ปลอดภัยกว่า โดยเฉพาะอย่างยิ่งในระบบย่อยอาหาร ยาเช่น ฟีนิลบูทาโซน อินโดเมทาซิน และเฟนาเมต ได้รับการพัฒนาขึ้น อย่างไรก็ตาม ยาเหล่านี้ทั้งหมดมีฤทธิ์ลดไข้ แก้ปวด และต้านการอักเสบคล้ายกับกรดอะซิติลซาลิไซลิก ทำให้เกิดผลข้างเคียงที่เป็นลักษณะเฉพาะของกรดนี้ เมื่อกลุ่มยาเคมีที่แตกต่างกันมีคุณสมบัติในการรักษาเหมือนกันและมีลักษณะผลข้างเคียงเหมือนกัน ก็จะเห็นได้ชัดว่าการทำงานของยาเหล่านี้เกี่ยวข้องกับกระบวนการทางชีวเคมีเดียวกัน

เป็นเวลาหลายทศวรรษที่นักเภสัชวิทยาและนักชีวเคมีพยายามค้นหากลไกการออกฤทธิ์ของ NSAIDs วิธีแก้ปัญหาเกิดขึ้นในระหว่างการศึกษาเกี่ยวกับพรอสตาแกลนดิน ซึ่งเป็นกลุ่มของสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่ปล่อยออกมาจากเนื้อเยื่อทั้งหมด ยกเว้นเม็ดเลือดแดง และก่อตัวขึ้นภายใต้การทำงานของเอนไซม์ไซโคลออกซิเจเนส (COX) บนกรดอะราคิโดนิกที่เคลื่อนตัวออกมาจากเยื่อหุ้มเซลล์ JR Vane และผู้เขียนร่วมจาก Royal College of Surgeons สังเกตว่าการปลดปล่อยพรอสตาแกลนดินจากเซลล์ปอดของหนูตะเภาที่ไวต่อการกระตุ้นนั้นถูกป้องกันได้ด้วยกรดอะซิติลซาลิไซลิก JR Vane และผู้เขียนร่วม (1971) พบว่าการสร้างพรอสตาแกลนดินที่ขึ้นอยู่กับขนาดยาถูกยับยั้งภายใต้การทำงานของกรดซาลิไซลิกและกรดอะซิติลซาลิไซลิกและอินโดเมทาซินโดยการใช้ของเหลวเหนือตะกอนของเซลล์ปอดของหนูตะเภาที่เสียหายเป็นเนื้อเดียวกัน

การศึกษาเพิ่มเติมโดยใช้ NSAID หลายชนิดพบว่า NSAID ไม่เพียงแต่ยับยั้ง COX เท่านั้น แต่กิจกรรมต่อต้าน COX ยังสัมพันธ์กับกิจกรรมต้านการอักเสบอีกด้วย การยับยั้ง COX และการยับยั้งการก่อตัวของพรอสตาแกลนดินจึงถือเป็นกลไกการออกฤทธิ์แบบรวมของ NSAID

ดังนั้น การออกฤทธิ์ลดอาการปวดและการอักเสบของ NSAIDs เกิดจากการยับยั้งการทำงานของ COX ซึ่งเป็นเอนไซม์หลักในการเผาผลาญกรดอะราคิโดนิก ขั้นแรกของปฏิกิริยาอักเสบแบบคาสเคดคือการปลดปล่อยกรดไขมันไม่อิ่มตัวเชิงซ้อน (รวมถึงกรดอะราคิโดนิก) ที่เชื่อมด้วยพันธะเอสเทอร์กับกลีเซอรอลของฟอสโฟลิปิดของเยื่อหุ้มเซลล์ภายใต้การทำงานของฟอสโฟลิเพส A2 _หรือ C กรดอะราคิโดนิกอิสระเป็นสารตั้งต้นสำหรับคอมเพล็กซ์ซินเทส PGN ซึ่งรวมถึงศูนย์ที่ทำงานของ COX และเปอร์ออกซิเดส COX จะเปลี่ยนกรดอะราคิโดนิกเป็น nrG2 _ซึ่งจะถูกเปลี่ยนเป็น PGN2 _ภายใต้การทำงานของเปอร์ออกซิเดส ดังนั้น NSAIDs จึงยับยั้งการเปลี่ยนกรดอะราคิโดนิกเป็น_PGS2นอกจากนี้ กรดอะราคิโดนิกยังเป็นสารตั้งต้นสำหรับ 5- และ 12-ไลโปออกซิเจเนส ซึ่งเร่งปฏิกิริยาการเปลี่ยนกรดเป็นลิวโคไตรอีนที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพและกรดไฮดรอกซี-ไอโคซาเตตราอีโนอิก PG มีคุณสมบัติต้านการอักเสบ เพิ่มการซึมผ่านของผนังหลอดเลือดและการปล่อยแบรดีไคนิน

การสะสมของ PG สัมพันธ์กับความรุนแรงของการอักเสบและความรู้สึกเจ็บปวดมากเกินไป เป็นที่ทราบกันดีว่าอาการปวดบริเวณรอบนอกสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของความไวของเซลล์ประสาทเฉพาะทาง - nociceptor ซึ่งสร้างสัญญาณที่รับรู้ว่าเป็นความเจ็บปวด PG เป็นตัวกระตุ้นความไวต่อความเจ็บปวดที่ทรงพลัง พวกมันไม่ใช่ตัวบรรเทาความเจ็บปวดในตัวเอง แต่สามารถเพิ่มความไวของ nociceptor ต่อสิ่งกระตุ้นต่างๆ ได้เท่านั้น PG จะเปลี่ยน nociceptor ปกติ ("เงียบ") ให้เป็นสถานะที่สามารถกระตุ้นได้ง่ายภายใต้อิทธิพลของปัจจัยใดๆ

สิ่งที่น่าสนใจเป็นพิเศษคือการค้นพบไอโซฟอร์ม COX สองชนิด ได้แก่ COX-1 และ COX-2 ซึ่งมีบทบาทต่างกันในการควบคุมการสังเคราะห์ PG ความเป็นไปได้ของการมีอยู่ของรูปแบบ COX สองรูปแบบถูกนำมาหารือกันครั้งแรกหลังจากที่ JL Masferrer et al. (1990) เผยแพร่ผลการศึกษาผลของโพลีแซ็กคาไรด์แบคทีเรียต่อการสังเคราะห์ PG โดยโมโนไซต์ของมนุษย์ในหลอดทดลอง ผู้เขียนแสดงให้เห็นว่าเดกซาเมทาโซนขัดขวางการเพิ่มขึ้นของการสังเคราะห์ PG ภายใต้การทำงานของโพลีแซ็กคาไรด์ แต่ไม่ส่งผลกระทบต่อระดับพื้นฐานของโพลีแซ็กคาไรด์ นอกจากนี้ การยับยั้งการผลิต PG โดยเดกซาเมทาโซนยังมาพร้อมกับการสังเคราะห์ COX ชนิดใหม่ ไอโซฟอร์ม COX ทั้งสองชนิดถูกค้นพบโดยนักชีววิทยาโมเลกุลที่ศึกษาการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ตัวอ่อนไก่เป็นมะเร็ง พวกเขาพบว่าโครงสร้างของรูปแบบที่เหนี่ยวนำได้ของ COX นั้นแตกต่างจากรูปแบบปกติและถูกเข้ารหัสโดยยีนอื่น

การทำงานของ COX-1 และ COX-2

การทำงาน	ค็อกซ์-1	ค็อกซ์-2
ภาวะสมดุลทางกาย/จิตใจ	การป้องกันเซลล์ การกระตุ้นเกล็ดเลือด การทำงานของไต การแบ่งตัวของแมคโครฟาจ	การสืบพันธุ์ การทำงานของไต การปรับโครงสร้างเนื้อเยื่อกระดูก หน้าที่ของตับอ่อน โทนหลอดเลือด การซ่อมแซมเนื้อเยื่อ
พยาธิวิทยา	การอักเสบ	การอักเสบ ความเจ็บปวด ไข้ โรคผิดปกติของการเจริญพันธุ์

COX-1 เป็นเอนไซม์ที่ดำรงอยู่ตลอดเวลาในเซลล์ของอวัยวะต่างๆ และควบคุมการสังเคราะห์ PG ที่ช่วยให้เซลล์ทำงานตามปกติ ระดับกิจกรรมของ COX-1 ยังคงค่อนข้างคงที่ ในขณะที่การแสดงออกของ COX-2 เพิ่มขึ้นถึง 80 เท่าในระหว่างการอักเสบ อย่างไรก็ตาม มีหลักฐานว่า COX-1 สามารถมีบทบาทในการอักเสบได้เช่นกัน และ COX-2 มีบทบาทที่ซับซ้อนกว่าในการควบคุมกระบวนการทางสรีรวิทยาและพยาธิวิทยาในร่างกายมนุษย์ ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา บทบาทของ COX-2 ในการพัฒนาไม่เพียงแต่การอักเสบเท่านั้น แต่ยังรวมถึงกระบวนการทางพยาธิสรีรวิทยาอื่นๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่งการเปลี่ยนแปลงของเซลล์เป็นมะเร็ง ได้รับการศึกษาแล้ว

แม้ว่าไอโซฟอร์มของ COX ทั้งสองจะมีมวลโมเลกุลเท่ากัน (71 kDa) แต่กรดอะมิโนเพียง 60% เท่านั้นที่เป็นเนื้อเดียวกัน นอกจากนี้ ไอโซฟอร์มทั้งสองยังมีตำแหน่งในเซลล์ที่แตกต่างกันด้วย โดย COX-1 พบได้ส่วนใหญ่ในไซโทพลาซึมหรือเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม ในขณะที่ COX-2 พบได้ในบริเวณรอบนิวเคลียสและในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม

COX-2 ก่อให้เกิดการสังเคราะห์ PG ซึ่งทำให้เกิดการอักเสบ การเกิดไมโตเจเนซิส การขยายตัวของเซลล์และการทำลายล้าง ตัวกระตุ้นกิจกรรมของ COX-2 ที่ทรงประสิทธิภาพ ได้แก่ IL-1, TNF, ปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนังและเกล็ดเลือด และอื่นๆ ซึ่งเป็นปัจจัยที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพโดยเฉพาะที่มีส่วนเกี่ยวข้องกับการพัฒนาของการอักเสบ

เมื่อไม่นานมานี้ มีข้อมูลปรากฏว่า COX-2 มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาของอาการเจ็บปวดมากเกินไป ตามข้อมูลทั่วไป mRNA ของ COX-2 สามารถเหนี่ยวนำได้ในไขสันหลังหลังจากการพัฒนาของการอักเสบรอบนอก ตามข้อมูลของสถาบันโรคข้อแห่งสถาบันวิทยาศาสตร์การแพทย์ของรัสเซีย การอักเสบรอบนอกทำให้ระดับของ PG ในน้ำไขสันหลังเพิ่มขึ้น ซึ่งมีความไวสูงต่อการยับยั้ง COX-2 การศึกษาในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาแสดงให้เห็นว่า COX-2 เป็นเอนไซม์ตามธรรมชาติ (ตามองค์ประกอบ) ที่แสดงออกในไขสันหลัง ดังนั้น COX-2 จึงกระตุ้นการส่งสัญญาณความเจ็บปวดในทุกบริเวณ ไม่ว่าจะเป็นบริเวณเฉพาะที่ ไขสันหลัง และส่วนกลาง

ดังนั้น ผลการศึกษาล่าสุดจึง "ลบล้าง" ความแตกต่างที่ชัดเจนระหว่าง COX-1 และ COX-2 ในฐานะเอนไซม์ที่ทำหน้าที่ตามปกติและเหนี่ยวนำได้ ตลอดจนเอนไซม์ทางสรีรวิทยาและทางพยาธิวิทยา เป็นที่ชัดเจนว่าไอโซฟอร์มทั้งสองสามารถทำให้เกิดการอักเสบในเนื้อเยื่อบางชนิด และสนับสนุนการทำงานของเซลล์ปกติในเนื้อเยื่ออื่น

จากข้อมูลล่าสุด พบว่ามีไอโซฟอร์มอีกตัวหนึ่งคือ COX-3 นักวิจัยศึกษาผลของสารยับยั้ง COX ในหนูทดลองที่เป็นโรคเยื่อหุ้มปอดอักเสบเป็นเวลา 48 ชั่วโมงหลังจากฉีดสารระคายเคือง พบว่าสารยับยั้ง COX-2 แบบเลือกสรร รวมถึงสารยับยั้ง COX แบบไม่เลือกสรร (เช่น อินโดเมทาซิน) มีฤทธิ์ต้านการอักเสบในช่วงเริ่มต้นของการตอบสนองต่อการอักเสบ ซึ่งสอดคล้องกับการแสดงออกของโปรตีน COX-2 อย่างไรก็ตาม หลังจากผ่านไป 6 ชั่วโมง สารยับยั้ง COX-2 แบบเลือกสรรจะหยุดออกฤทธิ์ ในขณะที่สารยับยั้งแบบไม่เลือกสรรยังคงออกฤทธิ์อยู่ ในเวลานี้ ไม่พบการแสดงออกของโปรตีน COX-2 ข้อเท็จจริงที่น่าประหลาดใจที่สุดคือ หลังจากผ่านไป 48 ชั่วโมง เมื่อกระบวนการอักเสบเกือบหมดไป การแสดงออกของ COX-2 ก็ปรากฏขึ้นอีกครั้ง โปรตีน COX-2 นี้ไม่ได้ก่อให้เกิดการสังเคราะห์ PGE ₂ ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ ไม่ ว่าจะเป็นในการทดลอง ex vivo ที่มีกรดอะราคิโดนิกจากภายนอกหรือใน vivo ในทางตรงกันข้าม ในเวลานี้มีการสังเกต การผลิต PG ที่มีฤทธิ์ต้านการอักเสบในร่างกาย (PGO ₂และ PGR ₂ ) รวมถึงตัวแทนของตระกูลไซโคลเพนทีโนน (ShsohyD ¹²¹⁴ PP _{2 )}

การยับยั้งไอโซฟอร์ม COX ใหม่ด้วยสารยับยั้ง COX-2 แบบเลือกและไม่เลือกระหว่าง 24 ถึง 48 ชั่วโมงหลังจากการกระตุ้น ทำให้เกิดการอักเสบที่ไม่หาย (เช่นเดียวกับในสัตว์ที่ไม่ได้รับการรักษา) แต่คงอยู่ต่อไป ตามที่ DA Willoughby และคณะ (2000) กล่าวไว้ ปรากฏการณ์ที่อธิบายนี้แสดงถึงไอโซฟอร์ม COX ตัวที่สาม คือ COX-3 ซึ่งแตกต่างจากสองตัวแรก ทำให้เกิดการสร้างโพรสตาโนอิดต้านการอักเสบ

NSAID ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถยับยั้งการทำงานของ COX ทั้งสองไอโซฟอร์ม แต่กิจกรรมต้านการอักเสบของ NSAID เกี่ยวข้องกับการยับยั้ง COX-2

หลังจากศึกษาโครงสร้างสามมิติของ COX-1 และ COX-2 พบว่าไอโซฟอร์มแตกต่างกันโดยเฉพาะในโครงสร้างของโซนการจับกับสารตั้งต้น - กรดอะราคิโดนิก โซนที่ใช้งานของ COX-2 มีขนาดใหญ่กว่าของ COX-1 และมีช่องภายในรองซึ่งมีบทบาทสำคัญเนื่องจากการจัดหาตัวแทนทางเภสัชวิทยาที่มี "หาง" ที่เสริมกับช่องนี้ทำให้สามารถรับยาที่มีขนาดใหญ่เกินไปสำหรับโซนที่ใช้งานของ COX-1 แต่มีรูปร่างสอดคล้องกับโซนที่ใช้งานของ COX-2

NSAID ที่เป็นที่รู้จักส่วนใหญ่ยับยั้งการทำงานของ COX-1 เป็นหลัก ซึ่งอธิบายการเกิดภาวะแทรกซ้อนต่างๆ เช่น โรคกระเพาะ การทำงานของไตผิดปกติ เกล็ดเลือดเกาะกัน โรคสมองเสื่อม ความเป็นพิษต่อตับ เป็นต้น

ผลข้างเคียงที่เกิดจาก NSAID อาจเกิดขึ้นได้ทุกที่ที่มีการผลิต PG โดยส่วนใหญ่มักอยู่ในระบบย่อยอาหาร ไต ตับ และระบบเลือด ในผู้สูงอายุ การเปลี่ยนแปลงบางอย่าง (การผลิตกรดไฮโดรคลอริกในกระเพาะอาหารลดลง ความคล่องตัวของผนังกระเพาะอาหารและลำไส้และการไหลเวียนของเลือดภายในผนัง มวลเซลล์เยื่อบุ การไหลเวียนของพลาสมาในไตลดลง การกรองของไต การทำงานของหลอดไต ปริมาณน้ำในร่างกายทั้งหมดลดลง ระดับอัลบูมินในพลาสมาในเลือดลดลง ปริมาณเลือดที่สูบฉีดออกจากหัวใจลดลง) ส่งผลให้มีความเสี่ยงต่อการเกิดผลข้างเคียงจาก NSAID เพิ่มขึ้น การใช้ยาหลายกลุ่มพร้อมกัน (โดยเฉพาะกลูโคคอร์ติคอยด์) การมีพยาธิสภาพร่วม ( โรคของระบบหัวใจและหลอดเลือดไตตับ หอบหืด) ยังเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดพิษจาก NSAID อีกด้วย

งานวิจัยแสดงให้เห็นว่าอาการทางเดินอาหารเกิดขึ้นกับผู้ใช้ NSAID มากถึง 30% ในกลุ่มผู้ป่วยสูงอายุที่ใช้ยา NSAID อัตราการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเนื่องจากแผลในกระเพาะอาหารสูงกว่าผู้ป่วยในกลุ่มอายุเดียวกันที่ไม่ได้ใช้ยา NSAID ถึง 4 เท่า จากข้อมูลของระบบข้อมูลทางการแพทย์สำหรับโรคข้ออักเสบ โรคไขข้อ และผู้สูงอายุ (Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System หรือ ARAMIS) พบว่าผู้ป่วยโรคข้อเสื่อม 733 รายจากทั้งหมด 1,000 รายที่ใช้ยา NSAID เป็นเวลา 1 ปี มีภาวะแทรกซ้อนร้ายแรงต่อระบบทางเดินอาหารในสหรัฐอเมริกา มีรายงานผู้เสียชีวิตจากการใช้ยา NSAID 16,500 รายในกลุ่มผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์และโรคข้อเสื่อม ซึ่งเทียบได้กับอัตราการเสียชีวิตจากโรคเอดส์ และสูงกว่าอัตราการเสียชีวิตจากโรคมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฮอดจ์กิน มะเร็งปากมดลูก มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดมัลติเพิลไมอีโลมา หรือโรคหอบหืดอย่างมีนัยสำคัญ การวิเคราะห์ข้อมูลย้อนหลังจากการศึกษาที่ควบคุม 16 รายการพบว่าความเสี่ยงสัมพันธ์ของอาการไม่พึงประสงค์ในระบบทางเดินอาหารที่รุนแรง (ซึ่งนำไปสู่การเข้ารักษาในโรงพยาบาลหรือเสียชีวิต) สูงกว่าผู้ที่ใช้ยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ถึง 3 เท่าเมื่อเทียบกับผู้ที่ไม่ได้ใช้ยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ จากผลการวิเคราะห์ข้อมูลย้อนหลังนี้ พบว่าปัจจัยเสี่ยงของอาการไม่พึงประสงค์ในระบบทางเดินอาหารที่รุนแรง ได้แก่ อายุมากกว่า 60 ปี ประวัติโรคของระบบทางเดินอาหาร (โรคกระเพาะ แผลในกระเพาะอาหาร) การใช้ GCS ร่วมกัน โดยพบว่ามีความเสี่ยงสูงสุดในการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ในระบบทางเดินอาหารในช่วงสามเดือนแรกของการรักษา

ผลข้างเคียงของ NSAIDs

ผลข้างเคียงจากระบบย่อยอาหาร ได้แก่ ความผิดปกติของการทำงาน หลอดอาหารอักเสบ หลอดอาหารตีบแคบ กระเพาะอักเสบ การกัดกร่อนของเยื่อเมือก แผลในกระเพาะ การเจาะทะลุ เลือดออกในทางเดินอาหาร และการเสียชีวิต นอกจากผลกระทบที่ทราบกันดีของ NSAID ต่อเยื่อบุกระเพาะอาหารและลำไส้เล็กส่วนต้นแล้ว ยังมีหลักฐานที่เพิ่มมากขึ้นของผลข้างเคียงต่อเยื่อบุลำไส้เล็กและลำไส้ใหญ่ โรคทางเดินอาหารที่เกิดจาก NSAID ได้รับการอธิบายแล้ว ซึ่งมาพร้อมกับการเกิดการตีบแคบของลำไส้เล็กและลำไส้ใหญ่ แผลในกระเพาะ การเจาะทะลุ และการฝ่อของวิลลัสของเยื่อเมือก SE Gabriel et al. (1991) อธิบายการซึมผ่านของผนังลำไส้ที่บกพร่องในผู้ป่วยที่ใช้ยา NSAID

จากการศึกษาทางกล้องพบว่า NSAID สามารถทำให้เกิดการกัดกร่อนและเลือดออกในชั้นใต้เยื่อเมือกในทุกส่วนของระบบย่อยอาหาร แต่ส่วนใหญ่มักจะเกิดในกระเพาะอาหารบริเวณก่อนไพโลริกและบริเวณท้ายทอย ในกรณีส่วนใหญ่ ภาวะแทรกซ้อนจากการกัดกร่อนและแผลในกระเพาะอาหารจากการรักษาด้วย NSAID มักไม่มีอาการ

เมื่อไม่นานมานี้ มีการศึกษาวิจัยจำนวนหนึ่งที่ระบุว่ากลไกการเกิดแผลในกระเพาะอาหารที่เกิดจาก NSAID ไม่สามารถอธิบายได้ด้วยการยับยั้ง COX-1 เพียงอย่างเดียว สิ่งที่สำคัญอย่างยิ่งคือผลกระทบโดยตรงของ NSAID ต่อเซลล์ของเยื่อบุกระเพาะอาหารซึ่งส่งผลให้ไมโตคอนเดรียเสียหายและเกิดการหยุดชะงักของการฟอสโฟรีเลชันออกซิเดชัน ซึ่งจะไปขัดขวางกระบวนการสร้างพลังงานในเซลล์ในที่สุด เป็นไปได้ว่าการเกิดแผลในกระเพาะอาหารต้องอาศัยปัจจัย 2 ประการ คือ การยับยั้ง COX-1 และการหยุดชะงักของการฟอสโฟรีเลชันออกซิเดชัน ดังนั้น ผู้ป่วยอาจทนต่อยาฟลอร์บิโพรเฟนและนาบูเมโทน ซึ่งเป็นยาที่ไม่รบกวนการฟอสโฟรีเลชันออกซิเดชันได้ดีกว่า NSAID ที่ไม่จำเพาะชนิดอื่น

ผลข้างเคียงจากการใช้ยา NSAID อย่างต่อเนื่องนั้นขึ้นอยู่กับขนาดยาและระยะเวลาในการรักษา การใช้ยา NSAID ติดต่อกัน 3 เดือนจะก่อให้เกิดผลข้างเคียงต่อระบบย่อยอาหารในผู้ป่วย 1-2% และในระยะเวลา 1 ปีจะมีผู้ป่วย 2-5%

ปัจจุบันมีการหารือเกี่ยวกับบทบาทที่เป็นไปได้ของเชื้อ Helicobacter pylori ในการเกิดผลข้างเคียงจากระบบย่อยอาหารที่เกิดจาก NSAID เป็นที่ทราบกันดีว่าผู้ป่วยแผลในกระเพาะอาหารส่วนต้นร้อยละ 95 ติดเชื้อ Helicobacter pylori ในขณะที่ในกรณีส่วนใหญ่ ผลข้างเคียงที่เกิดจาก NSAID จะเกิดขึ้นในเยื่อบุกระเพาะอาหาร ซึ่งอัตราการติดเชื้ออยู่ที่ 60-80% นอกจากนี้ กลไกของความเสียหายต่อเยื่อเมือกของระบบย่อยอาหารจากเชื้อ Helicobacter pylori ไม่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ PG อย่างไรก็ตาม มีหลักฐานว่า NSAID มีบทบาทในการเกิดแผลซ้ำ ดังนั้น ผู้ป่วยที่มีประวัติแผลในกระเพาะอาหารจึงมีความเสี่ยงที่จะเกิดผลข้างเคียงระหว่างการรักษาด้วย NSAID ปัจจุบันยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดว่าการกำจัดเชื้อ Helicobacter/ry/ori จะช่วยลดความเสี่ยงในการเกิดผลข้างเคียงจากระบบย่อยอาหารในผู้ป่วยที่ได้รับ NSAID หรือไม่

NSAID อาจทำให้เกิดผลข้างเคียงต่อไต เช่น ไตวายเฉียบพลัน/ภาวะไตวายก่อนไตวาย หลอดเลือดในไตหดตัว ไตอักเสบจากภูมิแพ้ กลุ่มอาการไต ภาวะโพแทสเซียมในเลือดสูง/ภาวะไตวายต่ำ ภาวะอัลโดสเตอโรนในเลือดต่ำ การกักเก็บโซเดียมและน้ำ ภาวะดื้อยาขับปัสสาวะ และภาวะโซเดียมในเลือดต่ำ อย่างไรก็ตาม ข้อมูลทางระบาดวิทยาชี้ให้เห็นว่ามีความเสี่ยงต่ำต่อการทำงานของไตผิดปกติจากการใช้ NSAID

ปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดผลข้างเคียงต่อไตในผู้ป่วยที่รับประทานยา NSAID

• การมีพยาธิสภาพของไต
• โรคเบาหวาน
• ความดันโลหิตสูง
• ภาวะหัวใจล้มเหลว
• โรคตับแข็ง
• ปริมาณเลือดหมุนเวียนลดลง (การรับประทานยาขับปัสสาวะ เหงื่อออก)

ความเป็นพิษต่อไตของ NSAID เกิดขึ้นได้จากกลไก 2 ประการ ได้แก่ การยับยั้งการสังเคราะห์ PG และลักษณะเฉพาะของ NSAID ในสภาวะการไหลเวียนเลือดปกติ ไตจะไม่ผลิต PG ดังนั้นจึงไม่มีผลข้างเคียงเมื่อใช้ NSAID การไหลเวียนเลือดในไตลดลง (ในภาวะไตวายเรื้อรังและภาวะหัวใจล้มเหลว ภาวะขาดน้ำ โรคตับ ในผู้สูงอายุ) จะมาพร้อมกับการผลิต PGE ₂และ PP ₂ PG เหล่านี้กระตุ้นให้เกิดการขยายหลอดเลือดในบริเวณนั้นเพื่อรักษาการไหลเวียนเลือดในไตให้เป็นปกติ และยังกระตุ้นการขับปัสสาวะ ขับโซเดียมออกทางปัสสาวะ และปล่อยเรนิน หากผู้ป่วยดังกล่าวใช้ NSAID การไหลเวียนเลือดในไตและการกรองของไตจะลดลง การหลั่งฮอร์โมนต่อต้านการขับปัสสาวะจะเพิ่มขึ้น โซเดียมคลอไรด์และน้ำจะถูกกักไว้ และการหลั่งเรนินจะถูกระงับ เกิดภาวะฮอร์โมนอัลโดสเตอโรนในเลือดต่ำและต่ำลง และอาจเกิดภาวะไตวายเฉียบพลันได้ การยับยั้ง COX ของ NSAID อาจทำให้เกิดภาวะโพแทสเซียมในเลือดสูง โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีโรคร่วม โดยเฉพาะโรคเบาหวาน และยังทำให้ประสิทธิภาพของยาขับปัสสาวะและยาลดความดันโลหิตลดลงด้วย

โรคไตอักเสบจากภูมิแพ้เป็นอาการแสดงของอาการผิดปกติจาก NSAID โดยมีอาการไข้ ผื่นผิวหนัง และภาวะอีโอซิโนฟิเลียร่วมด้วย อาการดังกล่าวเกิดขึ้น 1-2 สัปดาห์หลังจากเริ่มการรักษาด้วย NSAID และจะค่อยๆ ดีขึ้นเมื่อหยุดใช้ยา อาการแสดงอื่นๆ ของอาการผิดปกติจาก NSAID ได้แก่ ไตอักเสบจากไขมันและเนื้อตายแบบปุ่มเนื้อ

แม้ว่าอาการพิษต่อตับจะเป็นอาการแสดงของการแพ้ NSAID ที่พบได้น้อย แต่ความถี่ของผลข้างเคียงนี้แตกต่างกันไปเมื่อใช้ยาในกลุ่มนี้ ดังนั้นความเสียหายของตับเมื่อใช้กรดอะซิติลซาลิไซลิกจึงขึ้นอยู่กับขนาดยาและโรค - ในโรคลูปัสเอริทีมาโทซัสและโรคไขข้ออักเสบรูมาตอยด์ในเด็ก อาการพิษต่อตับมักเกิดขึ้นบ่อยกว่าโรคอื่น โรคตับที่เกิดจากการใช้กรดอะซิติลซาลิไซลิกมักไม่มีอาการ ไม่ค่อยนำไปสู่ภาวะตับวายเรื้อรัง และไม่ค่อยถึงขั้นเสียชีวิต

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

ประเภทของการบาดเจ็บของตับที่เกิดจาก NSAID

เซลล์ตับ	อาการคั่งน้ำดี	ผสม
กรดอะเซทิลซาลิไซลิก ไดโคลฟีแนค ไอบูโพรเฟน	เบนโนซาโพรเฟน นาบูเมโทน	สุลินดัค ไพรอกซิแคม นาพรอกเซน

นอกจากนี้ยังมีข้อมูลเกี่ยวกับความเสียหายของตับที่เกิดจากไนเมซูไลด์

ผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่ใช้ยาในกลุ่มนี้มักอยู่ในกลุ่มผู้สูงอายุที่ต้องป้องกันการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจเฉียบพลันอย่างต่อเนื่อง จากการวิเคราะห์ประวัติผู้ป่วย 181,441 ราย WA Ray et al. (2002) สรุปว่าแม้จะใช้การปิดกั้น COX-1 และ COX-2 ร่วมกัน แต่ NSAID ที่ไม่จำเพาะเจาะจงก็ไม่มีผลในการปกป้องหัวใจ (ต่างจากกรดอะซิติลซาลิไซลิกขนาดต่ำ) ดังนั้นหากจำเป็น ก็สามารถกำหนดให้ใช้ร่วมกับกรดอะซิติลซาลิไซลิกได้ ดังนั้น ไอบูโพรเฟนจึงปิดกั้นผลยับยั้งของกรดอะซิติลซาลิไซลิกขนาดต่ำต่อการปลดปล่อยธรอมบอกเซนและการรวมตัวของเกล็ดเลือด และไดโคลฟีแนคที่ออกฤทธิ์ช้ากว่าจะชะลอผลที่คล้ายคลึงกัน และด้วยเหตุนี้จึงใช้ร่วมกับกรดอะซิติลซาลิไซลิกได้ดีกว่า ในขณะเดียวกัน พบว่าค็อกซิบและพาราเซตามอลไม่แข่งขันกับกรดอะซิติลซาลิไซลิกขนาดต่ำในแง่ของหน้าที่การแยกตัว อย่างไรก็ตาม กรดอะซิติลซาลิไซลิกอาจทำให้ความทนทานต่อ NSAID แย่ลง ดังที่แสดงให้เห็นในการศึกษา CLASS ดังนั้น เมื่อเลือก NSAID สำหรับผู้ป่วยที่ได้รับกรดอะซิติลซาลิไซลิกขนาดต่ำ จำเป็นต้องคำนึงถึงลักษณะของปฏิกิริยาระหว่างกันของยาด้วย

NSAIDs ที่ก่อให้เกิดผลข้างเคียงต่อตับ

นานๆครั้ง	ไอบูโพรเฟน
	อินโดเมทาซิน
	นาพรอกเซน
	ออกซาโพรซิน
	ไพรอกซิแคม
นานๆ ครั้ง	ไดโคลฟีแนค
	ฟีนิลบูทาโซน
	สุลินดัค

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ปัญหาของปฏิสัมพันธ์ระหว่าง NSAID กับยาลดความดันโลหิต รวมถึงการใช้ NSAID ในภาวะความดันโลหิตสูงได้กลายเป็นเรื่องที่เกี่ยวข้อง เป็นที่ทราบกันดีว่า เนื่องจากการยับยั้ง COX-1 ซึ่งจำเป็นต่อการรักษาการทำงานทางสรีรวิทยาหลายอย่าง รวมถึงการไหลเวียนของไต NSAID จึงสามารถทำให้ผลของยาลดความดันโลหิตหลายชนิดเป็นกลางได้ โดยเฉพาะยา ACE inhibitor และยา beta-adrenergic receptor blockers นอกจากนี้ ผลของยาเฉพาะกลุ่ม COX-2 inhibitor ต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดยังไม่ได้รับการศึกษาอย่างเพียงพอ ในการศึกษาเปรียบเทียบแบบสุ่มระหว่าง celecoxib (200 มก./วัน) และ rofecoxib (25 มก./วัน) ในผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อมมากกว่า 800 รายที่ได้รับยาลดความดันโลหิตสำหรับภาวะความดันโลหิตสูงที่จำเป็น Welton et al. (2001) พบว่าความดันโลหิตซิสโตลิกเพิ่มขึ้นในผู้ป่วยที่รับโรเฟคอกซิบ 17% และผู้ป่วยที่รับเซเลคอกซิบ 11% และความดันโลหิตไดแอสโตลิกเพิ่มขึ้น 2.3% และ 1.5% ตามลำดับ หลังจากการรักษา 6 สัปดาห์ ความดันโลหิตซิสโตลิกเพิ่มขึ้นโดยเฉลี่ย 2.5 มม.ปรอทในผู้ป่วยที่ได้รับโรเฟคอกซิบเมื่อเทียบกับค่าพื้นฐาน และลดลงถึง 0.5 มม.ปรอทในกลุ่มที่ได้รับเซเลคอกซิบ ผู้เขียนสรุปว่าค็อกซิบและยาลดความดันโลหิตเข้ากันได้ แต่เซเลคอกซิบเป็นที่ยอมรับได้ดีกว่า โดยอาการบวมน้ำและความดันโลหิตไม่คงที่เกิดขึ้นน้อยลง ผู้ป่วยเกือบครึ่งหนึ่งในทั้งสองกลุ่มได้รับยาขับปัสสาวะ ยาต้าน ACE ยาต้านแคลเซียม ยาบล็อกตัวรับเบต้า-อะดรีเนอร์จิกเป็นยาเดี่ยวร่วมกับยาลดความดันโลหิต ผู้ป่วยที่เหลือในแต่ละกลุ่ม (48.5% และ 44.9% ตามลำดับ ได้แก่ เซเลโคซิบและโรเฟคอกซิบ) ได้รับการบำบัดแบบผสมผสาน และมากกว่าหนึ่งในสาม (37.9% และ 37.1%) ในแต่ละกลุ่มได้รับกรดอะซิติลซาลิไซลิกขนาดต่ำ ดังนั้นผลการศึกษาครั้งนี้จึงบ่งชี้ถึงความเข้ากันได้ของยาต้าน COX-2 เฉพาะ เซเลโคซิบและโรเฟคอกซิบ กับยาลดความดันโลหิตต่างๆ หรือการใช้ยาร่วมกัน รวมถึงการใช้ร่วมกับกรดอะซิติลซาลิไซลิกในกรณีที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือด

นอกจากการออกฤทธิ์ที่กระตุ้นด้วย PG แล้ว NSAID ยังมีผลอื่นๆ ที่ไม่เกี่ยวข้องกับ PG และ COX อีกด้วย ซึ่งหนึ่งในนั้นมีผลโดยตรงต่อกระบวนการต่างๆ ในเซลล์และเยื่อหุ้มเซลล์ ดังนั้น NSAID จึงยับยั้งการกระตุ้นและการเคลื่อนที่ทางเคมีของเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิล ลดการผลิตอนุมูลอิสระออกซิเจนในเม็ดเลือดขาว NSAID ซึ่งเป็นสารไลโปฟิลิกจะฝังตัวอยู่ในชั้นไขมันสองชั้นของเยื่อหุ้มเซลล์ และด้วยเหตุนี้จึงป้องกันปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนและยับยั้งการส่งสัญญาณ NSAID บางชนิดในหลอดทดลองจะยับยั้งการเข้าสู่บริเวณการอักเสบของเซลล์ที่กินสิ่งมีชีวิต

นอกจากการยับยั้งการสังเคราะห์ PG แล้ว ยังมีข้อมูลเกี่ยวกับกลไกอื่นๆ ของกิจกรรมการระงับปวดของ NSAIDs อีกด้วย ได้แก่ การออกฤทธิ์ระงับปวดแบบโอปิออยด์ส่วนกลาง: การปิดกั้นตัวรับ NMDA (การสังเคราะห์กรดไคนูเรนิกเพิ่มขึ้น) การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของซับยูนิตอัลฟาของโปรตีนจี การยับยั้งสัญญาณความเจ็บปวดที่ส่งผ่านประสาท (นิวโรไคนิน กรดกลูตามิก) การเพิ่มขึ้นของปริมาณ 5-ไฮดรอกซีทริปตามีน การมีอยู่ของกลไกที่เป็นอิสระจาก PG นั้นสามารถพิสูจน์ได้โดยอ้อมจากข้อมูลเกี่ยวกับการแยกตัวระหว่างผลต้านการอักเสบ (ขึ้นอยู่กับ COX) และฤทธิ์ระงับปวด (การระงับปวด) ของ NSAIDs

การจำแนกประเภทของ NSAIDs

NSAID หลายชนิดมีผลต่อการสังเคราะห์โปรตีโอกลีแคนโดยเซลล์กระดูกอ่อนในหลอดทดลอง JT Dinger และ M. Parker (1997) เสนอการจำแนกประเภทของ NSAID โดยอิงตามการกระทำในหลอดทดลองต่อการสังเคราะห์ส่วนประกอบของเมทริกซ์กระดูกอ่อนในโรคข้อเข่าเสื่อม:

การยับยั้ง:

• อินโดเมทาซิน,
• นาพรอกเซน,
• ไอบูโพรเฟน,
• ไนเมซูไลด์

เป็นกลาง:

• ไพรอกซิแคม,
• นาบูเมโทน

สารกระตุ้น:

• เทนิดัป
• อะเซโคลฟีแนค

อย่างไรก็ตาม การนำผลการศึกษาไปประยุกต์ใช้กับร่างกายมนุษย์นั้นยังเป็นเรื่องที่น่าสงสัย GJ Carrol และคณะ (1992) ได้ทำการดูดของเหลวในข้อเข่าของผู้ป่วยโรคข้อเสื่อมจำนวน 20 รายที่รับประทานไพรอกซิแคมทุกเดือน และพบว่าความเข้มข้นของเคราแทนซัลเฟตลดลงเล็กน้อย แม้ว่าผลลัพธ์ที่ได้อาจบ่งชี้ว่าโปรตีโอไกลแคนสลายตัวน้อยลง แต่ผู้เขียนเน้นย้ำว่าอาจมีการตีความอื่นๆ ได้อีก

ซาลิไซเลตยับยั้งการทำงานของฟอสโฟไลเปส ซี ในแมคโครฟาจ NSAID บางชนิดในหลอดทดลองจะยับยั้งการผลิตปัจจัยรูมาตอยด์ ป้องกันการยึดเกาะของเม็ดเลือดขาวนิวโทรฟิลกับเซลล์บุผนังหลอดเลือด และลดการแสดงออกของแอล-ซีเลกติน จึงยับยั้งการเคลื่อนตัวของเม็ดเลือดขาวไปยังบริเวณที่มีการอักเสบ

ผลทางชีวภาพที่สำคัญอีกประการหนึ่งของ NSAIDs ที่ไม่เกี่ยวข้องกับ PG คือ อิทธิพลต่อการเผาผลาญไนตริกออกไซด์ ดังนั้น NSAIDs จึงยับยั้งการถอดรหัสที่ขึ้นอยู่กับ NF-kB ซึ่งนำไปสู่การปิดกั้น NO synthase ที่เหนี่ยวนำได้ ไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบซึ่งเหนี่ยวนำโดยไซโตไคน์ดังกล่าวจะผลิต NO ในปริมาณมาก ส่งผลให้เกิดอาการอักเสบเพิ่มขึ้น เช่น เลือดคั่ง หลอดเลือดซึมผ่านได้มากขึ้น เป็นต้น กรดอะซิทิลซาลิไซลิกในปริมาณที่ใช้ในการรักษาจะยับยั้งการแสดงออกของ NO synthase ที่เหนี่ยวนำได้และการผลิต NO ในเวลาต่อมา

ดังนั้น NSAID จะถูกแบ่งออกเป็นสารยับยั้ง COX แบบเลือกสรรและแบบไม่เลือกสรร โดยขึ้นอยู่กับลักษณะของการบล็อก COX สารยับยั้ง COX-2 แบบเลือกสรรจะมีผลข้างเคียงน้อยกว่าและสามารถทนต่อยาได้ดีกว่า ความสามารถในการเลือกสรรสัมพันธ์ของ NSAID สำหรับแต่ละไอโซเมอร์นั้นถูกกำหนดให้เป็นอัตราส่วน COX-2/COX-1 และคำนวณจากดัชนี 1C ₅₀ของยาสำหรับทั้งสองไอโซฟอร์ม ซึ่งแสดงถึงความเข้มข้นของยาที่ยับยั้งการสังเคราะห์ PG ได้ 50% ค่าสัมประสิทธิ์ความสามารถในการเลือกสรรต่ำกว่า 1 แสดงถึงความสามารถในการเลือกสรรสัมพันธ์กับ COX-2 ในขณะที่ค่าสัมประสิทธิ์ที่สูงกว่า 1 แสดงถึงความสามารถในการเลือกสรรสัมพันธ์กับ COX-1

การจำแนกประเภทของ NSAIDs ตามความสามารถในการปิดกั้นกิจกรรมของ COX-1 หรือ COX-2 อย่างเลือกสรร

สารยับยั้ง COX-1 แบบเลือกสรร	สารยับยั้ง COX-1 และ COX-2	สารยับยั้ง COX-2 แบบเลือกสรร	สารยับยั้ง COX-2 ที่มีความเลือกสรรสูง
กรดอะเซทิลซาลิไซลิกในปริมาณต่ำ	NSAID ส่วนใหญ่	เมโลซิแคม นาบูเมโทน เอโตโดแล็ก ไนเมซูไลด์	เซเลโคซิบ โรเฟโคซิบ ฟลอซูลิด

มีการใช้แบบจำลองการทดลองต่างๆ เพื่อกำหนดการเลือก COX ของ NSAIDs ควรสังเกตว่าการเปรียบเทียบผลการศึกษาการเลือก COX ของ NSAID ที่ได้จากห้องปฏิบัติการต่างๆ โดยตรงนั้นเป็นไปไม่ได้ เนื่องจากค่า IC ₅₀และอัตราส่วน COX-2/COX-1 แตกต่างกันอย่างมากแม้จะใช้เทคนิคเดียวกัน ความแปรปรวนดังกล่าวอาจขึ้นอยู่กับชนิดของเซลล์ที่ใช้เป็นแบบจำลอง ชนิดของการเตรียมเอนไซม์ เวลาในการฟักตัวกับ NSAIDs วิธีการเหนี่ยวนำ COX-2 ปริมาณโปรตีนในสารอาหาร เป็นต้น ตัวอย่างเช่น นาบูเมโทนแสดงคุณสมบัติการเลือก COX-2 ในแบบจำลองที่ใช้เอนไซม์ของหนูในเมมเบรนไมโครโซม แต่การเลือก COX-2 นั้นไม่เพียงพอที่จะแสดงให้เห็นในแบบจำลองของเอนไซม์ของมนุษย์ในเมมเบรนของเซลล์หรือไมโครโซม หรือในเซลล์เม็ดเลือดของมนุษย์ ex vivo (Patrignani P. et al., 1994)

ดังนั้น เพื่อประเมินการเลือกใช้ NSAID ได้แม่นยำยิ่งขึ้น จึงจำเป็นต้องยืนยันผลในหลายๆ โมเดล การศึกษาโดยใช้เซลล์เม็ดเลือดของมนุษย์ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นวิธีบ่งชี้ที่ดีที่สุด แม้ว่าค่าสัมบูรณ์อาจแตกต่างกัน แต่ลำดับของอัตราส่วน COX-2/COX-1 โดยทั่วไปจะเหมือนกันเมื่อทดสอบสารประกอบด้วยวิธีต่างๆ

สารยับยั้ง COX ที่ไม่จำเพาะยังคงไม่สูญเสียความเกี่ยวข้องเนื่องจากฤทธิ์ต้านการอักเสบที่สูงและฤทธิ์ลดอาการปวดที่ชัดเจน แต่การใช้ยานี้มีความเกี่ยวข้องกับความน่าจะเป็นที่สูงขึ้นในการเกิดผลข้างเคียง

มี NSAIDs หลายสิบชนิดที่มีคุณสมบัติทางเคมีและเภสัชวิทยาและกลไกการออกฤทธิ์คล้ายคลึงกัน

จนถึงปัจจุบันยังไม่มีหลักฐานที่ชัดเจนว่า NSAID ชนิดใดชนิดหนึ่งมีประสิทธิภาพเหนือกว่าอีกชนิดหนึ่ง แม้ว่าการศึกษาหลายศูนย์จะเผยให้เห็นข้อดีของยาในกลุ่มนี้ แต่ก็มักไม่ได้รับการยืนยันในทางคลินิกทั่วไป อย่างไรก็ตาม สามารถประเมินและเปรียบเทียบความทนทานของ NSAID ได้ ความปลอดภัยเป็นคุณสมบัติหลักในการแยกแยะยาในกลุ่มนี้

การศึกษาหลายศูนย์ LINK Study แสดงให้เห็นว่าการใช้ indomethacin เป็นเวลานาน จะทำให้กระดูกอ่อนข้อต่อสูญเสียมากขึ้น 2 เท่าเมื่อเทียบกับยาหลอก ตับเป็นพิษมากขึ้นเมื่อใช้ร่วมกับ diclofenac เยื่อหุ้มสมองอักเสบจากเชื้อเป็นปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์ที่หายากแต่รุนแรงจาก ibuprofen และ sulindac กระเพาะปัสสาวะอักเสบเป็นภาวะแทรกซ้อนที่สังเกตได้ระหว่างการรักษาด้วยกรด tiaprofenic ถุงลมอักเสบสามารถเกิดจาก naproxen ได้ indomethacin ทำให้ง่วงนอน การเปลี่ยนแปลงของจำนวนเม็ดเลือด รวมถึงผื่นผิวหนังต่างๆ อาจเกิดขึ้นได้เป็นครั้งคราวจากการใช้ NSAIDs ทุกชนิด ตามที่ N. Bateman (1994) ระบุว่า ibuprofen และ diclofenac เป็น NSAID ที่ไม่จำเพาะเจาะจงที่ปลอดภัยที่สุด และ piroxicam และ azapropazone เป็น NSAID ที่เป็นพิษมากที่สุด อย่างไรก็ตาม D. Henry et al. (1996) พบว่าความสามารถในการทนต่อยาไอบูโพรเฟนในปริมาณสูงไม่แตกต่างจากยาแนพรอกเซนและอินโดเมทาซิน ในเวลาเดียวกัน ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของอนุพันธ์กรดโพรพิโอนิกยังทำหน้าที่เป็นพื้นฐานสำหรับการวางจำหน่ายยาที่จำหน่ายหน้าเคาน์เตอร์ของยาเหล่านี้ (ไอบูโพรเฟน คีโตโพรเฟน และแนพรอกเซน) ซึ่งใช้กันอย่างแพร่หลายเพื่อบรรเทาอาการปวดจากสาเหตุต่างๆ

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

การจำแนก NSAID ตามโครงสร้างทางเคมี

I. อนุพันธ์ของกรด
กรดอะริลคาร์บอกซิลิก
ก. อนุพันธ์ของกรดซาลิไซลิก (ซาลิไซเลต)	B. อนุพันธ์ของกรดแอนทรานิลิก (เฟนาเมต)
กรดอะเซทิลซาลิไซลิก	กรดฟลูเฟนามิก
ดิฟลูนิซัล	กรดเมเฟนามิก
ไตรซาลิไซเลต	กรดเมโคลฟีนามิก
เบโนริลาต	กรดไนฟลูมิก
โซเดียมซาลิไซเลต	กรดโทลฟีนามิก
กรดอะริลอัลคาโนอิก
ก. อนุพันธ์ของกรดอะริลอะซิติก	ข. อนุพันธ์ของกรดเฮเทอโรอะริลอะซิติก
ไดโคลฟีแนค	โทลเมทิน
เฟนโคลฟีแนค	โซเมพิรัก
อัลโคลฟีแนค	โคลเพรัก
เฟนเทียซัค	คีโตโรแล็ก
B. อนุพันธ์ของกรดอินโดล/อินโดลอะซิติก	G. อนุพันธ์ของกรดอะริลโรพิโอนิก
อินโดเมทาซิน	ไอบูโพรเฟน
สุลินดัค	ฟลูร์บิโพรเฟน
เอโตโดแล็ก	คีโตโพรเฟน
อะเซเมทาซิน	นาพรอกเซน
	เฟโนโพรเฟน
	เฟนบูเฟน
	ซูโปรเฟน
	อินโดโพรเฟน
	กรดไทอะโพรเฟนิก
	ไพร์โพรเฟน
กรดอีโนลิก
A. อนุพันธ์ไพราโซโลน (ไพราโซลิดินไดโอน)	บี. ออกซิแคม
ฟีนิลบูทาโซน	ไพรอกซิแคม
ออกซิเฟนบูทาโซน	ซูโดซิแคม
อะซาโพรพาโซน	เมโลซิแคม
เฟปราซอน	เฟปราซอน
II. สารอนุพันธ์ที่ไม่เป็นกรด
ฟลูออโรโปรควาโซน	โปรควาซอน
ฟลูมิซอล	เทียรามิด
ทิโนริดีน	บุเฟกซามัก
โคลชิซีน	อีพิริโซล
นาบูเมโทน	ไนเมซูไลด์
III. ยาผสม
ไดโคลฟีแนค + ไมโซพรอสทอล
ฟีนิลบูทาโซน + เด็กซาเมทาโซน ฯลฯ

เนื่องจากผลข้างเคียงร้ายแรงต่อระบบทางเดินอาหารที่เกิดจาก NSAID นั้นขึ้นอยู่กับขนาดยา จึงควรกำหนดให้ผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อมใช้ยา NSAID ที่ไม่จำเพาะเจาะจงแบบ COX เพื่อบรรเทาอาการปวดในขนาดยาต่ำ เช่น ยาแก้ปวด ซึ่งอาจเพิ่มเป็นขนาดยาต้านการอักเสบได้หากขนาดยาครั้งแรกไม่ได้ผล สำหรับผู้ป่วยที่มีความเสี่ยง ควรกำหนดให้ใช้ยา NSAID ที่ไม่จำเพาะเจาะจงแบบ COX ร่วมกับยาป้องกันกระเพาะอาหารแม้จะอยู่ในขนาดยาต่ำก็ตาม

ในการทดลองทางคลินิกแบบควบคุมด้วยยาหลอกเป็นเวลา 6 เดือน MUCOSA (การประเมินความปลอดภัยผลลัพธ์ของภาวะแทรกซ้อนจากการเกิดแผลในกระเพาะอาหารด้วยยา Misoprostol) การเพิ่มยา PG อนาล็อกสังเคราะห์ Misoprostol (800 mcg/day) ลงใน NSAIDs ส่งผลให้อุบัติการณ์ของผลข้างเคียงร้ายแรงต่อระบบทางเดินอาหารลดลง 40% เมื่อเทียบกับยาหลอก ในขณะเดียวกัน แม้ว่าจะมีผู้ป่วยเข้ารับการตรวจจำนวนมาก (ประมาณ 9,000,000 คน) แต่การลดความเสี่ยงของผลข้างเคียงจาก Misoprostol แทบจะไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ (p=0.049) นอกจากนี้ การให้ Misoprostol ยังเกี่ยวข้องกับผลข้างเคียงอื่นๆ ที่ขึ้นอยู่กับขนาดยา โดยเฉพาะอาการท้องร่วง การให้ Misoprostol ในขนาดยา 400 mcg/day เป็นที่ยอมรับได้ดีกว่าการให้ขนาดยา 800 mcg/day แต่จากข้อมูลการส่องกล้องตรวจกระเพาะอาหารด้วยไฟโบรแกสโตรสโคปี พบว่ายานี้มีผลในการปกป้องระบบทางเดินอาหารน้อยกว่า

_{การใช้ยาต้านตัวรับ H2 (}เช่น แฟโมทิดีน) หรือยับยั้งโปรตอนปั๊ม (เช่น โอเมพราโซล) เป็นทางเลือกอื่นแทนไมโซพรอสตอล ยาทั้งสองกลุ่มนี้ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพในการรักษาและป้องกันแผลในกระเพาะอาหารที่เกิดจาก NSAID จากการศึกษาโดยใช้ไฟโบรแกสโตรสโคปี อย่างไรก็ตาม เมื่อใช้ขนาดยาปกติ ยาต้าน _ตัว รับ H2 จะมีประสิทธิภาพน้อยกว่าไมโซพรอสตอล ในขณะที่โอเมพราโซลไม่ด้อยกว่าในการรักษาแผลในกระเพาะอาหารที่เกิดจาก NSAID ทนต่อยาได้ดีกว่า และมีอัตราการกลับมาเป็นซ้ำน้อยกว่า

เมโลซิแคมเป็นสารยับยั้ง COX-2 แบบเลือกสรร ความปลอดภัยของเมโลซิแคมในร่างกายและประสิทธิผลในผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อมได้รับการรายงานในเอกสารเผยแพร่จำนวนมาก

วัตถุประสงค์หลักของการศึกษาวิจัย MEloxicam Large-scale International Study Safety Assessment (MELISSA) แบบสุ่มสองทางแบบหลายศูนย์ที่มีกลุ่มควบคุมแบบสุ่มสองทางคือเพื่อศึกษาความทนทานของ meloxicam (ยา Movalis ผลิตโดย Boehringer Ingelheim ได้รับการขึ้นทะเบียนและใช้ในยูเครน) ในกลุ่มผู้ป่วยจำนวนมากที่ไม่ได้สุ่มตัวอย่าง และเพื่อเสริมข้อมูลที่ได้จากการศึกษาวิจัยอื่นๆ ภายใต้เงื่อนไขที่จำกัดกว่า (Hawkey C. et al., 1998) ไดโคลฟีแนค ซึ่งเป็นยาที่มีระดับความเป็นพิษต่อระบบทางเดินอาหารค่อนข้างต่ำ ได้รับเลือกให้เป็นยาเปรียบเทียบ จากผลการศึกษาวิจัยของ M. Distel et al. (1996) และ J. Hosie et al. (1996) แนะนำให้ใช้ meloxicam ในปริมาณ 7.5 มก./วันเป็นเวลาสั้นๆ ระหว่างที่อาการข้อเข่าเสื่อมกำเริบ การศึกษาครั้งนี้ครอบคลุมผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อมจำนวน 10,051 ราย ซึ่งแบ่งเป็น 3 กลุ่ม ขึ้นอยู่กับการรักษาที่ได้รับ (เมโลซิแคม - 7.5 มก./วัน, รูปแบบยาไดโคลฟีแนคออกฤทธิ์ดัดแปลง - 100 มก./วัน หรือยาหลอก 28 วัน) ในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับเมโลซิแคม พบผลข้างเคียงจากระบบย่อยอาหารน้อยกว่าอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่ได้รับไดโคลฟีแนค (รูปที่ 99) พบผลข้างเคียงที่รุนแรง (ผลทำให้เกิดแผลในกระเพาะ แผลทะลุ เลือดออกในทางเดินอาหาร) ในผู้ป่วย 5 รายในกลุ่มเมโลซิแคม และ 7 รายในกลุ่มไดโคลฟีแนค (p> 0.05) จากการส่องกล้อง พบภาวะแทรกซ้อนจากแผลในกระเพาะในผู้ป่วย 4 รายที่ได้รับไดโคลฟีแนค ในขณะที่ไม่พบภาวะแทรกซ้อนในกลุ่มเมโลซิแคม ในกลุ่มเมโลซิแคม ระยะเวลาการรักษาในโรงพยาบาลทั้งหมดเนื่องจากเกิดผลข้างเคียงคือ 5 วัน ในขณะที่กลุ่มไดโคลฟีแนคคือ 121 วัน ในบรรดาผู้ที่ปฏิเสธการรักษาเนื่องจากสาเหตุนี้ ผู้ป่วย 254 ราย (5.48%) รับประทานเมโลซิแคม และผู้ป่วย 373 ราย (7.96%) รับประทานไดโคลฟีแนค (p<0.001) ผลข้างเคียงจากทางเดินอาหารเป็นสาเหตุที่ผู้ป่วยปฏิเสธการรักษาต่อใน 3.02% ของผู้ป่วยในกลุ่มเมโลซิแคม และ 6.14% ของผู้ป่วยในกลุ่มไดโคลฟีแนค (p<0.001) อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยที่ได้รับเมโลซิแคมปฏิเสธการรักษาต่อมากกว่าอย่างมีนัยสำคัญเนื่องจากยาไม่มีประสิทธิภาพเพียงพอ (80 รายจาก 4,635 รายในกลุ่มเมโลซิแคม และ 49 รายจาก 4,688 รายในกลุ่มไดโคลฟีแนค p<0.01) ในกลุ่มผู้ป่วยที่รับประทานไดโคลฟีแนค ยังพบการเปลี่ยนแปลงเชิงบวกที่เด่นชัดกว่าในคะแนนความเจ็บปวด VAS เมื่อเทียบกับกลุ่มเมโลซิแคม ดังนั้นผลการศึกษาจึงบ่งชี้ว่าโปรไฟล์ความสามารถในการทนต่อยาเมโลซิแคมดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับ NSAID อื่นๆ รวมถึงไดโคลฟีแนค ซึ่งอาจเกิดจากความจำเพาะของ COX-2 รวมถึงสาเหตุอื่นๆ (เช่น ขนาดยา)

การวิเคราะห์แบบรวมของผลการศึกษาเปรียบเทียบแบบสุ่ม 10 รายการเกี่ยวกับประสิทธิผลและ/หรือการยอมรับของเมโลซิแคมที่ขนาดยา 7.5 มก./วัน และ 15 มก./วัน กับ NSAID อ้างอิง (ไพรอกซิแคม - 20 มก./วัน ไดโคลฟีแนค - 100 มก./วัน นาพรอกเซน - 750 มก./วัน) แสดงให้เห็นว่าเมโลซิแคมก่อให้เกิดผลข้างเคียงน้อยกว่าอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับ NSAID อ้างอิง (อัตราส่วนสัมพันธ์ - OR - 0.64, 95% CI 0.59-0.69) (Schoenfeld P., 1999) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ผู้ป่วยที่รับประทานเมโลซิแคม มีโอกาสเกิดผลข้างเคียงจากการก่อแผลในกระเพาะ แผลทะลุ และมีเลือดออกในทางเดินอาหารน้อยลง (OR=0.52, 95% CI 0.28-0.96) มีโอกาสปฏิเสธการรักษาเพิ่มเติมเนื่องจากเกิดผลข้างเคียงน้อยลง (OR=0.59, 95% CI 0.52-0.67) และมีโอกาสบ่นเรื่องอาการอาหารไม่ย่อยน้อยลง (OR=0.73, 95% CI 0.64-0.84)

ไนเมซูไลด์เป็น NSAID ที่มีองค์ประกอบทางเคมีที่แตกต่างไปจากตัวแทนอื่นๆ ในกลุ่มนี้โดยไม่มีคุณสมบัติเป็นกรด ไนเมซูไลด์เป็นตัวแทนของกลุ่มอนุพันธ์ซัลโฟนานิไลด์ที่ค่อนข้างใหม่ (Bennett A., 1996) ที่น่าสนใจคือ ไนเมซูไลด์ได้รับการระบุเบื้องต้นว่าเป็นสารยับยั้ง COX ที่อ่อนแอ ซึ่งพบในการศึกษาวิจัยในหลอดทดลองต่างๆ มีการสันนิษฐานว่ากลไก "ไม่ใช่พรอสตาแกลนดิน" มีความสำคัญต่อไนเมซูไลด์มากกว่า ตามที่ JR Vane และ RM Boning (1996) ระบุ ค่าสัมประสิทธิ์การเลือกของไนเมซูไลด์ที่ตรวจสอบในหลอดทดลองโดยใช้ระบบเซลล์ที่สมบูรณ์คือ 0.1

เภสัชจลนศาสตร์ของยาไม่เกี่ยวข้องกับการคัดเลือกสำหรับ COX-2 เท่านั้น แต่ยังรวมถึงลักษณะเฉพาะของโครงสร้างทางเคมีด้วย (ต่างจาก NSAID อื่นๆ ไนเมซูไลด์มีคุณสมบัติเป็นกรดอ่อนๆ) และครึ่งชีวิต (ไนเมซูไลด์ - 1.5-5 ชั่วโมง ไพรอกซิแคม - ประมาณ 2 วัน)

การบล็อกเอนไซม์ฟอสโฟไดเอสเทอเรส IV ยังทำให้ไนเมซูไลด์มีผลดีอื่นๆ อีกด้วย:

• การยับยั้งการผลิตอนุมูลอิสระออกซิเจน
• การบล็อกเมทัลโลโปรตีเอส (สโตรเมไลซิน (โปรตีโอกลีคานาเซส) และคอลลาจิเนส)
• ฤทธิ์ต้านฮิสตามีน

ผลการศึกษาจำนวนมากบ่งชี้ว่าไนเมซูไลด์มีประสิทธิภาพและปลอดภัยสูงในผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อม ในการศึกษาวิจัยแบบควบคุมด้วยยาหลอกแบบปกปิดสองทาง P. Blardi และคณะ (1991) ศึกษาประสิทธิภาพของไนเมซูไลด์ในผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อม 40 ราย และพบข้อดีของไนเมซูไลด์ในการลดความรุนแรงของอาการปวดข้อและอาการข้อแข็งในตอนเช้า ในการศึกษาวิจัยอีกกรณีหนึ่งที่มีการออกแบบคล้ายกัน RL Dreiser และคณะ (1991) พบข้อดีที่สำคัญของไนเมซูไลด์เมื่อเทียบกับยาหลอกในการรักษาผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อม 60 ราย เป็นเวลา 2 สัปดาห์ ตามผลการศึกษาความเจ็บปวดของ VAS และ AFI Leken ในขณะที่อุบัติการณ์ของผลข้างเคียงในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับยาไม่เกินกลุ่มที่ได้รับยาหลอก

ตารางสรุปผลการศึกษาวิจัยแบบควบคุมที่เปรียบเทียบประสิทธิผลและความปลอดภัยของนิเมซูไลด์กับยาต้านการอักเสบชนิดไม่ใช่สเตียรอยด์อ้างอิง ระยะเวลาการรักษาในการศึกษาวิจัยเหล่านี้อยู่ระหว่าง 3 สัปดาห์ถึง 6 เดือน โดยกำหนดให้นิเมซูไลด์และยาเปรียบเทียบในขนาดที่ใช้ในการรักษา ยกเว้นการศึกษาวิจัยที่ดำเนินการโดย V. Fossaluzza et al. (1989) ซึ่งระบุว่าขนาดยาแนพรอกเซน (500 มก.) ต่อวันไม่เพียงพออย่างเห็นได้ชัด

Celecoxib เป็นตัวแทนตัวแรกของกลุ่ม coxibs - ยาต้าน COX-2 เฉพาะ ยานี้ตรงตามเกณฑ์ทั้งหมดของ NSAID เฉพาะ COX-2 - ยับยั้ง COX-2 ทั้งในหลอดทดลองและในร่างกาย มีฤทธิ์ต้านการอักเสบและบรรเทาอาการปวดในมนุษย์ ปริมาณยาที่จำเป็นในการยับยั้งการสังเคราะห์ PG ในกระเพาะอาหารและขัดขวางการรวมตัวของเกล็ดเลือดในร่างกายนั้นสูงกว่าปริมาณที่ใช้ในการรักษาหลายเท่า หากต้องการยับยั้งการทำงานของ COX-1 ความเข้มข้นของเซเลโคซิบควรสูงกว่าความเข้มข้นที่จำเป็นในการยับยั้งการทำงานของ COX-2 ถึง 375 เท่า

หนึ่งในการศึกษาเปรียบเทียบประสิทธิผลของเซเลโคซิบ (Celebrex ซึ่งเป็นยาที่ส่งเสริมร่วมกันโดย Pfizen และ Pharmacia Corp. ได้จดทะเบียนในยูเครนแล้ว) คือการศึกษาวิจัยของ L. Simon et al. (1999) ซึ่งผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อมจำนวน 1,149 รายถูกแบ่งออกเป็นหลายกลุ่ม ได้แก่ เซเลโคซิบขนาด 100, 200 และ 400 มก. วันละ 2 ครั้ง (ผู้ป่วย 240, 235 และ 218 ราย ตามลำดับ) นาพรอกเซนขนาด 500 มก. วันละ 2 ครั้ง (ผู้ป่วย 225 ราย) และยาหลอก (ผู้ป่วย 213 ราย) ประสิทธิผลของยาทั้งสองชนิดสูงกว่ายาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ อุบัติการณ์ของแผลในเยื่อบุทางเดินอาหารที่ตรวจพบโดยการส่องกล้องในกลุ่มยาหลอกคือ 4% ซึ่งไม่แตกต่างไปจากในผู้ป่วยที่ได้รับเซเลโคซิบ (ขนาด 100 มก. สองครั้งต่อวัน - 6%; ขนาด 200 มก. สองครั้งต่อวัน - 4%; ขนาด 400 มก. สองครั้งต่อวัน - 6%; p> 0.05 ในทุกกรณี) อุบัติการณ์ของแผลในทางเดินอาหารในผู้ป่วยที่ได้รับนาพรอกเซนสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ - 26% (p< 0.001 เมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอกและเซเลโคซิบทุกขนาด)

CLASS (การศึกษาวิจัยความปลอดภัยโรคข้ออักเสบในระยะยาวของ Celecoxib) เป็นการศึกษาวิจัยแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมแบบปกปิดสองชั้น (386 กลุ่ม) เกี่ยวกับความทนต่อยา celecoxib ในผู้ป่วยโรคข้อเสื่อมและโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์จำนวน 8,059 ราย โดยกำหนดให้ใช้ยาในการศึกษานี้ในขนาด 400 มก. วันละ 2 หรือ 4 ครั้ง ซึ่งสูงกว่าขนาดที่ FDA อนุมัติสำหรับผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์และโรคข้อเสื่อมถึง 2 หรือ 4 เท่า ในขณะที่กำหนดให้ใช้ยาเปรียบเทียบในขนาดที่ใช้ในการรักษา ได้แก่ ไอบูโพรเฟนในขนาด 800 มก. วันละ 3 ครั้ง และไดโคลฟีแนคในขนาด 75 มก. วันละ 2 ครั้ง นอกจากนี้ เพื่อป้องกันเหตุการณ์ทางหลอดเลือดหัวใจเฉียบพลัน อนุญาตให้ใช้กรดอะซิติลซาลิไซลิกในขนาดต่ำกว่า 325 มก. ต่อวัน ผลการศึกษาพบว่าความถี่ของผลข้างเคียงจากทางเดินอาหารส่วนบนเมื่อใช้เซเลโคซิบในขนาดที่สูงกว่าขนาดสูงสุดในการรักษา 2-4 เท่าเป็นเวลา 6 เดือนนั้นต่ำกว่าเมื่อใช้ยาเปรียบเทียบ (ไอบูโพรเฟนและไดโคลฟีแนค) ในขนาดมาตรฐานในการรักษา ในผู้ป่วยที่ใช้ยา NSAID พบว่าแผลในทางเดินอาหารส่วนบนที่มีอาการและภาวะแทรกซ้อน (การทะลุ การตีบ เลือดออก) เกิดขึ้นบ่อยกว่าอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับการรักษาด้วยเซเลโคซิบ โดยในกลุ่มที่ใช้เซเลโคซิบ ความถี่ของผลข้างเคียงดังกล่าวคือ 2.08% และในกลุ่มที่ใช้ยาเปรียบเทียบคือ 3.54% (p = 0.02) การวิเคราะห์ทางสถิติที่ละเอียดขึ้นพบว่าไม่มีความแตกต่างที่เชื่อถือได้ในความถี่ของภาวะแทรกซ้อนของแผลในกระเพาะอาหารและลำไส้เล็กส่วนต้นระหว่างกลุ่มที่ศึกษา (0.76 และ 1.45% ตามลำดับ p = 0.09) ตามรายงานของผู้เขียน สาเหตุนี้เกิดจากการรับประทานกรดอะซิติลซาลิไซลิกในผู้ป่วยบางราย (>20%) - ในกลุ่มผู้ป่วยเหล่านี้ ความถี่ของภาวะแทรกซ้อนของแผลในกระเพาะอาหารในกลุ่มที่ได้รับเซเลโคซิบและกลุ่มที่ใช้ยาเปรียบเทียบคือ 2.01 และ 2.12% ตามลำดับ (p = 0.92) ความถี่ของแผลที่มีอาการและภาวะแทรกซ้อนคือ 4.7 และ 6% ตามลำดับ (p = 0.49) ในขณะเดียวกัน ในผู้ป่วยที่ไม่ได้รับกรดอะซิติลซาลิไซลิก พบความแตกต่างที่มีนัยสำคัญทางสถิติในความถี่ของภาวะแทรกซ้อนของแผลในกระเพาะอาหารระหว่างกลุ่มที่ได้รับเซเลเบร็กซ์ (0.44%) และกลุ่มที่ได้รับ NSAID (1.27%, p = 0.04) เช่นเดียวกับความถี่ของแผลที่มีอาการและภาวะแทรกซ้อน (1.4 และ 2.91% ตามลำดับ, p = 0.02) อย่างไรก็ตาม ความถี่ของผลข้างเคียงจากระบบหัวใจและหลอดเลือดในกลุ่มเซเลโคซิบและกลุ่ม NSAID นั้นเท่ากันไม่ว่าจะรับประทานกรดอะซิทิลซาลิไซลิกหรือไม่ก็ตาม ดังนั้น ตามการศึกษา CLASS พบว่าเซเลโคซิบในขนาดยาที่เกินขนาดยาที่ใช้ในการรักษาจะมีลักษณะเด่นคือมีอุบัติการณ์ของแผลในทางเดินอาหารส่วนบนที่มีอาการต่ำกว่าเมื่อเทียบกับกลุ่ม NSAID ในขนาดยามาตรฐาน การบำบัดร่วมกับแอสไพรินขนาดต่ำส่งผลให้ผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อมและโรคไขข้ออักเสบรูมาตอยด์ทนต่อเซเลโคซิบได้ดีขึ้น

เนื่องจากเซเลโคซิบไม่ยับยั้ง COX-1 ของเกล็ดเลือด ดังนั้นจึงไม่ส่งผลต่อการรวมตัวของเกล็ดเลือด ซึ่งแตกต่างจาก NSAID ที่ไม่จำเพาะ ประเด็นเกี่ยวกับการเพิ่มขึ้นของอุบัติการณ์ของเหตุการณ์หลอดเลือดหัวใจอันเนื่องมาจากภาวะเลือดแข็งตัวมากเกินไป (กล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลัน โรคหลอดเลือดสมอง) ซึ่งอธิบายไว้ก่อนหน้านี้ในผู้ป่วยที่รับประทานยาต้าน COX-2 เฉพาะอีกชนิดหนึ่ง คือ โรเฟโคซิบ จึงได้รับการถกเถียงกันอย่างกว้างขวางในช่วงไม่นานนี้ อย่างไรก็ตาม การวิเคราะห์ฐานข้อมูลที่รวมถึงผู้ป่วยมากกว่า 13,000 รายที่ได้รับการรักษาด้วยเซเลโคซิบและผลการศึกษา CLASS ในผู้ป่วยโรคข้อเสื่อมและข้ออักเสบรูมาตอยด์ไม่ได้เผยให้เห็นการเพิ่มขึ้นของอุบัติการณ์ของภาวะแทรกซ้อนเหล่านี้

วัตถุประสงค์ของการศึกษาวิจัยแบบสุ่มควบคุมด้วยยาหลอกแบบปกปิดอีกกรณีหนึ่งคือเพื่อเปรียบเทียบประสิทธิผลและการยอมรับของเซเลโคซิบ 200 มก./วัน และไดโคลฟีแนค 150 มก./วัน ในผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อมจำนวน 600 ราย พลวัตของเกณฑ์ประสิทธิผลหลัก (VAS และ WOMAC) ในระหว่างการบำบัดด้วยเซเลโคซิบและไดโคลฟีแนคเป็นเวลา 6 สัปดาห์นั้นเด่นชัดกว่าในกลุ่มที่ได้รับยาหลอก ในขณะเดียวกัน ไม่พบความแตกต่างที่มีนัยสำคัญทางสถิติในประสิทธิผลระหว่างผู้ที่ได้รับเซเลโคซิบและไดโคลฟีแนค พบผลข้างเคียงในผู้ป่วย 51% (ในกลุ่มที่ได้รับยาหลอก 50% ในกลุ่มที่ได้รับเซเลโคซิบ 50% และในกลุ่มที่ได้รับไดโคลฟีแนค 54% ของผู้ป่วย)

การเกิดอาการบวมน้ำบริเวณปลายแขน ท้องอืด และปวดเมื่อยกล้ามเนื้อพบได้บ่อยกว่าในกลุ่มเซเลโคซิบและไดโคลฟีแนคเมื่อเทียบกับกลุ่มยาหลอก: ผลข้างเคียงอื่นๆ พบได้บ่อยเท่าๆ กันในผู้ป่วยที่ใช้เซเลโคซิบและยาหลอก ในผู้ป่วยที่ใช้ไดโคลฟีแนค ผลข้างเคียงจากระบบย่อยอาหารพบได้บ่อยกว่าในกลุ่มเซเลโคซิบและกลุ่มยาหลอก (25, 19 และ 18% ตามลำดับ) ได้แก่ อาการอาหารไม่ย่อย ท้องเสีย ปวดท้อง คลื่นไส้ และท้องผูก นอกจากนี้ ในกลุ่มไดโคลฟีแนค ยังพบระดับของทรานส์อะมิเนสในตับ ครีเอตินินในซีรั่ม และความเข้มข้นของฮีโมโกลบินลดลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเทียบกับกลุ่มยาหลอก ไม่พบปรากฏการณ์ดังกล่าวในกลุ่มเซเลโคซิบ สรุปได้ว่าประสิทธิภาพของเซเลโคซิบในขนาดยา 200 มก./วัน ในการลดอาการของโรคข้อเข่าเสื่อมนั้นเทียบเท่ากับไดโคลฟีแนคในขนาดยา 150 มก./วัน แต่เซเลโคซิบมีประสิทธิภาพดีกว่าในด้านความปลอดภัยและการยอมรับได้

ผลการศึกษาล่าสุดที่บ่งชี้ว่า COX-2 มีส่วนเกี่ยวข้องกับการพัฒนาไตตามปกติระหว่างการสร้างตัวอ่อนและการรักษาสมดุลของอิเล็กโทรไลต์นั้นจำเป็นต้องมีการศึกษาผลข้างเคียงของเซเลโคซิบต่อไตและหลอดเลือดหัวใจอย่างละเอียดมากขึ้น นอกจากนี้ ยังได้รับข้อมูลเกี่ยวกับการลดลงของผลการลดความดันโลหิตของสารยับยั้งเอนไซม์แปลงแองจิโอเทนซิน (ACE) โดยโรเฟโคซิบ ซึ่งเป็นสารยับยั้ง COX-2 เฉพาะอีกชนิดหนึ่ง และการเพิ่มขึ้นของความดันโลหิตตามขนาดยาและการเกิดอาการบวมน้ำที่ส่วนปลายของร่างกาย ดังนั้น ข้อมูลของ A. Whelton et al. (2000) ซึ่งวิเคราะห์ผลการทดลองทางคลินิก 50 ครั้งที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วยมากกว่า 13,000 ราย โดยผู้ป่วยประมาณ 5,000 รายใช้เซเลโคซิบนานอย่างน้อย 2 ปี จึงมีความน่าสนใจเป็นพิเศษ

ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุดคืออาการบวมที่ส่วนปลายของร่างกาย (2.1%) ความดันโลหิตสูง (0.8%) แต่การพัฒนาของอาการดังกล่าวไม่ได้ขึ้นอยู่กับขนาดยาและระยะเวลาในการรักษา โดยทั่วไป ความถี่ของอาการบวมที่ส่วนปลายของร่างกายในผู้ป่วยที่ได้รับเซเลโคซิบไม่แตกต่างจากผู้ป่วยที่ได้รับยาหลอก และน้อยกว่าเมื่อใช้ยาต้านการอักเสบชนิดไม่จำเพาะ การพัฒนาของอาการบวมน้ำไม่ได้ทำให้มีน้ำหนักตัวเพิ่มขึ้นหรือความดันโลหิตเพิ่มขึ้น ทั้งในกลุ่มผู้ป่วยโดยรวมและในผู้ป่วยที่มีปัจจัยเสี่ยงต่อภาวะแทรกซ้อนนี้ เช่น ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยยาขับปัสสาวะ ไม่พบปฏิกิริยาระหว่างยาในทางลบระหว่างเซเลโคซิบกับยาบล็อกเกอร์ตัวรับเบต้า-อะดรีเนอร์จิก ยาบล็อกเกอร์ช่องแคลเซียม ยาต้านเอนไซม์ ACE และยาขับปัสสาวะ ข้อมูลทั้งหมดนี้ให้หลักฐานที่น่าเชื่อถือว่าเซเลโคซิบไม่เพียงแต่มีโปรไฟล์ความปลอดภัยต่อระบบทางเดินอาหารที่ดีเท่านั้น แต่ยังเป็นที่ยอมรับได้ดีในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการบาดเจ็บของไตที่เกิดจาก NSAID และโรคหลอดเลือดหัวใจอีกด้วย ดังนั้น การพัฒนาของผลข้างเคียงต่อไตและหลอดเลือดหัวใจไม่ใช่คุณสมบัติเฉพาะของสารยับยั้ง COX-2 และอาจเกี่ยวข้องกับความผิดปกติกับโรเฟคอกซิบหรือสารเมตาบอไลต์ของยา

การวิเคราะห์เบื้องต้นแสดงให้เห็นข้อดีทางเภสัชเศรษฐศาสตร์ของเซเลโคซิบเมื่อเทียบกับ NSAID ที่ไม่จำเพาะในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะแทรกซ้อนทางระบบทางเดินอาหารที่รุนแรงจาก NSAID โดยคำนึงถึงต้นทุนในการป้องกัน (การใช้ไมโซพรอสตอลหรือโอเมพราโซล) ตัวอย่างเช่น ในผู้ป่วย RA ที่ไม่มีความเสี่ยงต่อการเกิดโรคกระเพาะจาก NSAID อุบัติการณ์ของภาวะแทรกซ้อนเหล่านี้คือ 0.4% หากเราถือว่าเซเลโคซิบลดอุบัติการณ์ของภาวะแทรกซ้อนนี้ได้ 50% การป้องกันภาวะแทรกซ้อนหนึ่งอย่างจะเกิดขึ้นในผู้ป่วย 1 รายจาก 500 รายเท่านั้น ในขณะเดียวกัน ในผู้ป่วยสูงอายุที่มีความเสี่ยงต่อภาวะแทรกซ้อนจาก NSAID 5% การรักษาด้วยเซเลโคซิบสามารถป้องกันการเกิดภาวะแทรกซ้อนได้มากถึง 1 รายจาก 40 ราย ซึ่งเป็นพื้นฐานในการรวมสารยับยั้ง COX-2 (และโดยเฉพาะอย่างยิ่งเซเลโคซิบ) ไว้ในมาตรฐานการบำบัดโรคข้อเสื่อมในสหรัฐอเมริกา (ACR, 2000)

วัตถุประสงค์ของการศึกษาของเราคือการปรับปรุงคุณภาพการรักษาโดยอาศัยการรวม Celecoxib ซึ่งเป็นสารยับยั้ง COX-2 เข้ากับยารักษาโรค OA และศึกษาผลกระทบของยาดังกล่าวต่อคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย

ผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อมอายุระหว่าง 49-65 ปี จำนวน 15 รายเข้ารับการตรวจ โดยระยะเวลาเฉลี่ยของโรคอยู่ที่ 5.0+2.3 ปี การได้รับความเสียหายของข้อเข่าถือเป็นเกณฑ์การคัดเลือกที่จำเป็น ผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อม 10 รายได้รับการวินิจฉัยด้วยเอกซเรย์ระยะที่ 2 และผู้ป่วย 5 รายได้รับการวินิจฉัยด้วยระยะที่ 3 ช่วงเวลาพักการใช้ยาต้านการอักเสบชนิดไม่ออกฤทธิ์ (NSAIDs) คืออย่างน้อย 7 วันก่อนเริ่มการศึกษา ผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อมได้รับเซเลโคซิบในขนาด 200 มก./วัน เป็นเวลา 3 เดือน

เพื่อตรวจสอบประสิทธิผลของการบำบัดในผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อม ดัชนี Lequesne ความเจ็บปวดตาม VAS และความสำเร็จของการบำบัดตามความเห็นของผู้ป่วยและแพทย์ได้รับการประเมิน ผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อมทุกรายได้รับการตรวจอัลตราซาวนด์ของข้อเข่าก่อนและหลังการบำบัดโดยใช้เครื่องมือ SONOLINE Omnia (Siemens) ที่มีเซ็นเซอร์เชิงเส้น 7.5L70 (ความถี่ 7.5 MHz) ในโหมด "ออร์โธ" ในระนาบตามยาวและตามขวาง ในระหว่างการอัลตราซาวนด์ จะทำการประเมินสภาพของแคปซูลข้อและเยื่อหุ้มข้อ ตลอดจนของเหลวในข้อ กระดูกอ่อนใส กระดูกอ่อน และเนื้อเยื่อรอบข้อทีละชั้น

คุณภาพชีวิตได้รับการประเมินโดยใช้แบบสอบถาม SF-36

ในผู้ป่วยโรคข้อเสื่อม เมื่อเทียบกับการรักษาด้วยเซเลโคซิบ ความรุนแรงของอาการปวดตาม VAS ลดลง 54% และดัชนี Lequesne ลดลง 51% ผู้ป่วยให้คะแนนประสิทธิภาพของการรักษาด้วยเซเลโคซิบว่าดีมากและดี (9 และ 6 คนตามลำดับ)

จากการวิเคราะห์ของมาตรา SF-36 พบว่าผลกระทบของโรคต่อสภาวะทางอารมณ์ การทำงานของร่างกาย และสุขภาพจิตของผู้ป่วยนั้นไม่ชัดเจนนัก โดยพบว่ามีการตอบสนองเชิงบวกต่อการรักษาเป็นจำนวนมาก

ทั้งแพทย์และผู้ป่วยประเมินว่าการรักษาสามารถทนต่อยาได้ดีและดีมาก โดยพบผู้ป่วย 1 รายมีอาการคลื่นไส้ พบอาการปวดบริเวณเหนือท้องและใต้ชายโครงขวาในผู้ป่วย 2 ราย และมองเห็นได้น้อยลงในผู้ป่วย 1 ราย (ไม่พบการเปลี่ยนแปลงที่ชัดเจนระหว่างการตรวจของจักษุแพทย์)

ผลข้างเคียงทั้งหมดจะหายไปเอง และไม่จำเป็นต้องหยุดยาหรือลดขนาดยา

ในผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อมร้อยละ 85 การรักษาตามที่แนะนำสามารถบรรเทาอาการปวดได้อย่างสมบูรณ์ และไม่พบภาวะเยื่อบุข้ออักเสบที่กล่าวถึงก่อนหน้านี้ (ตามการตรวจทางคลินิกและอัลตราซาวนด์) ในผู้ป่วยรายใดเลย

ภายใต้อิทธิพลของการบำบัดที่ซับซ้อน ผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ โดยเฉพาะอย่างยิ่งกิจกรรมประจำวันและสภาพอารมณ์

ตัวแทนอีกรายของกลุ่มค็อกซิบคือโรเฟคอกซิบ จากการศึกษาทางคลินิกหลายชุดพบว่าโรเฟคอกซิบมีประสิทธิภาพในผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อม (ขนาดยา 12.5 มก./วัน และ 25 มก./วัน) โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ (25 มก./วัน) และอาการปวดหลังส่วนล่าง (25 มก./วัน) จากการศึกษาเปรียบเทียบแบบสุ่มควบคุมด้วยยาหลอกแบบปกปิดสองทางระหว่างเซเลโคซิกบขนาดยา 200 มก./วัน (ผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อม 63 ราย) และโรเฟคอกซิบขนาดยา 25 มก./วัน (ผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อม 59 ราย) พบว่าหลังจากการรักษา 6 สัปดาห์ ไม่พบความแตกต่างทางสถิติที่สำคัญในพลวัตเชิงบวกของเกณฑ์ประสิทธิภาพหลักระหว่างเซเลโคซิกบและโรเฟคอกซิบ (p> 0.55) ในขณะที่การเปลี่ยนแปลงในตัวบ่งชี้นั้นสูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับกลุ่มยาหลอก (p<0.05) อุบัติการณ์โดยรวมของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์มีความคล้ายคลึงกันในกลุ่มเซเลโคซิบและโรเฟโคซิบ แต่กลุ่มเซเลโคซิบมีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ในระบบทางเดินอาหารน้อยกว่าอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งบ่งชี้ว่าเซเลโคซิบสามารถทนต่อยาได้ดีกว่าโรเฟโคซิบในขนาดยาที่ศึกษา

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]