การป้องกันภาวะลิ่มเลือดอุดตันในผู้ป่วยภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ: ปัญหาในการเลือกใช้ยาป้องกันการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทาน

ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ (AF) เป็นสาเหตุหลักของโรคหลอดเลือดสมองในผู้สูงอายุ โดยส่งผลกระทบต่อประชากร 4.5 ล้านคนในสหภาพยุโรปและมากกว่า 3 ล้านคนในสหรัฐอเมริกา โดยคาดว่าจำนวนชาวอเมริกันที่เป็นภาวะ AF จะเพิ่มขึ้นเป็น 7.5 ล้านคนภายในปี 2050 อุบัติการณ์ของภาวะ AF จะเพิ่มขึ้นตามอายุ ดังนั้นปัญหาโรคหลอดเลือดสมองจากหลอดเลือดหัวใจจึงกลายเป็นปัญหาที่พบบ่อยขึ้นเรื่อยๆ เมื่อประชากรมีอายุมากขึ้น

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

การป้องกันโรคหลอดเลือดสมองในผู้ป่วยภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะชนิดไม่รุนแรงและโรคไตเรื้อรัง

โรคไตเรื้อรัง (CKD) มักเกิดขึ้นในผู้ป่วยภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ และอาจส่งผลต่อการเผาผลาญยา เลือดออก และอัตราโรคหลอดเลือดสมอง ดังนั้น การเลือกวิธีการบำบัดภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะที่ปลอดภัยและมีประสิทธิผลจึงจำเป็นต้องได้รับการประเมินการทำงานของไตอย่างแม่นยำ

ผลลัพธ์จากการทดลองแบบสุ่มเพื่อป้องกันโรคหลอดเลือดสมอง/ภาวะลิ่มเลือดอุดตันในระบบสนับสนุนการใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานในผู้ป่วยที่มีอัตราการกรองของไตอย่างน้อย 30 มล./นาที/1.73 ม.2 การทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับยาต้านเกล็ดเลือดและยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะได้แยกผู้ป่วยที่มีความบกพร่องของไตอย่างรุนแรง (อัตราการกรองของไต <30 มล./นาที/1.73 ม.2) ออกไป ดังนั้นจึงไม่มีข้อมูลการรักษาสำหรับผู้ป่วยเหล่านี้

การวิเคราะห์แบบย้อนหลังของการศึกษาในกลุ่มตัวอย่าง 46 กลุ่ม (n = 41,425) ในผู้ป่วยที่ไม่ได้เป็นโรคภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะแต่ต้องได้รับการฟอกไต พบว่ามีอัตราการเสียชีวิตเพิ่มขึ้นจากการใช้วาร์ฟาริน (ความเสี่ยงสัมพัทธ์ 1.27), โคลพิโดเกรล (ความเสี่ยงสัมพัทธ์ 1.24) และแอสไพริน (ความเสี่ยงสัมพัทธ์ 1.06)

ในผู้ป่วยภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะที่ได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือดทางปาก ควรวัดระดับครีเอตินินอย่างน้อยปีละครั้งและคำนวณอัตราการกรองของไต ในโรคไตเรื้อรังที่มีอัตราการกรองของไตมากกว่า 30 มล./นาที/1.73 ตร.ม. การรักษาด้วยยาต้านการแข็งตัวของเลือดจะดำเนินการตามการประเมินความเสี่ยงโรคหลอดเลือดสมอง CHADS2 ตามคำแนะนำสำหรับผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะและการทำงานของไตปกติ หากอัตราการกรองของไตอยู่ที่ 15-30 มล./นาที/1.73 ตร.ม. โดยไม่มีการฟอกไต การรักษาด้วยยาต้านการแข็งตัวของเลือดจะดำเนินการตามหลักการเดียวกัน แต่วาร์ฟารินเป็นยาที่ต้องการเนื่องจากขาดข้อมูลเกี่ยวกับยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดใหม่ในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง ควรพิจารณาความเป็นไปได้ในการลดขนาดยาที่เลือก สำหรับผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะที่มีอัตราการกรองของไตน้อยกว่า 15 มล./นาที/1.73 ม.2 และต้องฟอกไต ไม่แนะนำให้ใช้ยากันเลือดแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานและกรดอะซิติลซาลิไซลิกเพื่อป้องกันโรคหลอดเลือดสมอง

การพยากรณ์ความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดสมอง

เป็นที่ทราบกันดีว่าความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดสมองและภาวะลิ่มเลือดอุดตันในระบบในภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะแบบเป็นพักๆ ต่อเนื่อง และถาวรนั้นไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ และได้รับอิทธิพลจากปัจจัยทางคลินิกอื่นๆ มากกว่า ตามระบบคำนวณความเสี่ยงโรคหลอดเลือดสมอง CHADS2 ผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะจะได้รับ 1 คะแนนสำหรับภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรัง ความดันโลหิตสูง อายุมากกว่า 75 ปี และโรคเบาหวาน และจะได้รับ 2 คะแนนสำหรับประวัติโรคหลอดเลือดสมองหรือภาวะขาดเลือดชั่วคราว คะแนนเพิ่มเติมแต่ละคะแนนของมาตราส่วน CHADS2 จะมาพร้อมกับอัตราโรคหลอดเลือดสมองที่เพิ่มขึ้นประมาณ 2.0% ต่อปี (จาก 1.9% ที่ 0 คะแนนเป็น 18.2% ที่ 6 คะแนน) การเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับรายละเอียดการประเมินความเสี่ยงในผู้ป่วยที่มีคะแนนน้อยนั้นรวมอยู่ในคำแนะนำของสมาคมโรคหัวใจแห่งยุโรปเกี่ยวกับภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะในรูปแบบของระบบ CHA2DS2-Vasc ในปี 2010 ระบบใหม่นี้คล้ายกับ CHADS2 โดยจะให้คะแนน 2 คะแนนสำหรับอายุของผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะที่มีอายุมากกว่า 75 ปี และให้คะแนนเพิ่มเติมอีก 1 คะแนนสำหรับอายุ 65-74 ปี โรคหลอดเลือด (กล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลันก่อนหน้านี้ โรคหลอดเลือดแดงแข็งในหลอดเลือดแดงส่วนปลาย มีคราบพลัคขนาดใหญ่ในหลอดเลือดแดงใหญ่) และเพศหญิง คำแนะนำของสมาคมโรคหัวใจแห่งยุโรปแนะนำให้ใช้ CHADS2 เป็นหลัก และ CHA2DS2-Vasc เพื่อชี้แจงความน่าจะเป็นของโรคหลอดเลือดสมองที่มีความเสี่ยงต่ำ (0-1 คะแนนตาม CHADS2)

ความเสี่ยงในการเกิดเลือดออก

ประสิทธิภาพของการบำบัดด้วยยาต้านการแข็งตัวของเลือดเพื่อป้องกันโรคหลอดเลือดสมองขาดเลือดจะต้องสมดุลกับความเสี่ยงของการมีเลือดออกรุนแรง โดยเฉพาะเลือดออกในสมอง ซึ่งมักจะถึงแก่ชีวิตได้ ความเสี่ยงของการมีเลือดออกขึ้นอยู่กับคุณสมบัติของยาต้านการแข็งตัวของเลือดเฉพาะและลักษณะเฉพาะของผู้ป่วย ความเสี่ยงในการเกิดเลือดออกจะเพิ่มขึ้นตามความเข้มข้นของยาต้านการแข็งตัวของเลือดที่เพิ่มขึ้น โดยเพิ่มขึ้นตามลำดับจาก:

1. กรดอะซิติลซาลิไซลิก (75-325 มก./วัน) หรือโคลพิโดเกรล (75 มก./วัน) ในการบำบัดเดี่ยว จากนั้น
2. การรวมกันของกรดอะซิติลซาลิไซลิกและโคลพิโดเกรลแล้ว
3. ดาบิกาทราน 110 มก. วันละ 2 ครั้ง
4. ดาบิกาทราน 150 มก. วันละ 2 ครั้ง ริวาโรซาบันและยาต้านวิตามินเค

การบำบัดด้วย Apixaban มีความเสี่ยงต่อการเกิดเลือดออกน้อยกว่าเมื่อเทียบกับยาต้านวิตามินเค สำหรับยาต้านวิตามินเค ความเสี่ยงต่อการเกิดเลือดออกขึ้นอยู่กับอัตราส่วน INR ที่เป็นมาตรฐานสากลระหว่างการรักษา คุณภาพของการติดตาม ระยะเวลาของการรักษา (ความเสี่ยงสูงในช่วงไม่กี่สัปดาห์แรก) ตลอดจนความคงตัวของนิสัยการรับประทานอาหารและการใช้ยาที่อาจเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของการบำบัด ความเสี่ยงต่อการเกิดเลือดออกอาจสูงกว่าในทางคลินิกทั่วไปเมื่อเทียบกับการทดลองทางคลินิกที่มีการควบคุมอย่างเข้มงวด

แนวทางปฏิบัติเกี่ยวกับภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะของสมาคมโรคหัวใจแห่งยุโรปปี 2010 ได้รวมระบบการให้คะแนนความเสี่ยงเลือดออก HAS-BLED ไว้ด้วย ผู้ป่วยจะได้รับ 1 คะแนนสำหรับความดันโลหิตสูง ประวัติโรคหลอดเลือดสมองหรือเลือดออก INR ที่ไม่คงที่ อายุมาก (มากกว่า 65 ปี) ตับหรือไตทำงานผิดปกติ ใช้ยาที่กระตุ้นให้เลือดออก หรือดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล์มากเกินไป ความเสี่ยงในการมีเลือดออกอาจอยู่ระหว่าง 1% (0-1 คะแนน) ถึง 12.5% (5 คะแนน)

ปัจจัยหลายประการที่กำหนดความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดสมองในผู้ป่วยภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ (atrial fibrillation) ยังสามารถทำนายความเสี่ยงของการเกิดเลือดออกได้ด้วย แต่ภาวะแทรกซ้อนที่เกิดขึ้นก่อนมักจะรุนแรงกว่าภาวะแทรกซ้อนที่เกิดขึ้นหลัง ประมาณ 70% ของโรคหลอดเลือดสมองที่เกี่ยวข้องกับภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะจะเป็นอันตรายถึงชีวิตหรือส่งผลให้เกิดความบกพร่องทางระบบประสาทอย่างถาวร ในขณะที่เลือดออกมีโอกาสเสียชีวิตน้อยกว่าและมีโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนถาวรน้อยกว่าในผู้รอดชีวิต อัตราส่วนความเสี่ยง/ประโยชน์จะไม่เอื้อต่อการบำบัดป้องกันการเกิดลิ่มเลือดเมื่อความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดสมองต่ำและความเสี่ยงของการเกิดเลือดออกสูง (เช่น ผู้ป่วยอายุน้อยที่มีภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะที่ไม่มีปัจจัยเสี่ยงอื่นๆ ต่อโรคหลอดเลือดสมอง แต่มีความเสี่ยงสูงที่จะเกิดเลือดออกรุนแรงเนื่องจากมะเร็ง มีประวัติเลือดออก หรือมีความเสี่ยงสูงต่อการบาดเจ็บ) นอกจากนี้ ความต้องการของผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะยังมีความสำคัญในการตัดสินใจเลือกวิธีการบำบัดเพื่อป้องกันภาวะลิ่มเลือดอุดตัน

วาร์ฟารินิน ยาป้องกันการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทาน

ประโยชน์ของแอสไพรินในการป้องกันภาวะลิ่มเลือดอุดตันในผู้ป่วยภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะนั้นยังไม่ชัดเจน ในทางตรงกันข้าม วาร์ฟารินได้รับการยอมรับว่าเป็นยาที่มีประสิทธิภาพสูงในการป้องกันโรคหลอดเลือดสมองในผู้ป่วยภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ โดยลดความเสี่ยงของภาวะแทรกซ้อนนี้ลง 68% และอัตราการเสียชีวิตโดยรวมลง 26% อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยมากกว่าครึ่งหนึ่งที่ได้รับการกำหนดให้ใช้วาร์ฟารินไม่เคยรับประทานยานี้เลย ผู้ป่วยประมาณครึ่งหนึ่งที่ได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือดนี้ปฏิเสธที่จะรับประทานยานี้ และในผู้ที่ยังคงรับการรักษาต่อไป INR จะอยู่ในช่วงการรักษาเพียงประมาณครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยเท่านั้น ดังนั้น มีเพียงผู้ป่วยภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะส่วนน้อยเท่านั้นที่ได้รับการรักษาด้วยวาร์ฟารินอย่างเพียงพอ ระดับการเพิ่มขึ้นของ INR จากการใช้วาร์ฟารินในขนาดที่เลือกนั้นไม่สามารถคาดเดาได้เนื่องจากปัจจัยหลายประการที่ส่งผลต่อเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของยา การติดตาม INR มักมีการปรับขนาดยาของวาร์ฟาริน จำเป็นต้องทำอย่างน้อยเดือนละครั้งเพื่อให้แน่ใจว่า INR อยู่ในช่วงเป้าหมาย 2.0–3.0 แม้จะติดตามอย่างระมัดระวังในการศึกษาที่ออกแบบมาอย่างดีแล้ว แต่พบช่วง INR ที่ใช้ในการรักษาในประมาณ 65% ของกรณี และอัตราการมีเลือดออกในผู้ป่วยภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะอยู่ที่ประมาณ 3.0% ต่อปี ยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานชนิดใหม่หลายชนิดได้รับการพัฒนาขึ้นเพื่อหลีกเลี่ยงปัญหาบางอย่างที่เกี่ยวข้องกับวาร์ฟาริน Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), rivaroxaban (Xarelto, Bayer) และ apixaban (Eliquis, Pfizer/Bristol-Myers Squibb) ได้รับการประเมินในการทดลองทางคลินิกขนาดใหญ่และพบว่าปลอดภัยและมีประสิทธิภาพ

ยาเหล่านี้มีฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดโดยยับยั้งธรอมบิน (ดาบิกาแทรน) หรือแฟกเตอร์ Xa (ริวาโรซาบันและอะพิซาบัน) ได้อย่างกลับคืนสู่สภาพเดิม ความเข้มข้นสูงสุดในเลือดและฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดของยาเหล่านี้สังเกตได้ไม่นานหลังจากรับประทานยาทางปาก หลังจากหยุดยาต้านการแข็งตัวของเลือดเหล่านี้ ฤทธิ์ของยาจะลดลงอย่างรวดเร็ว ขนาดยาที่แนะนำนั้นแตกต่างกันเล็กน้อยในผู้ป่วยแต่ละราย ไม่จำเป็นต้องติดตามฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือด ควรลดขนาดยาในผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตลดลง ผู้สูงอายุ หรือดัชนีมวลกายต่ำ ยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานชนิดใหม่ทั้งหมดมีข้อเสีย 2 ประการ คือ การติดตามฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดในห้องปฏิบัติการทำได้ยาก และยังไม่มีวิธีย้อนกลับฤทธิ์ของยาอย่างรวดเร็ว

ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของดาบิกาแทรนได้รับการพิสูจน์แล้วในสหรัฐอเมริกา แคนาดา และยุโรปสำหรับการป้องกันโรคหลอดเลือดสมองและภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดในผู้ป่วยภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะและหัวใจเต้นผิดจังหวะ ในการศึกษา RE-LY 18 ผู้ป่วย 113 รายที่เป็นภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ (คะแนน CHADS2 เฉลี่ย 2.1) ได้รับการสุ่มให้รับดาบิกาแทรน (110 มก. หรือ 150 มก. สองครั้งต่อวันโดยปิดบังข้อมูล) หรือวาร์ฟาริน (เป้าหมาย INR 2.0-3.0) โดยให้ยาในลักษณะเปิดเผยเป็นเวลาเฉลี่ย 2.0 ปี จุดสิ้นสุดหลัก (โรคหลอดเลือดสมองหรือภาวะลิ่มเลือดอุดตันในระบบ) เกิดขึ้นในอัตรา 1.69% ต่อปีในกลุ่มวาร์ฟาริน 1.53% ต่อปีในกลุ่มดาบิกาแทรน 110 มก. (ความเสี่ยงเทียบกับวาร์ฟาริน 0.91; p = 0.34) และ 1.11% ต่อปีในกลุ่มดาบิกาแทรน 150 มก. (ความเสี่ยงเทียบกับวาร์ฟาริน 0.66; p < 0.001) อุบัติการณ์ของเลือดออกรุนแรงคือ 3.36% ต่อปีในกลุ่มวาร์ฟาริน 2.71% ในกลุ่มดาบิกาแทรน 110 มก. (ความเสี่ยงเทียบกับวาร์ฟาริน 0.8; p = 0.003) และ 3.11% ในกลุ่มดาบิกาแทรน 150 มก. (ความเสี่ยงเทียบกับวาร์ฟาริน 0.93; p = 0.31) อัตราการเกิดโรคหลอดเลือดสมอง ภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือด ภาวะเส้นเลือดอุดตันในปอด กล้ามเนื้อหัวใจตาย การเสียชีวิต หรือเลือดออกรุนแรงโดยรวมอยู่ที่ 7.64% ต่อปีในกลุ่มวาร์ฟาริน 7.09% ต่อปีในกลุ่มดาบิกาแทรน 110 มก. (ความเสี่ยงเทียบกับวาร์ฟาริน 0.92; p = 0.10) และ 6.91% ต่อปีในกลุ่มดาบิกาแทรน 150 มก. (ความเสี่ยงเทียบกับวาร์ฟาริน 0.91; p = 0.04) ผู้ป่วยที่ได้รับดาบิกาแทรนจะมีเลือดออกในทางเดินอาหารมากกว่าและมีความเสี่ยงต่ออาการอาหารไม่ย่อยเพิ่มขึ้นสองเท่า

Rivaroxaban ได้รับการอนุมัติในสหรัฐอเมริกา แคนาดา และยุโรปสำหรับการป้องกันโรคหลอดเลือดสมองและภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดในผู้ป่วยภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ/ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ ในการศึกษาวิจัยแบบปกปิดสองทางของ ROCKET-AF ผู้ป่วย 14,264 รายที่มีภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ (คะแนน CHADS2 เฉลี่ย 3.5) ได้รับการสุ่มให้รับ Rivaroxaban 20 มก. วันละครั้ง (15 มก. วันละครั้ง โดยมีค่าการกวาดล้างครีเอตินิน 30-49 มล./นาที) หรือวาร์ฟาริน (INR 2.0-3.0) โดยติดตามผลการรักษาเป็นเวลาเฉลี่ย 1.9 ปี จุดสิ้นสุดประสิทธิผลหลัก (โรคหลอดเลือดสมองร่วมกับภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือด) อยู่ที่ 2.2% ต่อปีในผู้ที่ได้รับการรักษาด้วยวาร์ฟาริน และ 1.7% ต่อปีสำหรับริวาโรซาบัน (ความเสี่ยงเทียบกับวาร์ฟาริน 0.79; p = 0.015) อุบัติการณ์ของเลือดออกรุนแรงอยู่ที่ 3.4% ต่อปีในกลุ่มวาร์ฟารินเทียบกับ 3.6% ในกลุ่มริวาโรซาบัน (ความเสี่ยงสัมพันธ์ 1.04; p = 0.58) มีเลือดออกในช่องกะโหลกศีรษะน้อยกว่าอย่างมีนัยสำคัญแต่เลือดออกในระบบทางเดินอาหารมากกว่าเมื่อได้รับการรักษาด้วยริวาโรซาบัน อุบัติการณ์ของกล้ามเนื้อหัวใจตายอยู่ที่ 1.12% ต่อปีในกลุ่มวาร์ฟารินเทียบกับ 0.91% ต่อปีในกลุ่มริวาโรซาบัน (ความเสี่ยงสัมพันธ์ 0.81; p = 0.121) ยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดใหม่ไม่ได้แสดงให้เห็นถึงความเหนือกว่าทางคลินิกโดยรวมเมื่อเทียบกับวาร์ฟารินในแง่ของผลรวมของผลลัพธ์ที่ไม่พึงประสงค์ทั้งหมด เช่นเดียวกับดาบิกาแทรนในขนาด 110 มก. ในกลุ่ม RE-LY เลือดกำเดาไหลและปัสสาวะเป็นเลือดพบได้บ่อยกว่าอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วยริวาโรซาบัน

ยังไม่แนะนำให้ใช้ Apixaban เพื่อป้องกันโรคหลอดเลือดสมองในภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ ในการทดลองแบบปกปิดข้อมูลสองทางของ ARISTOTLE 18 ผู้ป่วย 201 รายที่มีภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ (คะแนน CHADS2 เฉลี่ย 2.1) ได้รับการสุ่มให้รับ Apixaban 5 มก. สองครั้งต่อวัน (2.5 มก. สองครั้งต่อวันในผู้ป่วยอายุ 80 ปีขึ้นไป น้ำหนัก 60 กก. หรือน้อยกว่า ระดับครีเอตินินในพลาสมา 133 ไมโครโมล/ลิตรหรือมากกว่า) หรือวาร์ฟาริน (INR 2.0-3.0) เป็นเวลาเฉลี่ย 1.8 ปี อุบัติการณ์ของผลลัพธ์หลัก (โรคหลอดเลือดสมองหรือภาวะลิ่มเลือดอุดตันทั่วร่างกาย) อยู่ที่ 1.60% ต่อปีในกลุ่มวาร์ฟาริน เทียบกับ 1.27% ต่อปีในกลุ่มอะพิกซาบัน (ความเสี่ยงสัมพันธ์ 0.79; p = 0.01) อุบัติการณ์ของเลือดออกรุนแรงอยู่ที่ 3.09% ต่อปีในกลุ่มวาร์ฟาริน เทียบกับ 2.13% ในกลุ่มอะพิกซาบัน (ความเสี่ยงสัมพันธ์ 0.69; p < 0.001) โดยมีการลดลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติของเลือดออกในกะโหลกศีรษะและทางเดินอาหาร อุบัติการณ์รวมของโรคหลอดเลือดสมอง ลิ่มเลือดอุดตันทั่วร่างกาย เลือดออกรุนแรง และการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุอยู่ที่ 4.11% ต่อปีในกลุ่มวาร์ฟาริน เทียบกับ 3.17% ต่อปีในกลุ่มอะพิกซาบัน (ความเสี่ยงสัมพันธ์ 0.85; p < 0.001) และอัตราการเสียชีวิตโดยรวมอยู่ที่ 3.94% เทียบกับ 3.52% (ความเสี่ยงสัมพันธ์ 0.89; p = 0.047) ตามลำดับ อัตราการตายจากกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลันอยู่ที่ 0.61% ต่อปีในกลุ่มที่ได้รับวาร์ฟาริน เทียบกับ 0.53% ต่อปีในกลุ่มที่ได้รับอะพิกซาบัน (ความเสี่ยงสัมพันธ์ 0.88; p = 0.37) ไม่พบผลข้างเคียงใดๆ ในผู้ป่วยที่ใช้อะพิกซาบัน

ในการศึกษาวิจัยแบบปกปิดสองชั้นของ AVERROES ผู้ป่วย 5,599 รายที่มีภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ (คะแนน CHADS2 เฉลี่ย 2.0) ซึ่งไม่สามารถรักษาด้วยวาร์ฟารินได้ด้วยเหตุผลต่างๆ ได้รับการสุ่มให้รับอะพิกซาบัน 5 มก. สองครั้งต่อวัน (2.5 มก. สองครั้งต่อวันในผู้ป่วยบางราย) หรือแอสไพริน (81-325 มก./วัน) เป็นเวลาเฉลี่ย 1.1 ปี การศึกษานี้ถูกหยุดก่อนกำหนดเนื่องจากผลการรักษามีความแตกต่างกันอย่างชัดเจน อุบัติการณ์ของผลลัพธ์หลัก (โรคหลอดเลือดสมองหรือลิ่มเลือดอุดตันทั่วร่างกาย) อยู่ที่ 3.7% ต่อปีในผู้ที่ได้รับแอสไพริน เทียบกับ 1.6% ต่อปีในผู้ที่ได้รับอะพิกซาบัน (ความเสี่ยงสัมพันธ์ 0.45; p < 0.001) อุบัติการณ์ของเลือดออกรุนแรงคือ 1.2% ต่อปีในกลุ่มกรดอะเซทิลซาลิไซลิก และ 1.4% ในกลุ่มอะพิกซาบัน (ความเสี่ยงสัมพัทธ์ 1.13; p = 0.57) โดยไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในอุบัติการณ์ของเลือดออกในช่องกะโหลกศีรษะหรือทางเดินอาหาร

ขณะนี้ เอโดซาบัน ซึ่งเป็นสารยับยั้งแฟกเตอร์ Xa อีกตัวหนึ่งกำลังถูกเปรียบเทียบกับวาร์ฟารินในงานวิจัยแบบสุ่มระยะ III ชื่อ ENGAGE AF - TIMI 48 ซึ่งมีผู้ป่วยภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะมากกว่า 20,000 รายเข้าร่วม

ดังนั้น Apixaban, Dabigatran 150 มก. และ Rivaroxaban จึงมีประสิทธิภาพมากกว่า Warfarin ในการป้องกันโรคหลอดเลือดสมองและภาวะลิ่มเลือดอุดตันในระบบในผู้ป่วยภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ Apixaban และ Dabigatran 110 มก. ทำให้เลือดออกน้อยกว่า Warfarin และ Dabigatran 150 มก. หรือ Rivaroxaban ไม่มากไปกว่า Warfarin ยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดใหม่ใดๆ ก็ตามทำให้เกิดเลือดออกในกะโหลกศีรษะน้อยกว่า Warfarin อย่างเห็นได้ชัด

ผู้ป่วยสูงอายุ

อายุมากกว่า 75 ปีเป็นปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดโรคหลอดเลือดสมองตีบและเลือดออกมาก จากการศึกษา RE-LY พบว่าประสิทธิภาพของยา dabigatran 150 มก. ไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยที่มีอายุ 75 ปีขึ้นไปและต่ำกว่า 75 ปี แต่ยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดใหม่นี้ทำให้เกิดเลือดออกมากขึ้นในกลุ่มผู้สูงอายุ ดังนั้น จึงสมเหตุสมผลที่จะจ่ายยา dabigatran 110 มก. ให้กับผู้ป่วยที่มีอายุ 75 ปีขึ้นไป Rivaroxaban และ Apixaban แสดงให้เห็นความสามารถที่คล้ายคลึงกันในการป้องกันภาวะลิ่มเลือดอุดตันและเลือดออกมากในผู้ป่วยที่มีอายุ 75 ปีขึ้นไปและต่ำกว่า 75 ปี อย่างไรก็ตาม ดูเหมือนว่าจะสมเหตุสมผลที่จะลดขนาดยาของยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดใหม่ โดยเฉพาะยา dabigatran ในผู้ป่วยที่มีอายุ 75 ปีขึ้นไป และแน่นอนว่ารวมถึงผู้ที่มีอายุ 80 ปีขึ้นไปด้วย

โรคหัวใจขาดเลือด

เป็นที่ทราบกันดีว่าการรักษาด้วยวาร์ฟาริน (INH 1.5 ขึ้นไป) เพื่อป้องกันภาวะแทรกซ้อนของหลอดเลือดหัวใจขั้นต้นมีประสิทธิผลเท่ากับการใช้กรดอะซิติลซาลิไซลิก ในการป้องกันรองหลังจากกล้ามเนื้อหัวใจตาย การรักษาด้วยวาร์ฟารินเพียงตัวเดียว (INH 2.8-4.8) สามารถป้องกันภาวะแทรกซ้อนของหลอดเลือดหัวใจได้เช่นเดียวกับกรดอะซิติลซาลิไซลิก ข้อได้เปรียบของการใช้กรดอะซิติลซาลิไซลิกร่วมกับโคลพิโดเกรลในปีแรกหลังจากเกิดกลุ่มอาการหลอดเลือดหัวใจเฉียบพลัน (โดยมีหรือไม่มีการแทรกแซงหลอดเลือดหัวใจผ่านผิวหนัง) ได้รับการพิสูจน์แล้วเมื่อเปรียบเทียบกับการใช้วาร์ฟารินเพียงอย่างเดียวหรือการใช้ร่วมกับกรดอะซิติลซาลิไซลิก

ไม่มีการทดลองแบบสุ่มที่มีการควบคุมเฉพาะทางเกี่ยวกับการรักษาด้วยยาต้านการแข็งตัวของเลือดในผู้ป่วยที่เป็นโรคหลอดเลือดหัวใจตีบ (atrial fibrillation) ที่มีโรคหลอดเลือดหัวใจตีบ (coronary artery disease, CAD) ในผู้ป่วยที่ได้รับการกำหนดให้รับประทานยาต้านการแข็งตัวของเลือดเพื่อป้องกันโรคหลอดเลือดสมองและรับประทานยาต้านเกล็ดเลือดเพื่อป้องกันภาวะหลอดเลือดหัวใจตีบ ซึ่งเรียกว่า "การบำบัดสามชนิด" (ยาต้านการแข็งตัวของเลือด แอสไพริน และอนุพันธ์ไทเอโนไพริดีน) พร้อมกันนั้น ยังไม่มีการเปรียบเทียบยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดใหม่กับยาหลอกหรือแอสไพรินใน CAD ที่เสถียร กลุ่มอาการหลอดเลือดหัวใจเฉียบพลัน หรือการแทรกแซงหลอดเลือดหัวใจผ่านผิวหนัง อย่างไรก็ตาม ในการทดลองเปรียบเทียบยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดใหม่กับวาร์ฟารินในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดหัวใจตีบ อุบัติการณ์ของภาวะหลอดเลือดหัวใจตีบไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่มย่อยของผู้ป่วย CAD

ในการศึกษา RE-LY การใช้ dabigatran เกี่ยวข้องกับแนวโน้มของการเกิดกล้ามเนื้อหัวใจตายที่เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับวาร์ฟาริน (ความเสี่ยงสัมพันธ์ 1.27; p = 0.12) แต่โดยรวมแล้วอัตราการเสียชีวิตลดลงด้วยยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดใหม่ ในผู้ป่วยที่มีประวัติโรคหลอดเลือดหัวใจ/กล้ามเนื้อหัวใจตาย ดาบิกาแทรนไม่ได้เพิ่มอัตราการเกิดกล้ามเนื้อหัวใจตาย โรคหลอดเลือดหัวใจตีบ หัวใจหยุดเต้น และการเสียชีวิตจากโรคหัวใจรวมกันเมื่อเทียบกับวาร์ฟาริน (ความเสี่ยงสัมพันธ์ 0.98; p = 0.77) และลดอัตราการเกิดโรคหลอดเลือดสมองหรือเส้นเลือดอุดตันในระบบ (ความเสี่ยงสัมพันธ์ 0.88; p = 0.03) ในการศึกษา ROCKET-AF มีแนวโน้มว่าการเกิดกล้ามเนื้อหัวใจตายจะลดลงเมื่อใช้ริวาโรซาบัน และในโครงการ ARISTOTLE เมื่อใช้เอพิกซาบัน ข้อมูลที่มีอยู่ไม่ได้ชี้ให้เห็นถึงการลดลงของการแทรกแซงป้องกันโรคหลอดเลือดสมองในผู้ป่วยภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะที่กำลังรับการรักษาโรคหลอดเลือดหัวใจ และไม่ได้สนับสนุนข้อกังวลเกี่ยวกับความเสี่ยงที่เพิ่มมากขึ้นของเหตุการณ์หลอดเลือดหัวใจจากการใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานชนิดใหม่เมื่อเทียบกับวาร์ฟาริน

จากการทดลองแบบสุ่ม 3 ครั้งในระยะที่ 2 เพื่อหาขนาดยาที่เหมาะสมที่สุดของยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดใหม่ในการรักษา 3 ชนิดเทียบกับการใช้แอสไพรินร่วมกับโคลพิโดเกรล พบว่าอุบัติการณ์ของเลือดออกเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อใช้การรักษาด้วย 3 ชนิด ในเวลาเดียวกัน ไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในความเสี่ยงของเหตุการณ์หลอดเลือดหัวใจขาดเลือดที่สำคัญ ผู้ป่วยโรคหลอดเลือดหัวใจในการทดลองเหล่านี้มีอายุน้อยกว่าผู้เข้าร่วมการทดลองสมัยใหม่ในการรักษาภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะโดยเปรียบเทียบยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานชนิดใหม่กับวาร์ฟาริน และไม่มีข้อบ่งชี้ที่ชัดเจนสำหรับการบำบัดด้วยยาต้านการแข็งตัวของเลือด การทดลองในระยะที่ 3 ของ ATLAS ACS 2 - TIMI 51 ที่ใช้ริวาโรซาบันในการรักษา 3 ชนิดเทียบกับการใช้แอสไพรินร่วมกับโคลพิโดเกรล พบว่าจุดสิ้นสุดหลัก (จำนวนรวมของการเสียชีวิตจากโรคหลอดเลือดหัวใจ กล้ามเนื้อหัวใจตาย และโรคหลอดเลือดสมอง) ลดลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ แต่ยังพบอุบัติการณ์ของเลือดออกเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มที่ใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดใหม่ด้วย

การศึกษาในระยะ III ที่คล้ายคลึงกัน คือ APPRAISE-2 ซึ่งใช้ apixaban ถูกหยุดก่อนกำหนดเนื่องจากอัตราการเกิดเลือดออกรุนแรงที่สูง ความเสี่ยงของการเกิดเลือดออกจะเพิ่มขึ้นตามธรรมชาติเมื่อเพิ่มยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานชนิดใหม่เข้ากับยาต้านเกล็ดเลือดสองชนิด ซึ่งคล้ายกับที่พบในวาร์ฟารินใน "การบำบัดสามชนิด"

ในผู้ป่วยที่หัวใจเต้นผิดจังหวะ/หัวใจเต้นผิดจังหวะในโรคหลอดเลือดหัวใจที่มีอาการคงที่ ควรเลือกการรักษาด้วยยาต้านการแข็งตัวของเลือดโดยพิจารณาจากความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดสมอง (ผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่มีคะแนน CHADS2 เท่ากับ 0 จะได้รับแอสไพริน และผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่มีคะแนน CHADS2 เท่ากับ 1 ขึ้นไปจะได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือดแบบรับประทาน) ผู้ป่วยที่มีหัวใจเต้นผิดจังหวะ/หัวใจเต้นผิดจังหวะที่มีกลุ่มอาการหลอดเลือดหัวใจเฉียบพลันและ/หรือได้รับการผ่าตัดหลอดเลือดหัวใจผ่านผิวหนัง ควรได้รับการบำบัดด้วยยาต้านการแข็งตัวของเลือดที่เลือกโดยพิจารณาจากการประเมินความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดสมอง เหตุการณ์หลอดเลือดหัวใจที่เกิดซ้ำ และเลือดออกที่เกี่ยวข้องกับการใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดแบบผสมอย่างสมดุล ซึ่งในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อโรคหลอดเลือดสมอง อาจใช้แอสไพริน โคลพิโดเกรล และยาต้านการแข็งตัวของเลือดแบบรับประทาน

[ 6 ]

การจำกัดผลของสารกันเลือดแข็งชนิดรับประทานชนิดใหม่

ปัจจุบันยังไม่มียาเฉพาะที่ยับยั้งฤทธิ์ของยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดใหม่ หากใช้ยาเกินขนาด แนะนำให้รีบใช้ตัวดูดซับที่จะจับยาในกระเพาะ แนะนำให้ฟอกไตเพื่อกำจัดดาบิกาแทรนออกจากเลือด แต่ไม่แนะนำให้ทำยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดอื่นที่จับกับโปรตีนในพลาสมาได้ดีกว่า แนะนำให้ใช้ปัจจัยการแข็งตัวของเลือด เช่น โปรทรอมบินคอมเพล็กซ์คอนเซนเตรตหรือแฟกเตอร์ VII ที่กระตุ้นแล้ว ในกรณีที่มีเลือดออกไม่หยุดในระหว่างการรักษาด้วยยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดใหม่ทั้งหมด

ทางเลือกของสารกันเลือดแข็งทางปาก

การแข่งขันระหว่างยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานกำลังดำเนินไปอย่างเข้มข้นภายใต้การดูแลอย่างใกล้ชิดของผู้เชี่ยวชาญ ข้อสรุปที่ได้จากการเปรียบเทียบยาใหม่โดยอ้อมระหว่างกันอาจผิดพลาดได้ เนื่องจากมีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างการศึกษาทั้งสองแบบ ในขณะเดียวกัน การเปรียบเทียบยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานชนิดใหม่โดยตรงในการศึกษาแบบสุ่มขนาดใหญ่ไม่ได้มีการวางแผนไว้ ดังนั้น จึงจำเป็นต้องคำนึงถึงข้อสรุปที่ว่ายาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานชนิดใหม่ทั้งสามชนิดมีประสิทธิภาพมากกว่าวาร์ฟารินอย่างมีนัยสำคัญไม่ว่าจะมีความเสี่ยงต่อภาวะลิ่มเลือดอุดตันในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะหรือไม่ก็ตาม แต่ความเหนือกว่านั้นสังเกตได้ชัดเจนเป็นพิเศษเมื่อมีจุด CHA2DS2-Vasc จำนวนมากขึ้น ยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานชนิดใหม่ทั้งหมดทำให้เกิดเลือดออกในกะโหลกศีรษะน้อยกว่าเมื่อเทียบกับวาร์ฟาริน

ผู้ที่มีแนวโน้มจะได้รับการรักษาด้วยดาบิกาแทรน ริวาโรซาบัน หรือเอพิกซาบัน ได้แก่ ผู้ป่วยที่ไม่เต็มใจรับประทานวาร์ฟาริน ผู้ป่วยรายใหม่ที่ไม่ได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือดทางปาก และผู้ที่มี INR ที่ไม่เสถียรขณะรับประทานวาร์ฟาริน ผู้ป่วยที่มี INR ที่คงที่เมื่อใช้วาร์ฟารินอาจเปลี่ยนไปใช้ยาตัวใหม่ได้ แต่ปัจจุบันนี้ไม่ใช่เป้าหมายหลัก การตรวจติดตาม INR ด้วยตนเองที่บ้านโดยผู้ป่วยซึ่งได้รับความนิยมอย่างรวดเร็วในยุโรปและสหรัฐอเมริกา ถือเป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพในการรักษาระดับภาวะการแข็งตัวของเลือดต่ำในช่วงการรักษา และควรนำไปสู่ผลลัพธ์ที่ดีขึ้นด้วยวาร์ฟาริน

เมื่อต้องเลือกใช้ระหว่าง dabigatran หรือ rivaroxaban ที่มีอยู่ในปัจจุบัน ควรพิจารณาข้อจำกัดบางประการของ dabigatran (ปัญหาในการใช้ในโรคไตเรื้อรังร้ายแรง ความจำเป็นในการลดขนาดยาในผู้สูงอายุ) และความสะดวกบางประการของ rivaroxaban (การให้ยาครั้งเดียวต่อวัน)

ศ.ดร. เอส.จี. คานอร์สกี้. การป้องกันการอุดตันของหลอดเลือดในผู้ป่วยภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ: ปัญหาในการเลือกสารกันเลือดแข็งชนิดรับประทาน // วารสารการแพทย์นานาชาติ - ฉบับที่ 3 - 2012