การรักษาอาการกำเริบของโรคเอ็มเอส

กลูโคคอร์ติคอยด์และคอร์ติโคโทรปินในการรักษาโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง

ในปี 1949 Philipp Hench รายงานผลการรักษาผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ 14 รายด้วยสารประกอบอี (คอร์ติโซน) และคอร์ติโคโทรปิน ดร. Hench และนักชีวเคมีอีก 2 คน คือ EC Kendall และ T. Reichstein ได้รับรางวัลโนเบลสาขาการแพทย์หรือสรีรวิทยาจากการค้นพบฤทธิ์ต้านการอักเสบที่สำคัญทางคลินิกของสเตียรอยด์ ส่งผลให้มีการใช้ยาเหล่านี้อย่างแพร่หลายในการรักษาโรคภูมิต้านตนเองและภาวะอักเสบ รายงานการใช้ฮอร์โมนดังกล่าวในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งครั้งแรกคือในปี 1950 เมื่อให้ฮอร์โมนอะดรีโนคอร์ติโคโทรปิก (ACTH) แก่ผู้ป่วยกลุ่มเล็กโดยใช้วิธีเปิด แม้ว่าการศึกษาเหล่านี้จะไม่สามารถแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพของ ACTH ได้ แต่สภาพของผู้ป่วยก็ดีขึ้นด้วยการรักษา อย่างไรก็ตาม การศึกษาอื่นๆ ที่ไม่ได้ควบคุมเกี่ยวกับ ACTH แสดงให้เห็นว่า ACTH ไม่มีผลสำคัญต่อการดำเนินโรคเรื้อรัง แม้ว่าจะมีประโยชน์บางประการโดยลดความรุนแรงของการกำเริบของโรค ในทำนองเดียวกัน การทดลอง ACTH ในโรคเส้นประสาทตาอักเสบพบว่าอัตราและระดับการฟื้นตัวของการมองเห็นดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญภายในเดือนแรกของการรักษา แต่ไม่มีความแตกต่างระหว่างกลุ่มหลังจาก 1 ปี แม้ว่าการศึกษาหลายชิ้นที่ใช้เพรดนิโซโลนแบบรับประทานจะรายงานว่ามีการปรับปรุงการทำงานที่คล้ายคลึงกันหลังจากการกำเริบ แต่การใช้สเตียรอยด์แบบรับประทานเป็นเวลานานถึง 2 ปีไม่มีผลต่อความก้าวหน้าของภาวะพร่องของระบบประสาท

ในช่วงต้นทศวรรษ 1980 ได้มีการตีพิมพ์ผลการศึกษาทั้งแบบเปิดเผยและแบบปิดบัง ซึ่งแสดงให้เห็นว่าเพรดนิโซโลนทางเส้นเลือดดำช่วยปรับปรุงผลลัพธ์ในระยะสั้นของผู้ป่วยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งแบบกำเริบและทุเลาได้ การทดลองแบบสุ่มเปรียบเทียบ ACTH กับเมทิลเพรดนิโซโลนทางเส้นเลือดดำ แสดงให้เห็นว่าเมทิลเพรดนิโซโลนทางเส้นเลือดดำมีประสิทธิภาพเท่ากับ ACTH แต่มีผลข้างเคียงน้อยกว่า ขนาดเริ่มต้นของเมทิลเพรดนิโซโลนทางเส้นเลือดดำอยู่ระหว่าง 20 มก./กก./วัน เป็นเวลา 3 วัน ถึง 1 ก. เป็นเวลา 7 วัน จากรายงานเหล่านี้ ทำให้ความสนใจในการบำบัดด้วยกลูโคคอร์ติคอยด์กลับมาอีกครั้ง เนื่องจากเมทิลเพรดนิโซโลนทางเส้นเลือดดำระยะสั้นสะดวกกว่าสำหรับผู้ป่วยและมีผลข้างเคียงน้อยกว่า ACTH

ขนาดยาที่แนะนำสำหรับการให้เมทิลเพรดนิโซโลนทางเส้นเลือดคือ 500 ถึง 1,500 มก. ต่อวัน โดยให้ยาครั้งเดียวต่อวันหรือแบ่งให้ครั้งละ 3 ถึง 10 วัน ระยะเวลาการรักษาอาจสั้นลงหากผลการรักษาดีขึ้นอย่างรวดเร็ว หรืออาจเพิ่มระยะเวลาการรักษาหากไม่มีอาการดีขึ้น

ความเสี่ยงของภาวะแทรกซ้อนจากการใช้ยาเมทิลเพรดนิโซโลนทางเส้นเลือดดำในระยะเวลาสั้นนั้นน้อยมาก ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ อาการแพ้รุนแรง และอาการชักจากโรคลมบ้าหมูเกิดขึ้นได้น้อย ความเสี่ยงของผลข้างเคียงเหล่านี้สามารถลดลงได้โดยการให้ยาเป็นเวลา 2-3 ชั่วโมง แนะนำให้เข้ารับการรักษาครั้งแรกในโรงพยาบาลภายใต้การดูแลของบุคลากรทางการแพทย์ที่มีประสบการณ์ ภาวะแทรกซ้อนอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการใช้ยานี้ ได้แก่ การติดเชื้อเล็กน้อย (การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ การติดเชื้อราในช่องปากหรือช่องคลอด) ภาวะน้ำตาลในเลือดสูง โรคทางเดินอาหาร (อาการอาหารไม่ย่อย โรคกระเพาะ อาการกำเริบของโรคแผลในกระเพาะอาหาร ตับอ่อนอักเสบเฉียบพลัน) โรคทางจิต (ภาวะซึมเศร้า ความรู้สึกสบายตัว อารมณ์แปรปรวน) หน้าแดง การรับรสผิดปกติ นอนไม่หลับ น้ำหนักขึ้นเล็กน้อย อาการชา และสิว อาการถอนสเตียรอยด์ก็เป็นที่รู้จักกันดีเช่นกัน ซึ่งเกิดขึ้นเมื่อหยุดใช้ฮอร์โมนในปริมาณสูงกะทันหัน โดยมีลักษณะเฉพาะคือ ปวดกล้ามเนื้อ ปวดข้อ อ่อนล้า และมีไข้ สามารถลดลงได้โดยค่อยๆ หยุดใช้กลูโคคอร์ติคอยด์โดยใช้เพรดนิโซนชนิดรับประทาน โดยเริ่มด้วยขนาด 1 มก./กก./วัน ยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ เช่น ไอบูโพรเฟน สามารถใช้แทนเพรดนิโซนได้เช่นกัน

การให้กลูโคคอร์ติคอยด์ในปริมาณสูงจะช่วยลดจำนวนรอยโรคที่เพิ่มแกโดลิเนียมบน MRI ซึ่งอาจเกิดจากการฟื้นฟูความสมบูรณ์ของกำแพงกั้นเลือด-สมอง คุณสมบัติทางเภสัชวิทยาหลายประการของกลูโคคอร์ติคอยด์อาจส่งผลต่อผลกระทบดังกล่าวได้ ดังนั้น กลูโคคอร์ติคอยด์จึงต่อต้านการขยายหลอดเลือดโดยยับยั้งการผลิตตัวกลางของกลูโคคอร์ติคอยด์ รวมถึงไนตริกออกไซด์ ฤทธิ์กดภูมิคุ้มกันของกลูโคคอร์ติคอยด์อาจลดการแทรกซึมของเซลล์อักเสบเข้าไปในช่องว่างรอบเส้นเลือดดำของสมอง นอกจากนี้ กลูโคคอร์ติคอยด์ยังยับยั้งการผลิตไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ ลดการแสดงออกของเครื่องหมายการกระตุ้นบนเซลล์ภูมิคุ้มกันและเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด และลดการผลิตแอนติบอดี นอกจากนี้ยังยับยั้งการทำงานของทีลิมโฟไซต์และแมคโครฟาจ และลดการแสดงออกของ IL-1, -2, -3, -4, -6, -10, TNFa และ INFy นอกจากนี้ กลูโคคอร์ติคอยด์ยังยับยั้งการแสดงออกของตัวรับ IL-2 และด้วยเหตุนี้ การส่งสัญญาณ ตลอดจนการแสดงออกของโมเลกุล MHC คลาส II บนแมคโครฟาจ นอกจากนี้ การใช้สารเหล่านี้ยังทำให้การทำงานของลิมโฟไซต์ CD4 อ่อนแอลงมากกว่าลิมโฟไซต์ CD8 ในเวลาเดียวกัน กลูโคคอร์ติคอยด์ไม่มีผลถาวรต่อพารามิเตอร์ภูมิคุ้มกันในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง ในผู้ป่วยส่วนใหญ่ ดัชนีแอนติบอดีโอลิโกโคลนัลจะไม่เปลี่ยนแปลงระหว่างการรักษา และการลดลงชั่วคราวของการสังเคราะห์ IgG ในน้ำไขสันหลังจะไม่สัมพันธ์กับการปรับปรุงทางคลินิก

เป็นเรื่องยากที่จะแยกผลกดภูมิคุ้มกันจากผลต้านการอักเสบโดยตรงของกลูโคคอร์ติคอยด์ในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง อย่างไรก็ตาม ผลลัพธ์ของการศึกษาประสิทธิภาพของกลูโคคอร์ติคอยด์ในโรคเส้นประสาทตาอักเสบนั้นน่าสังเกต โดยแสดงให้เห็นว่าเมทิลเพรดนิโซโลนขนาดสูง (ต่างจากยาหลอกหรือเพรดนิโซโลนชนิดรับประทาน) ช่วยลดความเสี่ยงของภาวะไมอีลินเสื่อมซ้ำได้ภายใน 2 ปี

ในการศึกษาวิจัยของ Beck et al (1992) ผู้ป่วยจำนวน 457 รายถูกสุ่มแบ่งเป็น 3 กลุ่ม กลุ่มหนึ่งได้รับเมทิลเพรดนิโซโลนทางเส้นเลือดดำในขนาด 1 กรัม/วัน เป็นเวลา 3 วัน จากนั้นจึงเปลี่ยนไปใช้เพรดนิโซโลนชนิดรับประทานในขนาด 1 มก./กก./วัน เป็นเวลา 11 วัน กลุ่มที่สองได้รับเพรดนิโซโลนชนิดรับประทานในขนาด 1 มก./กก./วัน เป็นเวลา 14 วัน และกลุ่มที่สามได้รับยาหลอกในช่วงเวลาเดียวกัน ในวันที่ 15 ได้มีการประเมินระดับการฟื้นตัวของการทำงานของการมองเห็น โดยพบว่าสภาพของลานสายตาและความไวต่อคอนทราสต์ (แต่ไม่ใช่ความคมชัดของการมองเห็น) ดีขึ้นในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับเมทิลเพรดนิโซโลนทางเส้นเลือดดำมากกว่ากลุ่มอื่นๆ เมื่อถึงเดือนที่ 6 หลังการรักษา พบว่าพารามิเตอร์ที่ศึกษามีการปรับปรุงเล็กน้อยแต่มีนัยสำคัญทางคลินิก หลังจากติดตามผลเป็นเวลา 2 ปี อัตราการกำเริบของโรคเส้นประสาทตาอักเสบสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยที่ได้รับเพรดนิโซน (27%) เมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่ได้รับเมทิลเพรดนิโซโลน (13%) หรือยาหลอก (15%) ในผู้ป่วยที่ไม่ตรงตามเกณฑ์ของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งที่ชัดเจนหรือน่าจะเป็นได้เมื่อเข้าร่วมการศึกษา 13% (50 คนจาก 389 คน) มีอาการกำเริบเป็นครั้งที่สองภายใน 2 ปี ซึ่งทำให้สามารถวินิจฉัยโรคได้ ความเสี่ยงจะสูงขึ้นในกรณีที่การตรวจ MRI เมื่อเข้าร่วมการศึกษาเผยให้เห็นรอยโรคอย่างน้อย 2 รอยโรคที่มีขนาดและตำแหน่งทั่วไปของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง ในกลุ่มนี้ ความเสี่ยงของการกำเริบของโรคจะลดลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อใช้เมทิลเพรดนิโซโลนทางเส้นเลือดดำ (16%) เมื่อเทียบกับการใช้เพรดนิโซโลน (32%) หรือยาหลอก (36%) อย่างไรก็ตาม ผลของเมทิลเพรดนิโซโลนทางเส้นเลือดดำในการชะลอการดำเนินของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งที่มีความสำคัญทางคลินิกนั้นไม่คงอยู่จนถึง 3 และ 4 ปีหลังการรักษา

จากผลลัพธ์เหล่านี้ อาจแนะนำให้ใช้เมทิลเพรดนิโซโลนทางเส้นเลือดดำขนาดสูงในการรักษาอาการกำเริบของโรคเส้นประสาทตาอักเสบในกรณีที่มีภาพ MRI ที่ผิดปกติ หากไม่ใช่เพื่อเร่งการฟื้นตัว ก็เพื่อชะลอการเกิดโรคเส้นโลหิตแข็งที่มีอาการทางคลินิกที่ชัดเจน

อย่างไรก็ตาม การศึกษาวิจัยที่ตามมาซึ่งเปรียบเทียบกลูโคคอร์ติคอยด์ชนิดรับประทาน (เพรดนิโซนและเมทิลเพรดนิโซโลน) กับเมทิลเพรดนิโซโลนทางเส้นเลือดดำขนาดมาตรฐานในการรักษาอาการกำเริบของโรคพบว่าเมทิลเพรดนิโซโลนทางเส้นเลือดดำขนาดสูงไม่มีประโยชน์ใดๆ อย่างไรก็ตาม ควรพิจารณาผลการศึกษานี้ด้วยความระมัดระวัง เนื่องจากมีการใช้ขนาดยาที่ไม่เท่าเทียมกัน ไม่มีกลุ่มควบคุม และไม่พบการปรับปรุงด้วยการบำบัดทางเส้นเลือดดำที่ได้รับการพิสูจน์แล้วในการศึกษาวิจัยอื่นๆ นอกจากนี้ ยังไม่มีการใช้ MRI เพื่อประเมินผล ดังนั้น จึงจำเป็นต้องมีการทดลองทางคลินิกที่น่าเชื่อถือมากขึ้นซึ่งรวมถึงการประเมินอุปสรรคเลือดสมอง (รวมถึง MRI) เพื่อประเมินประโยชน์ของกลูโคคอร์ติคอยด์ทางเส้นเลือดดำ

ภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องเรื้อรังในการรักษาโรคเส้นโลหิตแข็ง

[ 1 ], [ 2 ]

การกดภูมิคุ้มกันด้วยไซโคลฟอสฟามายด์

ยาที่มีฤทธิ์ทำลายเซลล์ถูกใช้เพื่อกระตุ้นให้เกิดการหายจากโรคในระยะยาวในผู้ป่วยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งที่ลุกลามอย่างรวดเร็ว ยาที่ได้รับการศึกษาประสิทธิภาพสูงสุดในการรักษาโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งคือไซโคลฟอสฟามายด์ ซึ่งเป็นสารอัลคิลเลตที่พัฒนาขึ้นเมื่อกว่า 40 ปีก่อนเพื่อใช้ในการรักษามะเร็ง ไซโคลฟอสฟามายด์มีฤทธิ์ทำลายเซลล์เม็ดเลือดขาวและเซลล์อื่นๆ ที่แบ่งตัวอย่างรวดเร็วตามขนาดยา ในตอนแรก จำนวนลิมโฟไซต์จะลดลงมากกว่าจำนวนเม็ดเลือดขาว ในขณะที่ขนาดยาที่สูงกว่าจะส่งผลต่อเซลล์ทั้งสองประเภท ในขนาดยาที่น้อยกว่า 600 มก./ตร.ม. ^{จำนวน}เซลล์ B จะลดลงมากกว่าจำนวนเซลล์ T และยาจะส่งผลต่อลิมโฟไซต์ CD8 มากกว่าเซลล์ CD ขนาดยาที่สูงกว่าจะส่งผลต่อเซลล์ T ทั้งสองประเภทเท่าๆ กัน การรักษาเสถียรภาพชั่วคราวนานถึง 1 ปีในผู้ป่วยที่โรคลุกลามอย่างรวดเร็วทำได้ด้วยไซโคลฟอสฟามายด์ฉีดเข้าเส้นเลือดดำขนาดสูง (400-500 มก. ต่อวันเป็นเวลา 10-14 วัน) ซึ่งลดจำนวนเม็ดเลือดขาวลง 900-2,000 เซลล์/มม. ³การศึกษาเหล่านี้ไม่สามารถรักษาการตาบอดได้เนื่องจากการเกิดศีรษะล้านอย่างไม่คาดคิดในผู้ป่วยที่ได้รับไซโคลฟอสฟามายด์ พบว่าการกลับมาดำเนินของโรคอีกครั้งหลังจาก 1 ปีในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาอย่างเข้มข้น 2 ใน 3 ราย ซึ่งต้องกระตุ้นการหายจากโรคซ้ำด้วยไซโคลฟอสฟามายด์ขนาดสูงหรือการกระตุ้นการหายจากโรค 1 มก. ครั้งเดียวทุกเดือน การรักษานี้มีประสิทธิภาพมากกว่าในบุคคลอายุน้อยที่มีระยะเวลาของโรคสั้นกว่า การศึกษาแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอกอีกกรณีหนึ่งไม่สามารถยืนยันประสิทธิภาพของการกระตุ้นการหายจากโรคด้วยไซโคลฟอสฟามายด์

การศึกษาวิจัยอื่นๆ ได้ยืนยันประสิทธิผลของการรักษาผู้ป่วยด้วยไซโคลฟอสฟามายด์ โดยให้ยาหลักหรือหลังการรักษาแบบเหนี่ยวนำในผู้ป่วยที่มีโรคที่ลุกลามหรือโรคที่หายเป็นปกติ การให้ยาไซโคลฟอสฟามายด์แบบ "กระตุ้น" ทุกเดือนหลังการรักษาแบบเหนี่ยวนำสามารถชะลอการดื้อยาในผู้ป่วยที่มีอายุต่ำกว่า 40 ปีที่เป็นโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งแบบลุกลามได้อย่างมีนัยสำคัญ (นานถึง 2.5 ปี) อย่างไรก็ตาม การใช้ยานี้ถูกจำกัดอย่างมากด้วยผลข้างเคียง เช่น คลื่นไส้ อาเจียน ผมร่วง และกระเพาะปัสสาวะอักเสบมีเลือดออก ปัจจุบัน ไซโคลฟอสฟามายด์ใช้กับผู้ป่วยอายุน้อยที่สามารถเคลื่อนไหวร่างกายได้เองเพียงเล็กน้อย ซึ่งโรคนี้ดื้อต่อวิธีการรักษาอื่นๆ และยังคงมีการลุกลามต่อไป

การกดภูมิคุ้มกันด้วยคลาดริบิน

คลาดริบีน (2-คลอโรดีออกซีอะดีโนซีน) เป็นสารอนุพันธ์ของพิวรีนที่ต้านทานการดีอะมิเนชันโดยอะดีโนซีนดีอะมิเนส คลาดริบีนมีผลเป็นพิษแบบเลือกสรรต่อลิมโฟไซต์ที่แบ่งตัวและพักตัวโดยส่งผลต่อเส้นทางบายพาสที่เซลล์เหล่านี้ใช้โดยเฉพาะ การรักษาเพียงครั้งเดียวสามารถทำให้เกิดภาวะลิมโฟไซต์ต่ำที่คงอยู่ได้นานถึง 1 ปี แม้ว่าการศึกษาแบบไขว้แบบปกปิดคู่หนึ่งจะแสดงให้เห็นว่าการรักษาส่งผลให้ผู้ป่วยที่เป็นโรคที่ลุกลามอย่างรวดเร็วมีอาการคงที่ แต่ผลลัพธ์ดังกล่าวไม่ได้เกิดขึ้นซ้ำในผู้ป่วยที่เป็นโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งแบบปฐมภูมิหรือทุติยภูมิ คลาดริบีนสามารถยับยั้งการทำงานของไขกระดูก ซึ่งส่งผลต่อการสร้างองค์ประกอบในเลือดทั้งหมด จำนวนลิมโฟไซต์ที่มีเครื่องหมาย CD3, CD4, CD8 และ CD25 ลดลงอย่างมีนัยสำคัญอย่างต่อเนื่องเป็นเวลาหนึ่งปีหลังการรักษา คลาดริบีนยังคงเป็นการรักษาในเชิงทดลองในปัจจุบัน

การกดภูมิคุ้มกันด้วยมิโกแซนโทรน

ไมโทแซนโทรนเป็นยาต้านเนื้องอกในกลุ่มแอนทราซีนไดโอนที่ยับยั้งการสังเคราะห์ DNA และ RNA ประสิทธิภาพของยาได้รับการศึกษาทั้งในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งแบบกำเริบและแบบทุเลา โดยให้ยาขนาด 12 มก./ตร.ม. ^และ 5 มก./ ^ตร.ม.ฉีดเข้าเส้นเลือดดำทุก 3 เดือนเป็นเวลา 2 ปี ผลการทดลองแสดงให้เห็นว่าเมื่อเทียบกับยาหลอก ไมโทแซนโทรนขนาดสูงขึ้นจะช่วยลดความถี่ของการกำเริบของโรคและจำนวนรอยโรคใหม่ที่เกิดขึ้นบน MRI ได้อย่างมีนัยสำคัญ และยังช่วยลดอัตราการสะสมของความผิดปกติทางระบบประสาทอีกด้วย โดยทั่วไป ไมโทแซนโทรนสามารถทนต่อยาได้ดี อย่างไรก็ตาม ความสามารถในการทำให้เกิดพิษต่อหัวใจเป็นสิ่งที่น่ากังวลเป็นพิเศษ ดังนั้นจึงแนะนำให้จำกัดขนาดยาไมโทแซนโทรนทั้งหมดที่ได้รับตลอดชีวิต ในเรื่องนี้ การใช้ยาขนาด 12 มก./ตร.ม. อย่างต่อเนื่องทุกไตรมาส^{สามารถ}ดำเนินต่อไปได้ไม่เกิน 2-3 ปี ปัจจุบัน ยานี้ได้รับการอนุมัติให้ใช้กับผู้ป่วยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งชนิดกำเริบและทุเลา (ซึ่งมีแนวโน้มที่จะลุกลามและยาตัวอื่นไม่ได้ผล) และโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งแบบลุกลามแบบต่อเนื่อง

ยาที่กดภูมิคุ้มกันชนิดอื่น

ความจำเป็นในการรักษาโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งในระยะยาวทำให้ต้องมีการศึกษาวิจัยและใช้ยากดภูมิคุ้มกันชนิดอื่นที่ปลอดภัยกว่าในการใช้ในระยะยาว เนื่องจากการศึกษาวิจัยแสดงให้เห็นว่ายาบางชนิดมีผลเพียงบางส่วนและชะลอการดำเนินของโรคได้ในระดับหนึ่ง จึงยังคงใช้ในผู้ป่วยบางส่วน

อะซาไธโอพรีน

อะซาไธโอพรีนเป็นสารต้านพิวรีนที่เปลี่ยนเป็น 6-เมอร์แคปโทพิวรีน ซึ่งเป็นสารเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ในผนังลำไส้ ตับ และเม็ดเลือดแดง ยานี้ใช้เป็นหลักเพื่อป้องกันการปฏิเสธการปลูกถ่ายอวัยวะอื่น เพื่อระงับปฏิกิริยาของเนื้อเยื่อที่ปลูกถ่ายต่ออวัยวะที่รับการปลูกถ่าย และในการรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ที่ดื้อต่อการรักษาอื่นๆ 6-เมอร์แคปโทพิวรีนจะยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ที่ทำหน้าที่ผลิตพิวรีน ซึ่งจะทำให้ปริมาณพิวรีนสำรองในเซลล์ลดลงและยับยั้งการสังเคราะห์ดีเอ็นเอและอาร์เอ็นเอ เป็นผลให้ยานี้มีผลเป็นพิษต่อเม็ดเลือดขาวแบบล่าช้า ซึ่งค่อนข้างเลือกสรรเซลล์ที่ตอบสนองต่อแอนติเจน ในโรคทางระบบประสาท อะซาไธโอพรีนใช้กันอย่างแพร่หลายโดยเฉพาะในโรคกล้ามเนื้ออ่อนแรงและโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งในขนาดยา 2.0 ถึง 3.0 มก./กก./วัน อย่างไรก็ตาม ยานี้มีผลการรักษาที่จำกัดในผู้ป่วยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งเท่านั้น การศึกษาแบบสุ่มสองทางบอดระยะเวลา 3 ปี ซึ่งดำเนินการโดย British and Dutch Multiple Sclerosis Azathioprine Trial Group (1988) ซึ่งเกี่ยวข้องกับผู้ป่วย 354 ราย พบว่าคะแนน EEDS เฉลี่ยลดลง 0.62 คะแนนในระหว่างการรักษา ในขณะที่ลดลง 0.8 คะแนนในระหว่างที่ได้รับยาหลอก การลดลงเล็กน้อยของความถี่การกำเริบเฉลี่ยจาก 2.5 เป็น 2.2 นั้นไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ การศึกษาอีกกรณีหนึ่งแสดงให้เห็นว่าความถี่การกำเริบลดลงในระดับปานกลาง ซึ่งเห็นได้ชัดเจนมากขึ้นในปีที่สองของการรักษา การวิเคราะห์อภิมานอย่างละเอียดของการศึกษาแบบบอดของ azathioprine ยืนยันความแตกต่างเล็กน้อยที่สนับสนุนผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย azathioprine ซึ่งเห็นได้ชัดในปีที่สองและสามของการบำบัดเท่านั้น

การรักษาด้วยอะซาไทโอพรีนมีความเสี่ยงในระยะยาวเพียงเล็กน้อย โดยมีความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเพิ่มขึ้นเล็กน้อย แต่จะตรวจพบได้ก็ต่อเมื่อระยะเวลาการรักษาเกิน 5 ปี ผลข้างเคียงต่อระบบทางเดินอาหารอาจนำไปสู่ภาวะเยื่อบุอักเสบ ซึ่งอาการต่างๆ (หากไม่รุนแรง) สามารถบรรเทาได้โดยลดขนาดยาหรือรับประทานยาพร้อมอาหาร

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

ไซโคลสปอริน

ไซโคลสปอรินเอถูกแยกออกมาจากเชื้อราในดิน Tolypocladium inflatum ไซโคลสปอรินเอจะยับยั้งการแพร่กระจายของเซลล์ทีลิมโฟไซต์ที่ตอบสนองต่อตัวเองโดยยับยั้งเส้นทางการถ่ายทอดสัญญาณ มีประสิทธิภาพในการป้องกันการปฏิเสธการปลูกถ่ายอวัยวะ และปรับปรุงผลลัพธ์ของการปลูกถ่ายไขกระดูกจากคนอื่น ไซโคลสปอรินจับกับตัวรับอิมมูโนฟิลินภายในเซลล์และออกฤทธิ์ต่อแคลนิวรินและเซอรีน-ทรีโอนีนฟอสฟาเตส การให้ไซโคลสปอรินแก่ผู้ป่วยที่มีโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งที่ลุกลามอย่างรวดเร็วในขนาดที่เพียงพอเพื่อรักษาระดับความเข้มข้นของไซโคลสปอรินในเลือดที่ 310-430 นาโนกรัม/มล. เป็นเวลา 2 ปี ส่งผลให้ความรุนแรงของความบกพร่องทางการทำงานลดลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติแต่ปานกลาง และชะลอระยะเวลาที่ผู้ป่วยต้องนั่งรถเข็น อย่างไรก็ตาม ในระหว่างการศึกษา ผู้ป่วยจำนวนมากออกจากทั้งกลุ่มไซโคลสปอริน (44%) และกลุ่มยาหลอก (33%) ขนาดยาเริ่มต้นคือ 6 มก./กก./วัน จากนั้นจึงปรับเพื่อให้ระดับครีเอตินินในซีรั่มไม่เพิ่มขึ้นเกิน 1.5 เท่าจากระดับเริ่มต้น ความเป็นพิษต่อไตและความดันโลหิตสูงเป็นภาวะแทรกซ้อนสองประการที่พบบ่อยที่สุดที่ต้องหยุดใช้ยา การศึกษาแบบสุ่มสองทางปิดตาอีกกรณีหนึ่งเป็นเวลา 2 ปีแสดงให้เห็นผลดีของยาต่ออัตราการดำเนินของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง ความถี่ของการกำเริบของโรค และความรุนแรงของความบกพร่องทางการทำงาน โดยทั่วไป การใช้ไซโคลสปอรินในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งมีข้อจำกัดเนื่องจากมีประสิทธิภาพต่ำ เป็นพิษต่อไต และความเป็นไปได้ของผลข้างเคียงอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการใช้ยาในระยะยาว

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

เมโทเทร็กเซต

การให้เมโทเทร็กเซตในปริมาณเล็กน้อยทางปากได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพและไม่เป็นพิษในการรักษาโรคอักเสบต่างๆ โดยเฉพาะโรคไขข้ออักเสบรูมาตอยด์และโรคสะเก็ดเงิน เมโทเทร็กเซตซึ่งเป็นตัวต้านกรดโฟลิกจะยับยั้งปฏิกิริยาทางชีวเคมีต่างๆ ซึ่งส่งผลต่อการสังเคราะห์โปรตีน DNA และ RNA กลไกการออกฤทธิ์ของเมโทเทร็กเซตในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แต่ได้มีการพิสูจน์แล้วว่ายาจะยับยั้งกิจกรรมของ IL-6 ลดระดับของ IL-2 และตัวรับ TNFa และมีผลยับยั้งการแบ่งตัวของเซลล์โมโนนิวเคลียร์ ในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งแบบกำเริบและทุเลา การใช้ยาเมโทเทร็กเซตจะช่วยลดความถี่ของการกำเริบของโรคได้อย่างมาก อย่างไรก็ตาม การศึกษานาน 18 เดือนไม่สามารถแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพของยาในการรักษาแบบก้าวหน้าได้ จากการศึกษาแบบสุ่มสองทางปกปิดขนาดใหญ่ในผู้ป่วย 60 รายที่มีโรคที่ลุกลามเป็นลำดับรอง พบว่าเมโธเทร็กเซตขนาดต่ำ (7.5 มก. สัปดาห์ละครั้ง) ไม่สามารถป้องกันการเสื่อมถอยของการเดินได้ แต่ช่วยรักษาการทำงานของแขนขาส่วนบนไว้ได้ ดังนั้น เมโธเทร็กเซตจึงเป็นการรักษาที่ค่อนข้างปลอดภัยสำหรับผู้ป่วยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งแบบลุกลามที่ยังคงเดินได้เอง

วิธีภูมิคุ้มกันบำบัดแบบไม่จำเพาะอื่น ๆ

การฉายรังสีต่อมน้ำเหลืองทั้งหมด

การฉายรังสีต่อมน้ำเหลืองทั้งหมดใช้ในการรักษามะเร็งและโรคภูมิต้านทานตนเอง รวมทั้งโรคฮอดจ์กินและโรคไขข้ออักเสบรูมาตอยด์ ซึ่งดื้อต่อการรักษาอื่นๆ นอกจากนี้ วิธีการนี้ยังช่วยยืดอายุการปลูกถ่ายอวัยวะและทำให้เกิดภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องในระยะยาว โดยจำนวนลิมโฟไซต์ลดลงโดยสิ้นเชิง จากการศึกษาแบบควบคุมด้วยยาหลอกแบบปกปิดสองการศึกษา (กลุ่มควบคุมได้รับการฉายรังสีหลอก) การฉายรังสีต่อมน้ำเหลืองทั้งหมดในปริมาณ 1980 c1p เป็นเวลา 2 สัปดาห์ ช่วยชะลอการดำเนินของโรค ผลกระทบมีความสัมพันธ์กับระดับของลิมโฟไซต์ต่ำ และยาวนานขึ้นจากการให้กลูโคคอร์ติคอยด์ในปริมาณต่ำ

พลาสมาเฟเรซิส

มีรายงานเกี่ยวกับความสามารถของการแลกเปลี่ยนพลาสมาในการรักษาภาวะคงที่ของผู้ป่วยที่มีภาวะสูญเสียไมอีลินของระบบประสาทส่วนกลางอย่างรุนแรง รวมถึงไขสันหลังอักเสบเฉียบพลันแบบแพร่กระจาย ในผู้ป่วยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง การแลกเปลี่ยนพลาสมาร่วมกับ ACTH และไซโคลฟอสฟามายด์ช่วยเร่งการฟื้นตัวในผู้ป่วยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งแบบกำเริบและหายเป็นปกติ แต่หลังจากผ่านไป 1 ปี ไม่พบผลทางคลินิกที่สำคัญ ในการศึกษาแบบสุ่มกลุ่มตัวอย่างขนาดเล็กแบบไขว้แบบปิดตาเดียวในผู้ป่วยที่มีโรคที่ลุกลามเป็นลำดับรอง การเปรียบเทียบการแลกเปลี่ยนพลาสมากับอะซาไทโอพรีนไม่พบความแตกต่างที่สำคัญในจำนวนรอยโรคที่ยังคงดำเนินอยู่ตามข้อมูล MRI

อิมมูโนโกลบูลินทางเส้นเลือด

การศึกษาแบบสุ่มสองทางปกปิดแสดงให้เห็นว่าการให้อิมมูโนโกลบูลินทางเส้นเลือดดำเมื่อให้รายเดือนในขนาด 0.2 กรัม/กก. เป็นเวลา 2 ปี สามารถลดความถี่ของการกำเริบของโรคและความรุนแรงของความบกพร่องทางระบบประสาทในผู้ป่วยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งแบบกำเริบและกำเริบได้ อย่างไรก็ตาม ผลลัพธ์เหล่านี้ต้องได้รับการยืนยัน เช่นเดียวกับการแลกเปลี่ยนพลาสมา อิมมูโนโกลบูลินใช้ในการรักษาผู้ป่วยโรค ADEM และโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งแบบรุนแรงให้คงที่ ปัจจุบันยานี้กำลังอยู่ในระหว่างการทดสอบในการรักษาโรคเส้นประสาทตาอักเสบที่ดื้อยาและโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งแบบลุกลาม โดยทั่วไป ยังไม่มีความชัดเจนว่าการให้อิมมูโนโกลบูลินทางเส้นเลือดดำในการรักษาโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งจะมีประโยชน์อย่างไร รวมถึงรูปแบบการใช้ที่เหมาะสมที่สุด

กลาติราเมอร์อะซิเตท

กลาติราเมอร์อะซิเตท ซึ่งก่อนหน้านี้เรียกว่าโคพอลิเมอร์ ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในผู้ป่วยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งแบบกำเริบและทุเลาในปี 1996 ยานี้ฉีดเข้าใต้ผิวหนังทุกวันในปริมาณ 20 มก. ระดับยาในเลือดไม่สามารถตรวจวัดได้ ยานี้เป็นส่วนผสมของโพลีเปปไทด์สังเคราะห์ที่ประกอบด้วยเกลืออะซิเตทของกรดอะมิโน L สี่ชนิด ได้แก่ กลูตามีน อะลานีน ไทโรซีน และไลซีน หลังจากฉีดแล้ว กลาติราเมอร์อะซิเตทจะสลายตัวเป็นชิ้นเล็ก ๆ อย่างรวดเร็ว ยานี้ใช้เพื่อลดความถี่ของการกำเริบของโรคในผู้ป่วยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งแบบกำเริบและทุเลา ในการทดลองทางคลินิกหลักในระยะที่ 3 กลาติราเมอร์อะซิเตทลดความถี่ของการกำเริบลงได้ถึงหนึ่งในสาม พบว่าความถี่ของการกำเริบลดลงอย่างเห็นได้ชัดในผู้ป่วยที่มีความบกพร่องทางการทำงานเพียงเล็กน้อยหรือเล็กน้อย อาจเกิดปฏิกิริยาทางผิวหนังเล็กน้อย เช่น ผื่นแดงหรืออาการบวมน้ำที่บริเวณที่ฉีด แม้ว่ายาจะไม่ค่อยก่อให้เกิดผลข้างเคียงต่อระบบ แต่การใช้ยาอาจจำกัดในผู้ป่วยที่มีปฏิกิริยา "สร้างหลอดเลือด" ทันทีหลังการใช้ยา ในแง่ของความปลอดภัยในระหว่างตั้งครรภ์ ยานี้จัดอยู่ในกลุ่ม C ซึ่งบ่งชี้ว่าไม่มีภาวะแทรกซ้อนเมื่อให้กับสัตว์ที่ตั้งครรภ์ ในขณะที่อินเตอร์เฟอรอนจัดอยู่ในกลุ่ม B ดังนั้น ในกรณีที่ตั้งครรภ์ ควรให้กลาติราเมอร์อะซิเตทเป็นตัวเลือกแรกในบรรดายาปรับภูมิคุ้มกัน

กลาติราเมอร์อะซิเตทเป็นหนึ่งในกลุ่มยาที่พัฒนาขึ้นที่สถาบันไวซ์มันน์ในช่วงต้นทศวรรษปี 1970 เพื่อศึกษาโรคเยื่อหุ้มสมองและไขสันหลังอักเสบจากภูมิแพ้ในเชิงทดลอง ยาชนิดนี้มีกรดอะมิโนจำนวนมากในโปรตีนเบสไมอีลิน อย่างไรก็ตาม แทนที่จะทำให้เกิด EAE ยาชนิดนี้กลับป้องกันไม่ให้ยาชนิดนี้พัฒนาในสัตว์ทดลองจำนวนหนึ่งที่ได้รับการฉีดสารสกัดจากเนื้อขาวหรือโปรตีนเบสไมอีลินที่มีสารเสริมของฟรอยด์อย่างสมบูรณ์ แม้ว่าจะไม่ทราบกลไกการออกฤทธิ์ แต่เชื่อกันว่ายาชนิดนี้จะจับกับโมเลกุล MHC คลาส II โดยตรงเพื่อสร้างสารเชิงซ้อนหรือป้องกันไม่ให้โมเลกุลจับกับโปรตีนเบสไมอีลิน นอกจากนี้ ยังอาจเหนี่ยวนำเซลล์ยับยั้งเฉพาะ MBP ได้อีกด้วย

ผลลัพธ์ของการศึกษาหลักนั้นจำลองผลการทดลองแบบควบคุมด้วยยาหลอกก่อนหน้านี้ ซึ่งพบว่าอัตราการกำเริบของโรคลดลงอย่างมีนัยสำคัญ และสัดส่วนของผู้ป่วยที่ไม่กำเริบของโรคเพิ่มขึ้น อย่างไรก็ตาม การศึกษาในสองศูนย์ไม่พบการชะลอตัวอย่างมีนัยสำคัญในการดำเนินไปของความบกพร่องทางการทำงานของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งแบบลุกลามแบบทุติยภูมิ แม้ว่าศูนย์หนึ่งจะแสดงผลเล็กน้อยแต่มีนัยสำคัญทางสถิติก็ตาม

การศึกษาระยะ III หลักได้ดำเนินการกับผู้ป่วย 251 รายใน 11 ศูนย์ และพบว่าการให้กลาติราเมอร์อะซิเตทช่วยลดความถี่ของการกำเริบของโรคได้อย่างมีนัยสำคัญ เพิ่มสัดส่วนของผู้ป่วยที่ไม่กำเริบของโรค และทำให้ระยะเวลาในการกำเริบของโรคในผู้ป่วยนานขึ้น ความสามารถของยาในการชะลอความก้าวหน้าของความผิดปกติทางระบบประสาทนั้นพิสูจน์ได้โดยอ้อมจากข้อเท็จจริงที่ว่าผู้ป่วยที่ได้รับยาหลอกมีสัดส่วนที่มากขึ้นที่มีระดับ EDSS เสื่อมลง 1 จุดหรือมากกว่า และผู้ป่วยที่ได้รับยาที่มีฤทธิ์มีสัดส่วนที่มากขึ้นที่มีคะแนน EDSS ดีขึ้น 1 จุดหรือมากกว่า อย่างไรก็ตาม เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่อาการไม่แย่ลงนั้นใกล้เคียงกันในทั้งสองกลุ่ม ผลข้างเคียงในระหว่างการรักษาด้วยกลาติราเมอร์อะซิเตทโดยทั่วไปจะน้อยมากเมื่อเทียบกับผลข้างเคียงในระหว่างการรักษาด้วยอินเตอร์เฟอรอน อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วย 15% พบปฏิกิริยาชั่วคราวซึ่งมีลักษณะอาการหน้าแดง รู้สึกแน่นหน้าอก ใจสั่น วิตกกังวล และหายใจถี่ ความรู้สึกคล้ายกันเกิดขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับยาหลอกเพียง 3.2% เท่านั้น ปฏิกิริยานี้ซึ่งไม่ทราบสาเหตุจะคงอยู่เป็นเวลา 30 วินาทีถึง 30 นาที และไม่เกิดการเปลี่ยนแปลงของคลื่นไฟฟ้าหัวใจร่วมด้วย