การเผาผลาญยาในตับ

เฟส 1

ระบบการเผาผลาญยาหลักตั้งอยู่ในเศษส่วนไมโครโซมของเซลล์ตับ (ในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมเรียบ) ซึ่งรวมถึงโมโนออกซิเจเนสที่มีฟังก์ชันผสม ไซโตโครมซีรีดักเตส และไซโตโครมพี 450 โคแฟกเตอร์คือ NADP ที่ลดลงในไซโตซอล ยาจะผ่านกระบวนการไฮดรอกซิเลชันหรือออกซิเดชัน ซึ่งจะเพิ่มการโพลาไรเซชันของยา ปฏิกิริยาทางเลือกในเฟส 1 คือการแปลงเอธานอลเป็นอะเซทัลดีไฮด์โดยแอลกอฮอล์ดีไฮโดรจีเนส ซึ่งพบส่วนใหญ่ในไซโตซอล

การเหนี่ยวนำเอนไซม์เกิดจากบาร์บิทูเรต แอลกอฮอล์ ยาสลบ ยาลดน้ำตาลในเลือดและยากันชัก (กริเซโอฟูลวิน ริแฟมพิซิน กลูเททิไมด์) ฟีนิลบูทาโซน และเมโพรบาเมต การเหนี่ยวนำเอนไซม์อาจเป็นสาเหตุของตับโตหลังจากเริ่มการรักษาด้วยยา

เฟส 2

การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพซึ่งยาหรือสารเมตาบอไลต์ของยาต้องผ่านกระบวนการนี้ประกอบด้วยการจับคู่ยากับโมเลกุลขนาดเล็กในร่างกาย เอนไซม์ที่ช่วยให้เกิดการเปลี่ยนแปลงนี้ไม่ได้จำเพาะกับตับ แต่พบในตับในปริมาณเข้มข้น

การขนส่งแบบแอ็คทีฟ

ระบบนี้ตั้งอยู่ที่ขั้วน้ำดีของเซลล์ตับ การขนส่งเกิดขึ้นโดยใช้พลังงานและขึ้นอยู่กับระดับความอิ่มตัวของสารที่ขนส่ง

การขับถ่ายด้วยน้ำดีหรือปัสสาวะ ผลิตภัณฑ์ของการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของยาสามารถขับถ่ายออกมาพร้อมกับน้ำดีหรือปัสสาวะ วิธีการขับถ่ายนั้นขึ้นอยู่กับปัจจัยหลายประการ ซึ่งบางปัจจัยยังไม่ได้รับการศึกษา สารที่มีขั้วสูง รวมถึงเมแทบอไลต์ที่กลายเป็นขั้วมากขึ้นหลังจากการจับคู่ จะถูกขับออกมาโดยไม่เปลี่ยนแปลงพร้อมกับน้ำดี สารที่มีน้ำหนักโมเลกุลมากกว่า 200 kDa จะถูกขับออกมาพร้อมกับน้ำดีเช่นกัน ยิ่งน้ำหนักโมเลกุลของสารต่ำลงเท่าไร ก็จะยิ่งขับออกมาพร้อมกับปัสสาวะมากขึ้นเท่านั้น

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

ระบบไซโตโครม P450

ระบบเฮโมโปรตีน P450 ซึ่งอยู่ในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมของเซลล์ตับ ทำหน้าที่เผาผลาญยาและผลิตเมแทบอไลต์ที่เป็นพิษ มีการระบุไอโซเอนไซม์ของระบบ P450 อย่างน้อย 50 ชนิด และแน่นอนว่ายังมีอีกมาก เอนไซม์เหล่านี้แต่ละตัวถูกเข้ารหัสโดยยีนแยกกัน ในมนุษย์ การเผาผลาญยาเกิดขึ้นจากไซโตโครมที่อยู่ใน 3 ตระกูล ได้แก่ P450-I, P450-II และ P450-III โมเลกุลของไซโตโครม P450 แต่ละโมเลกุลมีตำแหน่งซับสเตรตเฉพาะที่สามารถจับกับยาได้ (แต่ไม่ใช่ทั้งหมด) ไซโตโครมแต่ละโมเลกุลสามารถเผาผลาญยาได้หลายชนิด ความแตกต่างทางพันธุกรรมในกิจกรรมเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์อาจทำให้เกิดการพัฒนาของลักษณะเฉพาะของยา ตัวอย่างเช่น เมื่อมีการแสดงออกผิดปกติของไอโซเอนไซม์ P450-I I-D6 จะสังเกตเห็นการเสื่อมลงของการเผาผลาญของรेलิกโซควิน (ยารักษาภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ) ระบบเอนไซม์เดียวกันนี้เผาผลาญเบตาบล็อกเกอร์และยาคลายประสาทส่วนใหญ่ การเผาผลาญของเศษซากไควน์ที่บกพร่องสามารถระบุได้โดยการตรวจจับบริเวณยีนไซโตโครม P450-II-D6 ที่กลายพันธุ์โดยใช้ปฏิกิริยาลูกโซ่โพลีเมอเรส (PCR) ทำให้เกิดความหวังว่าในอนาคตจะสามารถทำนายปฏิกิริยาทางพยาธิวิทยาต่อยาได้

ไอโซเอนไซม์ P450-II-E1 เกี่ยวข้องกับการก่อตัวของผลิตภัณฑ์อิเล็กโทรฟิลิกจากการเผาผลาญพาราเซตามอล

ไอโซเอนไซม์ P450-III-A มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญของไซโคลสปอริน รวมถึงยาอื่นๆ โดยเฉพาะอีริโทรไมซิน สเตียรอยด์ และคีโตโคนาโซล ความหลากหลายทางพันธุกรรมของไอโซเอนไซม์ P450-II-C ส่งผลต่อการเผาผลาญของเมเฟนิโทอิน ไดอะซีแพม และยาอื่นๆ อีกมากมาย

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

การเหนี่ยวนำเอนไซม์และปฏิกิริยาระหว่างยา

การเพิ่มขึ้นของปริมาณเอนไซม์ไซโตโครม P450 อันเป็นผลจากการเหนี่ยวนำทำให้มีการผลิตเมแทบอไลต์ที่เป็นพิษเพิ่มขึ้น พบว่าในตับที่ได้รับการปลูกถ่าย การแสดงออกของเอนไซม์ P450 และการเหนี่ยวนำโดยฟีโนบาร์บิทัลจะคงอยู่ในเซลล์ตับไม่ว่าจะอยู่ในตำแหน่งใดในแอซินัสหรือในไซนัสซอยด์ก็ตาม

เมื่อยาที่ออกฤทธิ์สองตัวแข่งขันกันเพื่อเข้าจับที่ตำแหน่งเดียวกันบนเอนไซม์ การเผาผลาญของยาที่มีความสัมพันธ์ต่ำกว่าจะช้าลงและระยะเวลาการออกฤทธิ์จะนานขึ้น

เอธานอลกระตุ้นให้เกิดการสังเคราะห์ P450-II-E1 และด้วยเหตุนี้จึงเพิ่มความเป็นพิษของพาราเซตามอล ความเป็นพิษของพาราเซตามอลยังเพิ่มขึ้นเมื่อรักษาด้วยไอโซไนอาซิด ซึ่งกระตุ้นให้เกิดการสังเคราะห์ P450-II-E1 เช่นกัน

ไรแฟมพิซินและสเตียรอยด์กระตุ้นให้เกิด P450-III-A ซึ่งเผาผลาญไซโคลสปอริน ซึ่งเป็นสาเหตุที่ระดับไซโคลสปอรินในเลือดลดลงเมื่อรับประทานร่วมกับยาเหล่านี้ ไซโคลสปอริน FK506 อีริโทรไมซิน และเคโตโคนาโซลจะแข่งขันกันเพื่อแย่งตำแหน่งจับของไอโซเอนไซม์ P450-III-A ดังนั้นเมื่อมีการสั่งจ่ายยาเหล่านี้ ระดับไซโคลสปอรินในเลือดก็จะเพิ่มขึ้น

โอเมพราโซลกระตุ้น P450-IA ไอโซเอนไซม์นี้มีบทบาทสำคัญในการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของสารก่อมะเร็ง สารก่อมะเร็ง และยาหลายชนิด การรับประทานโอเมพราโซลอาจเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดเนื้องอกได้

ในอนาคต จะสามารถระบุโปรไฟล์ P450 และระบุบุคคลที่มีความเสี่ยงสูงต่อปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์จากยาได้ สารยับยั้งหรือตัวกระตุ้นที่เลือกใช้ได้สามารถใช้เพื่อเปลี่ยนโปรไฟล์ P450 ได้

พิษต่อตับจากภูมิคุ้มกัน

เมตาบอไลต์อาจเป็นแฮปเทนสำหรับโปรตีนของเซลล์ตับและก่อให้เกิดความเสียหายต่อภูมิคุ้มกันต่อโปรตีนดังกล่าว เอนไซม์ของระบบ P450 อาจมีส่วนร่วมในกระบวนการนี้ มีไอโซเอนไซม์ P450 หลายตัวอยู่บนเยื่อหุ้มเซลล์ของตับ การเหนี่ยวนำอาจนำไปสู่การสร้างแอนติบอดีเฉพาะและความเสียหายต่อภูมิคุ้มกันต่อเซลล์ตับ

ในโรคตับอักเสบที่เกิดจากฮาโลเทน จะตรวจพบแอนติบอดีต่อโปรตีนไมโครโซมของตับที่ถูกทำลายจากยานี้ในซีรัมของผู้ป่วย

ความไม่ชอบต่อยาขับปัสสาวะและกรดไทเอนิลิกจะมาพร้อมกับการปรากฏตัวของออโตแอนติบอดีที่โต้ตอบกับไมโครโซมของตับและไต (แอนติ-LKM II) แอนติเจนที่แอนติบอดีเหล่านี้มุ่งเป้าไปที่นั้นอยู่ในกลุ่ม P450-II-C ซึ่งเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญกรดไทเอนิลิกด้วย