ภาวะขาดโปรตีนเอส

ภาวะขาดโปรตีน S เป็นความผิดปกติที่พบได้น้อยซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือมีกิจกรรมลดลงของโปรตีน S ซึ่งเป็นเอนไซม์เซอรีนโปรตีเอสในพลาสมาที่มีบทบาทที่ซับซ้อนในการแข็งตัวของเลือด การอักเสบ และอะพอพโทซิส [ 1 ] โปรตีน S เป็นโปรตีนป้องกันการแข็งตัวของเลือดที่ค้นพบในเมืองซีแอตเทิล รัฐวอชิงตัน ในปี 1979 และตั้งชื่อตามเมืองดังกล่าว โปรตีน S อำนวยความสะดวกในการทำงานของโปรตีน C ที่เปิดใช้งานแล้วบนแฟกเตอร์ 5 (F5a) ที่เปิดใช้งานแล้วและแฟกเตอร์ 8 (F8a) ที่เปิดใช้งานแล้ว ภาวะขาดโปรตีน S มีลักษณะเฉพาะคือไม่สามารถควบคุมการแข็งตัวของเลือดได้ ทำให้เกิดลิ่มเลือดมากเกินไป (thrombophilia) และหลอดเลือดดำอุดตัน (VTE) [ 2 ] ภาวะขาดโปรตีน S อาจถ่ายทอดทางพันธุกรรมหรือเกิดขึ้นภายหลังได้ ภาวะขาดโปรตีนที่ได้มาโดยปกติมักเกิดจากโรคตับ กลุ่มอาการไต หรือภาวะขาดวิตามินเค ภาวะขาดโปรตีน S ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นลักษณะเด่นของยีนที่ถ่ายทอดทางยีน ภาวะลิ่มเลือดพบได้ในภาวะขาดโปรตีน S ทั้งแบบเฮเทอโรไซกัสและโฮโมไซกัส

ระบาดวิทยา

ภาวะขาดโปรตีนเอสแต่กำเนิดมีลักษณะเด่นทางยีนถ่ายทอดทางยีนแบบออโตโซมัลและมีค่าการแทรกซึมที่แตกต่างกัน อุบัติการณ์ของภาวะหลอดเลือดดำอุดตันต่อปีอยู่ที่ 1.90% โดยอายุเฉลี่ยของผู้ที่มีอาการคือ 29 ปี ภาวะขาดโปรตีนเอสอาจเกิดขึ้นในภาวะโฮโมไซกัส และผู้ป่วยเหล่านี้จะมีภาวะเลือดออกใต้ผิวหนัง ภาวะเลือดออกใต้ผิวหนังมักเกิดขึ้นในช่วงแรกเกิดและมีลักษณะเฉพาะคือหลอดเลือดอุดตันขนาดเล็กและมีเนื้อตายที่ผิวหนังและใต้ผิวหนัง อุบัติการณ์ของภาวะขาดโปรตีนเอสแต่กำเนิดในระดับเล็กน้อยอยู่ที่ประมาณ 1 ใน 500 ราย ภาวะขาดโปรตีนเอสอย่างรุนแรงพบได้น้อย และยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดว่าพบมากในประชากรทั่วไปเนื่องจากการวินิจฉัยภาวะนี้ทำได้ยาก

ภาวะขาดโปรตีนเอสพบได้น้อยในผู้ที่มีสุขภาพแข็งแรงและไม่มีประวัติหลอดเลือดดำอุดตัน จากการศึกษาผู้บริจาคโลหิตที่มีสุขภาพแข็งแรง พบว่าภาวะขาดโปรตีนเอสทางกรรมพันธุ์มีอัตราอยู่ระหว่าง 0.03 ถึง 0.13% [ 3 ] เมื่อตรวจสอบกลุ่มผู้ป่วยที่เลือกมาซึ่งมีประวัติการเกิดลิ่มเลือดซ้ำหรือมีประวัติครอบครัวที่มีภาวะลิ่มเลือดมาก พบว่าอุบัติการณ์ของภาวะขาดโปรตีนเอสเพิ่มขึ้นเป็น 3–5% [ 4 ], [ 5 ]

การศึกษาที่รายงานความสำคัญทางคลินิกของความสัมพันธ์ระหว่างระดับโปรตีนเอสและความเสี่ยงของภาวะหลอดเลือดดำอุดตัน แนะนำให้ลดระดับโปรตีนเอสที่จำเป็นสำหรับการวินิจฉัย ซึ่งในทางกลับกันจะเปลี่ยนความชุกของโรค [ 6 ] ข้อมูลจากการศึกษาในอเมริกาและยุโรปไม่ได้เปิดเผยความแตกต่างในความชุกของภาวะขาดโปรตีนเอส อย่างไรก็ตาม ความชุกของภาวะขาดโปรตีนเอสสูงกว่าในประชากรญี่ปุ่น โดยอยู่ที่ 12.7% ในผู้ป่วย VTE และประมาณ 0.48-0.63% ในประชากรทั่วไป [ 7 ]

ภาวะขาดโปรตีนเอสพบได้น้อยในประชากรที่มีสุขภาพแข็งแรง จากการศึกษากับผู้คนจำนวน 3,788 คน พบว่าภาวะขาดโปรตีนเอสในครอบครัวมีอัตราอยู่ที่ 0.03 ถึง 0.13% ส่วนในผู้ป่วยที่มีประวัติครอบครัวเป็นโรคลิ่มเลือดหรือเกิดลิ่มเลือดซ้ำ ภาวะขาดโปรตีนเอสจะเพิ่มขึ้นเป็น 3 ถึง 5%

สาเหตุ ของการขาดโปรตีนเอส

ภาวะขาดโปรตีน S อาจเกิดขึ้นแต่กำเนิดหรือเกิดขึ้นภายหลัง การกลายพันธุ์ในยีน PROS1 ทำให้เกิดภาวะขาดโปรตีน S แต่กำเนิด [ 8 ] การกลายพันธุ์ PROS ส่วนใหญ่เป็นการกลายพันธุ์แบบจุด เช่น การกลายพันธุ์แบบทรานส์เวอร์ชัน ซึ่งทำให้เกิดโคดอนหยุดก่อนกำหนดและส่งผลให้โมเลกุลโปรตีน S สั้นลง [ 9 ], [ 10 ] มีการระบุการกลายพันธุ์ PROS มากกว่า 200 กรณี ซึ่งอาจนำไปสู่ภาวะขาดโปรตีน S สามรูปแบบที่แตกต่างกัน:

• ประเภทที่ 1: ข้อบกพร่องเชิงปริมาณซึ่งมีลักษณะคือระดับโปรตีนเอสทั้งหมด (TPS) และโปรตีนเอสอิสระ (FPS) ต่ำ โดยมีระดับกิจกรรมของโปรตีนเอสลดลง
• ประเภทที่ 2 (เรียกอีกอย่างว่าประเภท 2b): กิจกรรมโปรตีน S ลดลงโดยมีแอนติเจน TPS และ FPS อยู่ในระดับปกติ
• ประเภทที่ 3 (เรียกอีกอย่างว่าประเภทที่ 2a): ข้อบกพร่องเชิงปริมาณที่มีลักษณะคือระดับ TPS ปกติแต่มีระดับ FPS และกิจกรรมโปรตีน S ลดลง

ภาวะขาดโปรตีน S เป็นโรคทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดทางยีนแบบเด่น การกลายพันธุ์ในสำเนาหนึ่งในบุคคลที่มียีนเฮเทอโรไซกัสทำให้เกิดภาวะขาดโปรตีน S เล็กน้อย ในขณะที่บุคคลที่มีการกลายพันธุ์แบบโฮโมไซกัสจะมีอาการขาดโปรตีน S อย่างรุนแรง

สาเหตุของความผันผวนของระดับโปรตีน S ที่เกิดขึ้นอาจเป็นดังนี้:

• การบำบัดด้วยยาต้านวิตามินเค
• การติดเชื้อเรื้อรัง
• โรคตับขั้นรุนแรง
• โรคซิสเต็มิก ลูปัส เอริทีมาโทซัส
• โรคเม็ดเลือดแตก
• โรคไตอักเสบ
• การแข็งตัวของเลือดในหลอดเลือดแบบแพร่กระจาย (DIC) [ 11 ]
• ความเสี่ยงของ VTE ยังเพิ่มขึ้นในผู้ป่วยที่ใช้ยาคุมกำเนิดชนิดรับประทานและในสตรีมีครรภ์ด้วย[ 12 ],[ 13 ]

กลไกการเกิดโรค

โปรตีน S เป็นโคแฟกเตอร์ที่ไม่ใช่เอนไซม์ของโปรตีน C ในการทำให้ปัจจัย Va และ VIIIa ไม่ทำงาน และมีฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดของตัวเองโดยไม่ขึ้นอยู่กับโปรตีน C

โปรตีน S เช่นเดียวกับโปรตีน C ขึ้นอยู่กับวิตามิน K และสังเคราะห์ในตับ ในกระแสเลือด โปรตีน S มีอยู่ 2 รูปแบบ ได้แก่ โปรตีน S อิสระและโปรตีน S ที่จับกับส่วนประกอบ C4 ของคอมพลีเมนต์ โดยปกติ โปรตีน S 60–70% จะจับกับส่วนประกอบ C4 ของคอมพลีเมนต์ ซึ่งเป็นตัวควบคุมของเส้นทางคอมพลีเมนต์แบบคลาสสิก ระดับการจับของโปรตีน S กับส่วนประกอบ C4 ของคอมพลีเมนต์จะกำหนดปริมาณของโปรตีน S อิสระ เฉพาะโปรตีน S รูปแบบอิสระเท่านั้นที่ทำหน้าที่เป็นโคแฟกเตอร์สำหรับโปรตีน C ที่ถูกกระตุ้น (APC)

โดยปกติ ระดับโปรตีนเอสในพลาสมาจะอยู่ที่ 80–120% ในระหว่างตั้งครรภ์ ระดับโปรตีนเอสทั้งแบบอิสระและแบบจับตัวกันจะลดลง และจะอยู่ที่ 60–80% หรือต่ำกว่าในช่วงหลังการผ่าตัด

ภาวะขาดโปรตีน S ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมเด่น ผู้ที่มียีนกลายพันธุ์มักเป็นเฮเทอโรไซกัส ส่วนผู้ที่มียีนโฮโมไซกัสพบได้น้อย พบว่ายีนโปรตีน S อยู่บนโครโมโซม 3 ปัจจุบันพบการกลายพันธุ์ของยีนโปรตีน S มากถึง 70 ครั้ง ภาวะขาดโปรตีน S ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมสามารถแบ่งได้เป็น 2 ประเภท:

• ประเภทที่ 1 - มีระดับโปรตีนอิสระ S ที่เกี่ยวข้องกับส่วนประกอบ C4 ของส่วนประกอบลดลง ภายในขีดจำกัดปกติ
• ประเภทที่ II - ระดับโปรตีน S ที่เป็นอิสระและจับกับโปรตีนดังกล่าวลดลง นักวิจัยระบุว่าอัตราการแท้งบุตรอยู่ที่ 16.5% การคลอดตายเกิดขึ้นบ่อยกว่าการแท้งบุตรในระยะเริ่มต้นของการตั้งครรภ์

ภาวะพร่องโปรตีน S ในพลาสมาแบบเฮเทอโรไซกัสทำให้เสี่ยงต่อภาวะหลอดเลือดดำอุดตัน และมีความคล้ายคลึงกับภาวะพร่องโปรตีน C ในด้านพันธุกรรม อุบัติการณ์ การทดสอบในห้องปฏิบัติการ การรักษา และการป้องกัน ภาวะพร่องโปรตีน S แบบโฮโมไซกัสอาจทำให้เกิดผื่นแดงในทารกแรกเกิด ซึ่งทางคลินิกไม่สามารถแยกแยะได้จากภาวะพร่องโปรตีน C แบบโฮโมไซกัส ภาวะพร่องโปรตีน S ที่เกิดขึ้น (และโปรตีน C) เกิดขึ้นพร้อมกับการแข็งตัวของเลือดในหลอดเลือดแบบแพร่กระจาย การบำบัดด้วยวาร์ฟาริน และการให้ L-asparaginase การวินิจฉัยทำได้โดยการตรวจหาแอนติเจนโปรตีน S ทั้งหมดและแอนติเจนโปรตีน S อิสระ (โปรตีน S อิสระเป็นรูปแบบที่ไม่เกี่ยวข้องกับโปรตีน C4b)

อาการ ของการขาดโปรตีนเอส

อาการในผู้ป่วยที่มีภาวะขาดโปรตีนเอสเฮเทอโรไซกัสและมีกิจกรรมของโปรตีนเอสลดลงเล็กน้อยนั้นอาจมีความรุนแรงแตกต่างกันไป เกือบครึ่งหนึ่งของผู้ที่มีภาวะขาดโปรตีนเอสทั้งหมดจะมีอาการก่อนอายุ 55 ปี[ 14 ] เหตุการณ์หลอดเลือดดำอุดตัน (VTE) รวมถึงภาวะเนื้อตายอุดตัน ภาวะหลอดเลือดดำอุดตัน (DVT) ลิ่มเลือดอุดตันในปอด (PE) และความเสี่ยงต่อภาวะ DIC เป็นอาการทางคลินิกที่พบบ่อย โดยผู้ป่วยบางรายอาจพบภาวะหลอดเลือดดำอุดตันในสมอง ช่องท้อง หรือรักแร้อุดตัน ในสตรีบางราย การสูญเสียทารกในครรภ์อาจเป็นอาการเดียวของภาวะขาดโปรตีนเอส อาการ VTE ที่เกิดขึ้นซ้ำๆ ประมาณครึ่งหนึ่งเกิดขึ้นโดยไม่มีปัจจัยเสี่ยงทั่วไปต่อภาวะลิ่มเลือด ความแปรปรวนของความเสี่ยงต่อภาวะลิ่มเลือดอุดตันในผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของโปรตีนเอสอาจเกิดจากผลทางการทำงานที่แตกต่างกันของการกลายพันธุ์ PROS1 การแทรกซึมของยีนไม่สมบูรณ์ การสัมผัสกับปัจจัยเสี่ยงต่อภาวะลิ่มเลือดอุดตัน และอิทธิพลของสิ่งแวดล้อมหรือพันธุกรรมอื่นๆ [ 15 ] ประวัติครอบครัวที่มีภาวะลิ่มเลือดอุดตันบ่งชี้ถึงภาวะลิ่มเลือดอุดตันที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม ภาวะลิ่มเลือดอุดตันก่อนอายุ 55 ปีหรือภาวะลิ่มเลือดอุดตันซ้ำๆ บ่งชี้ถึงภาวะลิ่มเลือดอุดตันที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม เช่น ภาวะขาดโปรตีนเอส

ภาวะขาดโปรตีน S อย่างรุนแรง ซึ่งเกิดจากการกลายพันธุ์แบบโฮโมไซกัสแต่กำเนิด มักปรากฏในทารกแรกเกิดไม่นานหลังคลอด และมีรูปแบบ purpura fulminans ที่เป็นเอกลักษณ์ ผู้ที่ได้รับผลกระทบมักไม่สามารถมีชีวิตรอดจนถึงวัยเด็กได้หากไม่ได้รับการวินิจฉัยและการรักษาในระยะเริ่มต้น

การวินิจฉัย ของการขาดโปรตีนเอส

การทดสอบการวินิจฉัยภาวะขาดโปรตีนเอสจะดำเนินการโดยใช้การทดสอบการทำงาน ได้แก่ การทดสอบการแข็งตัวของเลือด และการทดสอบการดูดซับภูมิคุ้มกันด้วยเอนไซม์ (ELISA) เพื่อกำหนดระดับกิจกรรมของโปรตีนเอส[ 16 ]

โปรตีนแอนติเจนเอส

แอนติเจนโปรตีน S สามารถตรวจพบได้ในรูปของแอนติเจนทั้งหมดหรือแอนติเจนโปรตีน S อิสระ โปรตีน S รูปแบบอิสระจะทำหน้าที่ได้ ทั้งโปรตีน S อิสระและโปรตีน S ทั้งหมดสามารถวัดได้ด้วย ELISA

โปรตีนฟังก์ชันเอส

การทดสอบฟังก์ชันสำหรับโปรตีน S นั้นเป็นทางอ้อมและอาศัยการยืดเวลาการแข็งตัวของเลือดอันเนื่องมาจากการก่อตัวของโปรตีน C ที่ถูกกระตุ้น (APC) และฟังก์ชันของโปรตีนดังกล่าวในการทดสอบ

สภาวะหลายอย่างทำให้ระดับโปรตีน S ในเลือดลดลง ทั้งในแอนติเจนและการทดสอบการทำงาน ได้แก่:

• ภาวะขาดวิตามินเค
• โรคตับ
• การต่อต้านวาร์ฟารินทำให้ระดับโปรตีนเอสลดลง
• โรคลิ่มเลือดอุดตันเฉียบพลัน
• การตั้งครรภ์

ระดับโปรตีนเอสในพลาสมาจะแตกต่างกันไปตามอายุ เพศ และปัจจัยทางพันธุกรรมหรือปัจจัยที่ได้มา เช่น สถานะของฮอร์โมนหรือการเผาผลาญไขมัน[ 17 ] ระดับโปรตีนเอสทั้งหมดและอิสระจะต่ำกว่าในผู้หญิงมากกว่าในผู้ชาย แม้ว่าระดับโปรตีนเอสทั้งหมดจะเพิ่มขึ้นตามอายุ และสิ่งนี้จะเด่นชัดมากขึ้นในผู้หญิงเนื่องจากความผิดปกติของฮอร์โมน ระดับโปรตีนเอสอิสระไม่ได้รับผลกระทบจากอายุ ที่สำคัญที่สุดคือ โปรตีนเอสที่มีการทำงานต่ำอย่างผิดพลาดสามารถสังเกตได้ในผู้ป่วยที่มีแฟกเตอร์ V ไลเดน ซึ่งเป็นโรคที่ทำให้การทำงานของโปรตีนซีลดลง มีการทดสอบเชิงพาณิชย์ใหม่ๆ หลายชุดที่พร้อมใช้งานเพื่อตรวจจับภาวะขาดโปรตีนเอสในแฟกเตอร์ V ไลเดนได้อย่างแม่นยำหลังจากเจือจางพลาสมาที่ทดสอบ[ 18 ],[ 19 ]

ภาวะขาดโปรตีนเอสถูกจำแนกโดย International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) ออกเป็น 3 ประเภทตามแอนติเจนโปรตีนเอสอิสระและทั้งหมด และกิจกรรมของโปรตีนเอสเชิงฟังก์ชัน ตามที่กล่าวไว้ในส่วนของสาเหตุ

ภาวะขาดสารอาหารประเภทที่ 2 พบได้น้อย โดยประเภทที่ 1 และ 3 ถือเป็นภาวะที่พบได้บ่อยที่สุด

การทดสอบโปรตีน S ทั้งหมดให้ผลลัพธ์ที่ยอดเยี่ยม แต่ไม่สามารถตรวจพบภาวะขาดโปรตีน S ประเภท 2 และ 3 ได้ การทดสอบโปรตีน S แบบอิสระอาจเป็นทางเลือกที่มีประโยชน์ แม้ว่าจะขาดความสามารถในการทำซ้ำได้ การวัดกิจกรรมโคแฟกเตอร์ APC สามารถใช้เป็นตัวบ่งชี้ภาวะขาดโปรตีน S ทางอ้อมได้ แม้ว่าการทดสอบเหล่านี้จะมีอัตราการเกิดผลบวกปลอมสูงก็ตาม

การวิเคราะห์การกลายพันธุ์ของยีน PROS1 อาจมีความสำคัญในการวินิจฉัยภาวะขาดโปรตีน S และ ISTH เก็บรักษาทะเบียนการกลายพันธุ์ที่ได้รับการบันทึกไว้

การวิเคราะห์การหยุดเลือด (ตาม ISTH): การวินิจฉัยการกลายพันธุ์ PROS1 จะดำเนินการโดยใช้การจัดลำดับ DNA หรือการขยายและการวิเคราะห์ปฏิกิริยาลูกโซ่โพลีเมอเรส (PCR) ตามด้วยการวิเคราะห์ด้วยเจลอิเล็กโทรโฟรีซิส

การรักษา ของการขาดโปรตีนเอส

ผู้ป่วยที่มีภาวะขาดโปรตีนซีและเอสจะดื้อต่อโซเดียมเฮปารินและยาต้านเกล็ดเลือด อย่างไรก็ตาม ในกรณีที่เกิดภาวะแทรกซ้อนจากลิ่มเลือดเฉียบพลัน ควรใช้โซเดียมเฮปารินร่วมกับเฮปารินโมเลกุลต่ำ พลาสมาแช่แข็งสดร่วมกับโซเดียมเฮปารินใช้เป็นแหล่งของโปรตีนซีและเอส วาร์ฟารินใช้เป็นเวลานานนอกช่วงตั้งครรภ์ในผู้ที่เป็นโรคลิ่มเลือด

การรักษาภาวะหลอดเลือดดำอุดตันเฉียบพลันด้วยภาวะขาดโปรตีนเอสทำได้ในผู้ป่วยที่มีภาวะหลอดเลือดดำอุดตันเฉียบพลัน ในผู้ป่วยที่มีภาวะหลอดเลือดดำอุดตันเฉียบพลันที่ไม่มีอาการและไม่มีภาวะหลอดเลือดอุดตัน สามารถใช้การป้องกันได้ การรักษาภาวะหลอดเลือดดำอุดตันเฉียบพลันจะใช้วิธีเดียวกันกับการรักษาภาวะหลอดเลือดดำอุดตันเฉียบพลันทั้งหมด ทั้งนี้ ขึ้นอยู่กับความรุนแรงของโรคและเสถียรภาพของระบบไหลเวียนเลือด การรักษา VTE ประกอบด้วยการบำบัดด้วยสารป้องกันการแข็งตัวของเลือด เช่น เฮปาริน (เฮปารินที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำหรือแบบแยกส่วน) ยาต้านวิตามินเค หรือยาต้านการแข็งตัวของเลือดแบบรับประทานโดยตรง (DOAC) การบำบัดด้วยเฮปารินเบื้องต้นอาจรวมถึงเฮปารินที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำแบบฉีดเข้าเส้นเลือดดำหรือเฮปารินที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำแบบฉีดใต้ผิวหนัง (LMWH) ควรให้เฮปารินอย่างน้อย 5 วัน ตามด้วยยาต้านวิตามินเคหรือยาต้านการแข็งตัวของเลือดแบบรับประทานโดยตรง (DOAC) [ 20 ]

ผู้ป่วยที่มีภาวะขาดโปรตีนเอสแต่กำเนิดมักจะได้รับการบำบัดด้วยยาป้องกันการแข็งตัวของเลือดเป็นระยะเวลานานขึ้น จนกว่ากิจกรรมการแข็งตัวของเลือดจะคงที่อย่างน้อย 2 วันติดต่อกัน ควรให้ยาป้องกันการแข็งตัวของเลือดด้วยวาร์ฟารินต่อไปอีก 3–6 เดือนหลังจากเกิดเหตุการณ์ลิ่มเลือด และควรให้ต่อเนื่องในผู้ป่วยที่มีภาวะเลือดออกผิดปกติร่วมด้วย[ 21 ] แนะนำให้รักษาตลอดชีวิตหากเหตุการณ์ลิ่มเลือดครั้งแรกเป็นอันตรายถึงชีวิตหรือเกิดขึ้นที่บริเวณต่างๆ หรือบริเวณที่ผิดปกติหลายแห่ง (เช่น หลอดเลือดดำในสมอง หลอดเลือดดำในลำไส้เล็ก) ไม่แนะนำให้รักษาด้วยการป้องกันการแข็งตัวของเลือดตลอดชีวิตหากเหตุการณ์ลิ่มเลือดเกิดจากเหตุการณ์สำคัญ (เช่น บาดแผล การผ่าตัด) และการเกิดลิ่มเลือดไม่เป็นอันตรายถึงชีวิตหรือเกิดขึ้นที่บริเวณต่างๆ หรือบริเวณที่ผิดปกติหลายแห่ง

ควรให้การรักษาเชิงป้องกันแก่ผู้ป่วยที่มีภาวะขาดโปรตีนเอสซึ่งมีความเสี่ยงต่อเหตุการณ์ลิ่มเลือด เช่น การเดินทางทางอากาศ การผ่าตัด การตั้งครรภ์ หรือการเคลื่อนไหวร่างกายเป็นเวลานาน ในระหว่างตั้งครรภ์ ผู้ป่วยในไตรมาสแรกหรือหลังสัปดาห์ที่ 36 ควรได้รับการรักษาด้วยเฮปารินที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำแทนวาร์ฟารินเพื่อลดความเสี่ยงของการมีเลือดออกในครรภ์และมารดา[ 22 ]