การเผาผลาญของยาเสพติดในตับ

ระยะที่ 1

ระบบหลักที่เผาผลาญยาเสพติดตั้งอยู่ใน microsomal fraction ของ hepatocytes (ใน reticulum endoplasmic เรียบ) ประกอบด้วย monooxygenases ที่มีหน้าที่ผสมผสาน cytochrome C-reductase และ cytochrome P450 Cofactor คือ NADPH ที่ลดลงใน cytosol ยาเหล่านี้อยู่ภายใต้การไฮดรอกซิเลชันหรือออกซิเดชั่นซึ่งจะทำให้โพลาไรเซชันเพิ่มขึ้น ปฏิกิริยาทางเลือกของขั้นตอนที่ 1 คือการเปลี่ยนเอทานอลเป็น acetaldehyde โดยใช้ alcohol dehydrogenases ซึ่งตรวจพบส่วนใหญ่ใน cytosol

การเหนี่ยวนำเอนไซม์ที่เกิด barbiturates, สุรา, ยาชา, ยากันชักและลดน้ำตาลในเลือด (Griseofulvin, rifampicin, glutetimid) phenylbutazone และ meprobamate การเหนี่ยวนำเอนไซม์อาจเป็นสาเหตุของการเพิ่มขึ้นของตับหลังจากเริ่มการรักษาด้วยยา

ระยะที่ 2

ประกอบด้วยการผันคำกริยาของพวกเขากับโมเลกุลของ endogenous ขนาดเล็ก เอนไซม์ที่ให้มันไม่เฉพาะเจาะจงสำหรับตับ แต่พบในนั้นในความเข้มข้นสูง

การขนส่งที่ใช้งานอยู่

ระบบนี้ตั้งอยู่บนเสาน้ำดีของ hepatocyte การขนส่งดำเนินไปด้วยการใช้พลังงานและขึ้นอยู่กับระดับความอิ่มตัวของสารขนส่ง

การขับถ่ายกับน้ำดีหรือปัสสาวะ ผลิตภัณฑ์ที่ทำจากชีวทรานสฟอร์เมอร์ของยาสามารถขับออกมาได้ด้วยน้ำดีหรือปัสสาวะ วิธีการแยกจะพิจารณาจากหลายปัจจัยซึ่งบางส่วนยังไม่ได้รับการศึกษา สารโพลาลีนสูงรวมถึงสารที่เป็นส่วนผสมของขั้วโลกหลังจากผันได้ถูกขับออกทางน้ำดีในรูปแบบที่ไม่เปลี่ยนแปลง สารที่มีมวลโมเลกุลมากกว่า 200 กิโลดาจะถูกขับออกด้วยน้ำดี การลดน้ำหนักโมเลกุลของสารยิ่งทำให้สารขับถ่ายในปัสสาวะมากขึ้น

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

ระบบของ cytochrome P450

ระบบ hemoprotein P450 ซึ่งตั้งอยู่ในเครือข่าย hepatocyte endoplasmic มีการเผาผลาญของยา ในเวลาเดียวกันสารพิษจะเกิดขึ้น พบไอโซไซม์อย่างน้อย 50 ชนิดในระบบ P450 และไม่ต้องสงสัยเลยว่ามีสารเหล่านี้มากขึ้น เอนไซม์แต่ละตัวถูกเข้ารหัสด้วยยีนที่แยกจากกัน ในมนุษย์การเผาผลาญของยาเสพติดที่ได้รับจาก cytochromes เป็นของสามครอบครัวคือ P450-I, P450-II และ P450-III โมเลกุลแต่ละตัวของ cytochrome P450 มีพื้นที่เฉพาะสำหรับพื้นผิวที่มีความสามารถในการผูกมัดยา (แต่ไม่ทั้งหมด) cytochrome แต่ละตัวสามารถเผาผลาญยาต่างๆได้ ในกรณีนี้ความแตกต่างทางพันธุกรรมในกิจกรรมการเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์อาจทำให้เกิดการพัฒนานิสัยเฉพาะกับยาได้ ยกตัวอย่างเช่นการแสดงออกที่ผิดปกติของ isoenzyme P450-I I-D6 แสดงให้เห็นว่าการเผาผลาญของ debrisoquine (ยาลดแรงตึง) จะเลวลง ระบบเอนไซม์ตัวเดียวกันถูกเผาผลาญโดย beta-blockers และ antipsychotics ส่วนใหญ่ การรบกวนการเผาผลาญของ debrisoquine สามารถทำได้โดยการเปิดเผยตำแหน่งของยีนที่กลายพันธุ์ของ cytochrome P450-II-D6 โดยปฏิกิริยาลูกโซ่โพลิเมอร์ (PCR) นี้จะช่วยให้เราหวังว่าในอนาคตจะเป็นไปได้ที่จะคาดการณ์ปฏิกิริยาทางพยาธิวิทยากับยาเสพติด

Isoenzyme P450-II-E1 มีส่วนเกี่ยวข้องในการก่อตัวของผลิตภัณฑ์ electrophilic ของการเผาผลาญ paracetamol

Isozyme P450-III-A มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญของ cyclosporine รวมทั้งยาอื่น ๆ โดยเฉพาะ erythromycin, steroids และ ketoconazole Polymorphism ของ isoenzyme P450-II-C มีผลต่อการเผาผลาญของ mephenitoin, diazepam และยาอื่น ๆ อีกมากมาย

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

การเหนี่ยวนำเอนไซม์และปฏิกิริยายา

การเพิ่มเนื้อหาของเอนไซม์ของระบบ cytochrome P450 อันเป็นผลมาจากการเหนี่ยวนำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของการผลิตสารพิษ พบว่าการแสดงออกของตับในเอนไซม์ของระบบ P450 และการเหนี่ยวนำโดย phenobarbital จะถูกเก็บรักษาไว้ในเซลล์ตับโดยไม่คำนึงถึงตำแหน่งใน acinus หรือสถานะของ sinusoids

เมื่อสองยาเสพติดที่ใช้งานแข่งขันสำหรับเว็บไซต์ที่มีผลผูกพันหนึ่งเอนไซม์การเผาผลาญอาหารของยาเสพติดที่มีความสัมพันธ์น้อยลงช้าลงและเพิ่มระยะเวลาของมัน

เอทานอลทำให้เกิดการสังเคราะห์ P450-II-E1 และทำให้ความเป็นพิษของพาราเซตามอลเพิ่มขึ้น ความเป็นพิษของพาราเซตามอลเพิ่มขึ้นด้วย isoniazid ซึ่งเป็นสาเหตุของการสังเคราะห์ P450-II-E1

Rifampicin และเตียรอยด์ก่อให้เกิด cyclosporin การเผาผลาญ P450-III-A นี้จะอธิบายถึงการลดลงของระดับของ cyclosporine ในเลือดเมื่อใช้ร่วมกับยาเหล่านี้ สำหรับการผูกเว็บไซต์ isoenzyme P450-III แข่งขัน cyclosporin A, FK506, erythromycin และ ketoconazole แต่เมื่อกำหนดยาเหล่านี้ระดับ cyclosporin ในเลือดเพิ่มขึ้น

Omeprazole กระตุ้นให้เกิด P450-IA isoenzyme นี้มีบทบาทสำคัญในการทำ biotransformation ของ procarcinogens สารก่อมะเร็งและสารยาหลายชนิด อาจใช้ omeprazole เพิ่มความเสี่ยงในการพัฒนาเนื้องอก

ในอนาคตคุณจะสามารถระบุโปรไฟล์ P450 และระบุบุคคลที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์ได้ ในการปรับเปลี่ยนโปรไฟล์ P450 ควรใช้สารตัวยับยั้งหรือ inducers ที่มีคุณสมบัติพิเศษ

ภูมิคุ้มกันต่อตับ

เมตาบอไลท์อาจเป็นโปรตีนสำหรับเซลล์ของตับและทำให้เกิดความเสียหายจากภูมิคุ้มกัน เอนไซม์ของระบบ P450 สามารถมีส่วนร่วมในกระบวนการนี้ได้ บนเมมเบรนของเซลล์ตับมีหลาย isoenzymes P450 การเหนี่ยวนำซึ่งจะนำไปสู่การสร้างแอนติบอดีจำเพาะและภูมิคุ้มกันที่สร้างความเสียหายให้แก่ hepatocytes

ในโรคตับอักเสบที่เกิดจาก halothane จะตรวจพบแอนติบอดีต่อ microsomes โปรตีนตับที่ได้รับความเสียหายจากยาตัวนี้ในซีรั่มของผู้ป่วย

Idiosyncrasy กับยาขับปัสสาวะและกรด thienyl จะมาพร้อมกับลักษณะของ autoantibodies ที่มีปฏิสัมพันธ์กับ microsomes ตับและไต (anti-LKM II) แอนติเจนที่แอนติบอดีเหล่านี้ถูกชี้นำอยู่ในตระกูล P450-II-C ซึ่งมีส่วนร่วมในการเผาผลาญกรด thienyl