พยาธิสภาพของโรคลิมโฟฮิสทิโอไซต์

การศึกษาในระยะแรกได้ตั้งสมมติฐานเกี่ยวกับลักษณะทางพันธุกรรมของโรคลิมโฟฮิสโตไซโทซิสชนิดเฮโมฟาโกไซต์แบบปฐมภูมิแล้ว การแต่งงานระหว่างเครือญาติในครอบครัวที่มีโรคลิมโฟฮิสโตไซโทซิสชนิดเฮโมฟาโกไซต์บ่อยครั้ง โดยมีผู้ป่วยโรคนี้หลายรายในรุ่นเดียวกันที่มีพ่อแม่แข็งแรง แสดงให้เห็นว่าลักษณะทางพันธุกรรมเป็นแบบถ่ายทอดทางยีนลักษณะด้อย แต่ด้วยการพัฒนาวิธีการวิเคราะห์ทางพันธุกรรมสมัยใหม่เท่านั้น จึงสามารถถอดรหัสการเกิดโรคลิมโฟฮิสโตไซโทซิสชนิดเฮโมฟาโกไซต์แบบครอบครัว (FHLH) ได้บางส่วน

ความพยายามครั้งแรกในการระบุตำแหน่งข้อบกพร่องทางพันธุกรรมเกิดขึ้นในช่วงต้นทศวรรษ 1990 โดยอาศัยการวิเคราะห์การเชื่อมโยงของเครื่องหมายโพลีมอร์ฟิกที่เกี่ยวข้องกับยีนที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการทำงานของทีลิมโฟไซต์และแมคโครฟาจ ข้อมูลจากการศึกษาดังกล่าวทำให้สามารถแยกยีน เช่น CTLA-4, อินเตอร์ลิวคิน (IL)-10 และ CD80/86 ออกจากรายชื่อยีนที่มีแนวโน้มได้ ในปี 1999 การวิเคราะห์การเชื่อมโยงของเครื่องหมายโพลีมอร์ฟิกหลายร้อยตัวในกว่ายี่สิบครอบครัวที่มีลิมโฟฮิสโตไซโทซิสของเฮโมฟาโกไซต์แบบครอบครัวพบตำแหน่งสำคัญสองตำแหน่ง ได้แก่ 9q21.3-22 และ 10qHl-22 ตำแหน่ง 9q21.3-22 ถูกระบุในครอบครัวชาวปากีสถานสี่ครอบครัว แต่ไม่พบตำแหน่งนี้ในผู้ป่วยจากเชื้อชาติอื่น ซึ่งบ่งชี้ถึง "ผลจากผู้ก่อตั้ง" ที่อาจเกิดขึ้นได้ ยีนที่มีแนวโน้มจะอยู่ในภูมิภาคนี้ยังไม่สามารถระบุได้จนถึงปัจจุบัน ตามการประมาณทางอ้อม ความถี่ของลิมโฟฮิสโตไซโทซิสเฮโมฟาโกไซต์ที่เกี่ยวข้องกับ 9q21.3-22 ไม่เกิน 10% ของผู้ป่วยทั้งหมด ตำแหน่ง 10q21-22 ถูกระบุระหว่างการวิเคราะห์ครอบครัว 17 ครอบครัวที่มีเชื้อชาติต่างกัน ในระหว่างการวิเคราะห์เบื้องต้น ยีนที่อยู่ในบริเวณนี้ดูเหมือนจะไม่ใช่ยีนที่มีแนวโน้มชัดเจนที่จะมีบทบาทนำในการพัฒนาลิมโฟฮิสโตไซโทซิสเฮโมฟาโกไซต์ อย่างไรก็ตาม การวิเคราะห์ลำดับยีนเพอร์ฟอรินโดยตรง ซึ่งอยู่ในบริเวณ 10q21 ในผู้ป่วยที่มีลิมโฟฮิสโตไซโทซิสเฮโมฟาโกไซต์ที่เกี่ยวข้องกับ 10q21-22 เผยให้เห็นการกลายพันธุ์แบบไร้ความหมายและแบบมิสเซนส์ในเอกซอนที่สองและสามของยีนนี้ บทบาททางพยาธิวิทยาของการกลายพันธุ์เพอร์ฟอรินได้รับการยืนยันจากการไม่มีการแสดงออกของโปรตีนในเซลล์ที่เป็นพิษต่อเซลล์ของผู้ป่วย PRF1-HLH และการลดลงอย่างรวดเร็วของกิจกรรมที่เป็นพิษต่อเซลล์ มีการระบุการกลายพันธุ์ของเพอร์ฟอรินที่แตกต่างกันประมาณ 20 แบบ ซึ่งส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับลักษณะทางฟีโนไทป์คลาสสิกของลิมโฟฮิสโตไซโทซิสที่กินเซลล์เม็ดเลือดแดง แต่มีรายงานการพัฒนาของ PRFl-HLH เมื่ออายุ 22 และ 25 ปี ซึ่งบ่งชี้ถึงอาการทางคลินิกที่หลากหลายของข้อบกพร่องทางพันธุกรรมนี้ ความสำคัญของการแยกการกลายพันธุ์นี้เกี่ยวข้องกับความเป็นไปได้ในการแยกโรคออกจากผู้บริจาคที่เกี่ยวข้องที่มีศักยภาพสำหรับการปลูกถ่ายไขกระดูกจากผู้อื่น (กรณีที่น่าเศร้าเช่นนี้ได้รับการอธิบายไว้แล้ว) เช่นเดียวกับความเป็นไปได้ในการวินิจฉัยก่อนคลอด ตามการประมาณการต่างๆ ความถี่ของการกลายพันธุ์ของเพอร์ฟอรินในผู้ป่วยที่มีลิมโฟฮิสโตไซโทซิสที่กินเซลล์เม็ดเลือดแดงอยู่ที่ประมาณ 30% ในปี 2003 นอกเหนือจากการกลายพันธุ์ในยีนเพอร์ฟอริน 1 (PRF1) ซึ่งทำให้เกิดลิมโฟฮิสโตไซโทซิสที่กินเซลล์เม็ดเลือดแดงแบบแปรผันที่เรียกว่า FHL2 Feldmann J. et al. การกลายพันธุ์ในยีน Мunc13-4 (UNC13D) ได้รับการอธิบายในผู้ป่วย 10 รายที่มี FHL ที่เป็นบวกต่อเพอร์ฟอริน พบว่าตำแหน่ง 17q25 มีโปรตีน Muncl3-4 ซึ่งเป็นสมาชิกของตระกูลโปรตีน Мunc13 และการขาดโปรตีนนี้ทำให้เกิดการละเมิดการขับโปรตีนออกนอกเซลล์ที่ระดับของเม็ดเลือดที่ทำลายเซลล์ การเกิดลิมโฟฮิสติโอไซโทซิสจากการจับกินเม็ดเลือด ซึ่งเป็นผลมาจากการกลายพันธุ์นี้ เรียกว่า FHL3 ในที่สุด เมื่อไม่นานนี้ นอกจากการกลายพันธุ์เหล่านี้แล้วเกี่ยวข้องกับ FHL2 และ FHL3 ซึ่งเป็นโรคลิมโฟฮิสโตไซโทซิสที่เกิดจากการกินเลือดแบบครอบครัว โดย Zur Stadt และคณะได้อธิบายถึงโรคอีกโรคหนึ่งซึ่งเป็นสาเหตุของโรคอีกโรคหนึ่ง คือ FHL4 ข้อเท็จจริงคือในระหว่างการวิเคราะห์โฮโมไซโกตในครอบครัวชาวเคิร์ดที่มีความสัมพันธ์ใกล้ชิดกันมาก มีการระบุเด็กที่มีภาวะลิมโฟฮิสโตไซโทซิสที่เกิดจากการกินเลือดแบบครอบครัวจำนวน 5 คน โดยตำแหน่งที่เกี่ยวข้องคือ 6q24 ซึ่งกำหนดให้เป็น "ตำแหน่ง FHL ใหม่" ในระหว่างการคัดกรองยีนที่มีแนวโน้ม นักวิทยาศาสตร์ได้ระบุการลบแบบโฮโมไซกัสที่ 5bp ในยีนซินแท็กซิน 11 (STX11) และพวกเขาสามารถแสดงให้เห็นว่าโปรตีนซินแท็กซิน 11 ไม่มีอยู่ในเซลล์ของเศษส่วนโมโนนิวเคลียร์ของผู้ป่วยที่ลบแบบโฮโมไซกัสที่ 5bp นอกจากครอบครัวนี้แล้ว ยังพบการกลายพันธุ์ STX11 แบบโฮโมไซกัสในครอบครัวชาวเคิร์ด-ตุรกีที่มีความสัมพันธ์ใกล้ชิดกันอีก 5 ครอบครัว จากข้อเท็จจริงที่ว่าการกลายพันธุ์ในยีน Мunc13-4 และ STX11 ได้รับการระบุในผู้ป่วยบางรายที่เป็นโรค hemophagocytic lymphohistiocytosis ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ผู้เขียนจึงเสนอแนะว่าความผิดปกติของ endo- และ giocytosis ซึ่งโปรตีนที่เกี่ยวข้องมีส่วนเกี่ยวข้อง เป็นปัจจัยสำคัญในการเกิดโรค FHL3 และ FHU

ดังนั้น เมื่อพิจารณาถึงความหลากหลายของยีนและการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคลิมโฟฮิสโตไซโทซิสจากเฮโมฟาโกไซต์ขั้นต้น จึงควรพิจารณาว่าเป็นโรคที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรมซึ่งข้อบกพร่องในยีนต่างๆ ซึ่งบางส่วนได้รับการระบุแล้ว อาจนำไปสู่การสร้างลักษณะทางคลินิกที่คล้ายกัน อาการทางคลินิกที่แตกต่างกันมากที่สุดของ FHL2 เนื่องจากขึ้นอยู่กับลักษณะของการกลายพันธุ์ของยีนเพอร์ฟอริน FHL3 ซึ่งเป็นผลจากการกลายพันธุ์ของยีน hМunc13-4 และ FHL4 ซึ่งเป็นผลจากการขาดซินแท็กซิน-11 มีลักษณะที่คล้ายคลึงกันมากกว่า อาจช่วยให้เข้าใจบทบาทของปัจจัยทางพันธุกรรมในการพัฒนากลุ่มอาการลิมโฟฮิสโตไซโทซิสจากเฮโมฟาโกไซต์ขั้นที่สองได้ ในเรื่องนี้ ในความเห็นของเรา ควรพิจารณาลิมโฟฮิสโตไซโทซิสจากเฮโมฟาโกไซต์ขั้นต้นโดยเฉพาะในครอบครัวเป็นต้นแบบของโรคลิมโฟฮิสโตไซโทซิส

องค์ประกอบหลักของการเกิดโรคลิมโฟฮิสโตไซโทซิสจากการจับกินเม็ดเลือดคือการขัดขวางการควบคุมการกระตุ้นและการแพร่กระจายของเซลล์ทีลิมโฟไซต์และแมคโครฟาจของเนื้อเยื่อ การพัฒนาทางสรีรวิทยาของการตอบสนองภูมิคุ้มกันต่อการติดเชื้อ ซึ่งในกรณีส่วนใหญ่ "กระตุ้น" การพัฒนาลิมโฟฮิสโตไซโทซิสจากการจับกินเม็ดเลือดที่มีอาการทางคลินิก จำกัดการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันในขณะที่กำจัดเชื้อโรคได้อย่างมีประสิทธิภาพ กลไกโมเลกุลของการควบคุมเชิงลบของการตอบสนองภูมิคุ้มกันนั้นเข้าใจได้เพียงบางส่วนเท่านั้นและรวมถึงกระบวนการต่างๆ เช่น การตายของเซลล์เอฟเฟกเตอร์ที่เกิดจากการกระตุ้น ภาวะไร้ฤทธิ์ของโคลน และการผลิตตัวกลางที่กดภูมิคุ้มกัน การศึกษาผู้ป่วยที่เป็นโรคลิมโฟฮิสโตไซโทซิสจากการจับกินเม็ดเลือดขั้นต้นบ่งชี้ถึงบทบาทสำคัญของความเป็นพิษของเซลล์ในการควบคุมเชิงลบของการตอบสนองภูมิคุ้มกัน การกระตุ้นเซลล์ทีลิมโฟไซต์โดยไม่ได้รับการควบคุมจะส่งผลให้เกิดการผลิตไซโตไคน์จำนวนมากขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งไซโตไคน์ Th1: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alpha และโดยอ้อม จะทำให้เกิดการกระตุ้นเซลล์โมโนไซต์ของแมคโครฟาจและการผลิตไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ ได้แก่ IL1a, IL-6, TNF-alpha การแทรกซึมของลิมโฟฮิสทิโอไซต์ในอวัยวะและผลต่อระบบของไฮเปอร์ไซโตไคนีเมียจะนำไปสู่ความเสียหายของอวัยวะและอาการทางคลินิกเฉพาะของลิมโฟฮิสทิโอไซต์ที่กินเลือดมากเกินไป ไฮเปอร์ไซโตไคนีเมียอธิบายถึงอาการของลิมโฟฮิสทิโอไซต์ที่กินเลือดมากเกินไป เช่น ไข้ ภาวะไฟบรินในเลือดต่ำ ไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูง (การยับยั้งไลโปโปรตีนไลเปส) ภาวะเฟอร์ริตินในเลือดสูง กลุ่มอาการบวมน้ำ และการกินเลือดมากเกินไป ภาวะเซลล์ของไขกระดูกต่ำในระดับหนึ่งอาจเกี่ยวข้องกับการทำงานของไซโตไคน์ด้วย

ความไม่สามารถของเซลล์ NK ในการทำหน้าที่ของเอฟเฟกเตอร์ที่เป็นพิษต่อเซลล์เป็นปรากฏการณ์ทั่วไปในโรคลิมโฟฮิสตีโอไซโทซิสที่เกิดจากการกินเลือดเป็นหลัก และในผู้ป่วยบางรายอาจเกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของยีนเพอร์ฟอริน ซึ่งเป็นองค์ประกอบหลักของแกรนูลที่เป็นพิษของเซลล์ T และเซลล์ NK ในกลุ่มอาการกินเลือดรอง อาจตรวจพบการทำงานของเซลล์ NK ที่ลดลงได้เช่นกัน แต่ไม่สามารถตรวจพบข้อบกพร่องนี้ในผู้ป่วยทุกราย และแทบจะไม่เคยพบเลย

การทำงานมากเกินไปของลิมโฟไซต์ชนิดทีเป็นอาการจำเป็นในลิมโฟฮีสติโอไซโทซิสชนิดเฮโมฟาโกไซต์ขั้นต้น เครื่องหมายการทำงานได้แก่ การเพิ่มขึ้นของปริมาณลิมโฟไซต์ชนิดทีที่ถูกกระตุ้น (CD25+HLA-DR+CD69+) ในเลือดส่วนปลาย ระดับตัวรับ IL-2 ที่ละลายน้ำได้สูง และจำนวนไซโตไคน์ในซีรั่ม

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]