การเกิดพังผืดของ lymphogystyocytosis

ลักษณะทางพันธุกรรมของฮีโมฟาโกไซติกลิมโฟฮีสติโอไซโตซิสได้รับการตั้งสมมติฐานหลักอยู่แล้วในการศึกษาต้น ความถี่สูงการเจริญเติบโตในครอบครัวที่มี hemophagocytic lymphohistiocytosis โรค Puig หลายรุ่นน้ำในช่วงที่พ่อแม่ปกตินามเพลาและ autosomal โหมดด้อยของมรดก แต่เพียงกับการพัฒนาเทคนิคที่ทันสมัยของการวิเคราะห์ทางพันธุกรรมบางส่วนได้รับการถอดรหัสกำเนิด lymphohistiocytosis hemophagocytic ครอบครัว (SGLG)

ความพยายามครั้งแรกที่จะ จำกัด วงความบกพร่องทางพันธุกรรมที่ถูกสร้างขึ้นในช่วงต้นยุค 90 จากการวิเคราะห์ความเชื่อมโยงของเครื่องหมาย polymorphic เกี่ยวข้องกับยีนที่เกี่ยวข้องในการควบคุมการทำงานของ T-lymphocytes และขนาดใหญ่ ข้อมูลของงานนี้ได้รับอนุญาตให้แยกออกจากรายชื่อผู้มียีนเช่น STLA-4, interleukin (IL) -10, CD80 / 86 ในปี 1999 เป็นผลมาจากการวิเคราะห์ของหลายร้อยเครื่องหมาย polymorphic ในคลัทช์กว่ายี่สิบครอบครัวที่มีฮีโมฟาโกไซติกลิมโฟฮีสติโอไซโตซิสในครอบครัวที่มีการระบุทั้งสองสถานทีสำคัญ: 9q21.3-22 และ 10qHl-22 สถานที 9q21.3-22 ได้รับการแมปในการวิเคราะห์ของสี่ครอบครัวปากีสถาน แต่ในการศึกษาของผู้ป่วยชาติพันธุ์อื่น ๆ ที่มีส่วนร่วมของสถานทีนี้ยังไม่ได้รับการจดทะเบียนการแสดงที่เป็นไปได้ "ผลก่อตั้ง"; ยีนที่อยู่ในบริเวณนี้ยังไม่ได้ระบุถึงวันที่ โดยประมาณทางอ้อมความถี่ 9q21.3-22 เกี่ยวข้องฮีโมฟาโกไซติกลิมโฟฮีสติโอไซโตซิสไม่เกิน 10% ของผู้ป่วยทั้งหมดที 10q21-22 ได้รับการระบุในการวิเคราะห์ 17 ครอบครัวของกลุ่มชาติพันธุ์ที่แตกต่างกัน จากการวิเคราะห์เบื้องต้นไม่มียีนที่ตั้งอยู่ในภูมิภาคนี้ไม่ได้ดูเหมือนผู้สมัครที่ชัดเจนสำหรับบทบาทนำในการพัฒนาของ lymphohistiocytosis hemophagocytic แต่การวิเคราะห์ลำดับโดยตรงของยีน perforin ตั้งอยู่ใน 10q21 ในผู้ป่วยที่มี 10q21-22 เกี่ยวข้อง hemophagocytic ครอบครัว lymphohistiocytosis เปิดเผย ไร้สาระและ missense ใน exons ที่สองและสามของยีน บทบาทของกระบวนการก่อโรคของการกลายพันธุ์ perforin รับการยืนยันจากกรณีที่ไม่มีการแสดงออกของโปรตีนในเซลล์พิษต่อเซลล์ของผู้ป่วยที่มี PRF1-HLH และลดลงคมชัดในกิจกรรมการทดสอบความเป็นพิษของพวกเขา ระบุ 20 กลายพันธุ์ที่แตกต่างกันของ perforin ส่วนใหญ่ที่เกี่ยวข้องกับฟีโนไทป์ hemophagocytic lymphohistiocytosis คลาสสิก แต่มี PRFl-HLH เกี่ยวกับการพัฒนาของการสื่อสารในยุค 22 และ 25 ปีที่ผ่านมาแสดงให้เห็นสเปกตรัมกว้างของอาการทางคลินิกของข้อบกพร่องทางพันธุกรรมนี้ ความสำคัญของการเลือกของการกลายพันธุ์นี้มีความเกี่ยวข้องกับความสามารถในการยกเว้นศักยภาพผู้บริจาคโรคที่เกี่ยวข้องกับ allogeneic การปลูกถ่ายไขกระดูก (กรณีที่น่าเศร้าที่คล้ายกันจะมีคำอธิบาย) โดยมีความเป็นไปได้ของการวินิจฉัยก่อนคลอด ตามการประมาณการต่างๆ, อัตราการกลายพันธุ์ perforin ในหมู่ผู้ป่วยที่มี hemophagocytic lymphohistiocytosis เป็นประมาณ 30% ในปี 2003 นอกเหนือจากการกลายพันธุ์ในยีน 1 perforin (PRF1) ซึ่งตรวจสอบรุ่นของ hemophagocytic lymphohistiocytosis ที่เรียกว่า FHL2 Feldmann J. Et al. การกลายพันธุ์ที่ได้รับการอธิบายใน Munc13-4 ยีน (UNC13D) ผู้ป่วย 10 perforin-lozitivnym FHL นอกจากนี้ยังพบว่าสถานที 17q25 ประกอบด้วยโปรตีน Muncl3-4 เป็นสมาชิกคนหนึ่งในครอบครัวของโปรตีน Munc13 และขาดมันจะนำไปสู่การหยุดชะงักที่ exocytosis ของเม็ด cytolytic ฮีโมฟาโกไซติกลิมโฟฮีสติโอไซโตซิสซึ่ง sledstaiem กลายพันธุ์นี้เป็นชื่อ FHL3 สุดท้ายค่อนข้างเร็ว ๆ นี้นอกเหนือไปจากการกลายพันธุ์เหล่านี้เกี่ยวข้องกับทั้งสองครอบครัวที่แตกต่างกัน hemophagocytic lymphohistiocytosis - FHL2 และ FHL3, ซัวร์สตัดท์, et al อธิบายอีกความรับผิดชอบสำหรับตัวแปรต่อไปของโรค - FHL4 ความจริงก็คือว่าในช่วงการวิเคราะห์ homozygotes ในครอบครัวใหญ่ของชาวเคิร์ดเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดระบุว่าเด็กทั้งห้ากับ hemophagocytic lymphohistiocytosis สถานทีที่เกี่ยวข้องกับการพิสูจน์ให้เห็นว่า 6q24 ซึ่งถูกกำหนดให้เป็น "ใหม่ FHL-สถานที." โดยการคัดกรองของยีนที่นักวิทยาศาสตร์ได้ระบุการลบ homozygous ในยีน 5br Syntaxin 11 (Syntaxin 11) (STX11) ที่พวกเขาก็สามารถที่จะแสดงให้เห็นว่าโปรตีน Syntaxin 11 ขาดในเซลล์ mononuklernoy ส่วนของผู้ป่วยที่มี 5br ลบ homozygous นอกจากนี้ให้กับครอบครัวนี้ STH11 กลายพันธุ์ homozygous ถูกพบในห้าเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดครอบครัวดิชตุรกีอื่น ๆ ขึ้นอยู่กับความจริงที่ว่าในปีล่าสุดในผู้ป่วยบางรายที่มีการกลายพันธุ์ที่ระบุ hemophagocytic lymphohistiocytosis ในยีน Munc13-4 และ STH11 ผู้เขียนเชื่อว่าการละเมิด endo- และ zhzotsitoza เกี่ยวข้องกับโปรตีนนั้นเป็นกุญแจสำคัญในการเกิดโรคและ FHL3 FHU

ดังนั้นจึงให้ความหลากหลายของการกลายพันธุ์และยีนที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคฮีโมฟาโกไซติกลิมโฟฮีสติโอไซโตซิสหลักก็ควรได้รับการพิจารณาว่าเป็นโรคทางพันธุกรรมที่แตกต่างกันที่ข้อบกพร่องของยีนที่แตกต่างกันบางแห่งซึ่งจะมีการระบุอาจนำไปสู่การก่อตัวของฟีโนไทป์ทางคลินิกที่คล้ายกัน อาการทางคลินิกที่แตกต่างกันมากที่สุด FHL2 เพราะพวกเขาขึ้นอยู่กับลักษณะของการกลายพันธุ์ของยีน perforin จะ FHL3 เป็นเนื้อเดียวกันมากขึ้น hMunc13-4 ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนและ FHL4 ซึ่งเป็นผลมา Syntaxin-11 ขาด บางทีถอดรหัสกลไกระดับโมเลกุลของหลักความช่วยเหลือ lymphohistiocytosis hemophagocytic เข้าใจบทบาทของปัจจัยทางพันธุกรรมในการพัฒนาของโรค hemophagocytic รอง ในการเชื่อมต่อกับเรื่องนี้ในมุมมองของเราหลักโดยเฉพาะในฮีโมฟาโกไซติกลิมโฟฮีสติโอไซโตซิสในครอบครัวควรจะมองว่าเป็นโรคต้นแบบ lymphohistiocytic

องค์ประกอบที่สำคัญของการเกิดโรคฮีโมฟาโกไซติกลิมโฟฮีสติโอไซโตซิสคือการเปิดใช้งานการควบคุมการรบกวนและการแพร่กระจายของเซลล์ T และ macrophages เนื้อเยื่อ การพัฒนาทางสรีรวิทยาของการตอบสนองภูมิคุ้มกันการติดเชื้อซึ่งในกรณีส่วนใหญ่ "เปิดตัว" การพัฒนาของฮีโมฟาโกไซติกลิมโฟฮีสติโอไซโตซิสโจ่งแจ้งทางคลินิก จำกัด การกระตุ้นการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันกำจัดเป็นที่มีประสิทธิภาพของการติดเชื้อ กลไกระดับโมเลกุลของการควบคุมเชิงลบของการตอบสนองของภูมิคุ้มกันเป็นเพียงบางส่วนเท่านั้นที่เข้าใจและรวมถึงกระบวนการต่าง ๆ เช่นการเปิดใช้งานการตายที่เกิดขึ้นของเซลล์ effector, anergy clonal ผลิตภัณฑ์ไกล่เกลี่ยภูมิคุ้มกัน การศึกษาในผู้ป่วยที่มีฮีโมฟาโกไซติกลิมโฟฮีสติโอไซโตซิสหลักบ่งบอกถึงบทบาทที่สำคัญของความเป็นพิษต่อเซลล์ในการควบคุมเชิงลบของการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน การเปิดใช้งานไม่มีการควบคุมของ T-lymphocytes นำไปสู่การผลิตล้นเกินของ cytokines โดยเฉพาะอย่างยิ่ง Th1 cytokines: INF-Y, IL-2, IL-12, TNF-alpha, และทางอ้อม - เพื่อกระตุ้นการทำงานของ monocytes, ขนาดใหญ่และการผลิตของ proinflammatory cytokines ที่ IL1a IL-ข , TNF-alpha แทรกซึม Lymphohistiocytic ของอวัยวะและระบบผลนำไปสู่ความเสียหาย hypercytokinemia อวัยวะและอาการทางคลินิกลักษณะของ hemophagocytic lymphohistiocytosis Hypercytokinemia อธิบาย hemophagocytic อาการ lymphohistiocytosis เช่นมีไข้ gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (การยับยั้งของไลโปโปรตีนไลเปส) giperferritinemiya อาการบวม gemofagatsitoz hypocellularity ของไขกระดูกในระดับหนึ่งอาจเกี่ยวข้องกับการกระทำของ cytokines

ไม่มีความสามารถของเซลล์ NK มดตะนอย schestvd ive zffe ฟังก์ชั่น ktorkye พิษเป็นปรากฏการณ์สากลในฮีโมฟาโกไซติกลิมโฟฮีสติโอไซโตซิสหลักและมีการเชื่อมต่อในผู้ป่วยบางรายที่มีการกลายพันธุ์ในยีน perforin - เป็นองค์ประกอบหลักของเม็ด cytotoxic T-และ NK-เซลล์ เมื่อซินโดรม hemophagocytic รองยังอาจแสดงให้ลดลงในการทำงานของ NK-เซลล์ แต่ข้อบกพร่องนี้ถูกเปิดเผยไม่ได้อยู่ในผู้ป่วยทุกรายและเกือบจะไม่สมบูรณ์

Hyperactivation ของ T-lymphocytes เป็นผลที่จำเป็นในการค้นพบ lymphogystyocytosis หลัก hemophagocytic เครื่องหมายการเปิดใช้งานจะมีการเพิ่มขึ้นของการเปิดใช้งาน (CD25 + HLA-DR + CD69 +) T-lymphocytes ในเลือดระดับสูงของตัวรับที่ละลายน้ำจะ IL-2 และจำนวนของ cytokines ในซีรั่ม

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],