โรคหลอดเลือดแดงแข็งตัว - สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

ลักษณะเด่นของหลอดเลือดแดงแข็งคือคราบไขมันที่ประกอบด้วยไขมัน (คอเลสเตอรอลภายในและภายนอกเซลล์และฟอสโฟลิปิด) เซลล์อักเสบ (เช่น แมคโครฟาจ เซลล์ที) เซลล์กล้ามเนื้อเรียบ เนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (เช่น คอลลาเจน ไกลโคสะมิโนไกลแคน เส้นใยอีลาสติน) ลิ่มเลือด และแคลเซียมที่เกาะอยู่ หลอดเลือดแดงแข็งทุกระยะตั้งแต่การก่อตัวของคราบไขมันและการเจริญเติบโตไปจนถึงภาวะแทรกซ้อน ถือเป็นการตอบสนองของการอักเสบต่อการบาดเจ็บ เชื่อกันว่าความเสียหายของเยื่อบุผนังหลอดเลือดมีบทบาทหลัก

โรคหลอดเลือดแดงแข็งตัวมักส่งผลต่อบริเวณบางส่วนของหลอดเลือดแดง การไหลเวียนของเลือดแบบไม่เป็นชั้นหรือปั่นป่วน (เช่น ที่จุดแตกแขนงในหลอดเลือดแดง) นำไปสู่ความผิดปกติของเยื่อบุผนังหลอดเลือดและยับยั้งการผลิตไนตริกออกไซด์ของเยื่อบุผนังหลอดเลือด ซึ่งเป็นสารขยายหลอดเลือดและสารต้านการอักเสบที่มีประสิทธิภาพ การไหลเวียนของเลือดดังกล่าวยังกระตุ้นให้เซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดสร้างโมเลกุลการยึดเกาะซึ่งดึงดูดและจับกับเซลล์ที่อักเสบ ปัจจัยเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดแดงแข็งตัว (เช่น ภาวะไขมันในเลือดสูง เบาหวาน การสูบบุหรี่ ความดันโลหิตสูง) ปัจจัยกดดันออกซิเดชัน (เช่น อนุมูลซูเปอร์ออกไซด์) แองจิโอเทนซิน II และการติดเชื้อทั่วร่างกายยังยับยั้งการปล่อยไนตริกออกไซด์และกระตุ้นการผลิตโมเลกุลการยึดเกาะ ไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ โปรตีนที่ทำให้เลือดแข็งตัว และสารที่ทำให้หลอดเลือดหดตัว กลไกที่ชัดเจนยังไม่ทราบ ผลที่ตามมาคือ โมโนไซต์และเซลล์ทีจะเกาะติดกับเอนโดทีเลียม อพยพไปยังช่องว่างใต้เอนโดทีเลียม และเริ่มต้นและคงการตอบสนองการอักเสบของหลอดเลือดในบริเวณนั้น โมโนไซต์ในช่องว่างใต้เอนโดทีเลียมจะถูกเปลี่ยนเป็นแมคโครฟาจ ไขมันในเลือด โดยเฉพาะไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำ (LDL) และไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำมาก (VLDL) จะจับกับเซลล์เอนโดทีเลียมและถูกออกซิไดซ์ในช่องว่างใต้เอนโดทีเลียม ไขมันที่ถูกออกซิไดซ์และแมคโครฟาจที่ถูกเปลี่ยนรูปจะถูกเปลี่ยนเป็นเซลล์โฟมที่เต็มไปด้วยไขมัน ซึ่งเป็นการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดแดงแข็งในระยะเริ่มต้น (เรียกว่า ริ้วไขมัน) การสลายตัวของเยื่อหุ้มเม็ดเลือดแดง ซึ่งเกิดขึ้นจากการแตกของหลอดเลือดแดงและเลือดออกในคราบพลัค อาจเป็นแหล่งไขมันเพิ่มเติมที่สำคัญภายในคราบพลัค

แมคโครฟาจจะหลั่งไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบซึ่งกระตุ้นให้เซลล์กล้ามเนื้อเรียบอพยพออกจากตัวกลาง ซึ่งจะดึงดูดและกระตุ้นการเติบโตของแมคโครฟาจ ปัจจัยต่างๆ กระตุ้นให้เซลล์กล้ามเนื้อเรียบขยายตัวและเพิ่มการสร้างเมทริกซ์นอกเซลล์ที่หนาแน่น ผลลัพธ์คือคราบใยใต้เยื่อบุผนังหลอดเลือดที่มีเยื่อหุ้มใยประกอบด้วยเซลล์กล้ามเนื้อเรียบชั้นในที่ล้อมรอบด้วยเนื้อเยื่อเกี่ยวพันและไขมันภายในและนอกเซลล์ กระบวนการที่คล้ายกับการสร้างกระดูกจะนำไปสู่การสะสมของแคลเซียมภายในคราบ

คราบพลัคในหลอดเลือดแดงอาจคงที่หรือไม่คงที่ก็ได้ คราบพลัคที่เสถียรจะค่อยๆ สลายตัว คงตัว หรือเติบโตช้าๆ เป็นเวลาหลายทศวรรษจนกระทั่งทำให้เกิดการตีบแคบหรือกลายเป็นการอุดตัน คราบพลัคที่ไม่เสถียรมีแนวโน้มที่จะกัดกร่อน แตกร้าว หรือแตกออกโดยตรง ทำให้เกิดลิ่มเลือดอุดตันเฉียบพลัน การอุดตัน และกล้ามเนื้อหัวใจตายได้เร็วกว่าการตีบแคบมาก เหตุการณ์ทางคลินิกส่วนใหญ่เกิดจากคราบพลัคที่ไม่เสถียรซึ่งไม่ก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในการตรวจหลอดเลือด ดังนั้น การทำให้คราบพลัคในหลอดเลือดแดงแข็งตัวคงที่อาจเป็นวิธีหนึ่งที่จะช่วยลดการเจ็บป่วยและการเสียชีวิตได้

ความยืดหยุ่นของเยื่อหุ้มเส้นใยและความต้านทานต่อการบาดเจ็บขึ้นอยู่กับความสมดุลระหว่างการสร้างและการสลายของคอลลาเจน การแตกของคราบพลัคเกิดจากการหลั่งของเมทัลโลโปรตีเอส แคธีปซิน และคอลลาจิเนสโดยแมคโครฟาจที่ถูกกระตุ้นในคราบพลัค เอนไซม์เหล่านี้จะสลายเยื่อหุ้มเส้นใย โดยเฉพาะที่ขอบ ทำให้แคปซูลบางลงและแตกในที่สุด เซลล์ T ในคราบพลัคมีส่วนช่วยด้วยการหลั่งไซโตไคน์ ไซโตไคน์จะยับยั้งการสังเคราะห์และการสะสมของคอลลาเจนในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ ซึ่งปกติแล้วจะทำให้คราบพลัคแข็งแรงขึ้น

หลังจากคราบพลัคแตก เนื้อหาในคราบพลัคจะเข้าสู่กระแสเลือดที่ไหลเวียนและเริ่มกระบวนการสร้างลิ่มเลือด แมคโครฟาจยังกระตุ้นการสร้างลิ่มเลือดด้วยการผลิตแฟกเตอร์เนื้อเยื่อซึ่งส่งเสริมการสร้างธรอมบินในร่างกาย จากนั้น เหตุการณ์ต่างๆ อาจพัฒนาได้ตามหนึ่งในห้าสถานการณ์ต่อไปนี้:

• การรวมตัวกันของลิ่มเลือดและการรวมตัวเป็นคราบจุลินทรีย์ซึ่งนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างพื้นผิวและการเจริญเติบโตอย่างรวดเร็ว
• การเจริญเติบโตอย่างรวดเร็วของลิ่มเลือดจนเกิดการอุดตันของหลอดเลือดอย่างสมบูรณ์ ซึ่งนำไปสู่ภาวะขาดเลือดเฉียบพลันของอวัยวะที่เกี่ยวข้อง
• การเกิดภาวะเส้นเลือดอุดตันจากลิ่มเลือดหรือส่วนประกอบของลิ่มเลือด
• การสะสมของคราบพลัคด้วยเลือด มีขนาดใหญ่ขึ้นและหลอดเลือดอุดตันอย่างรวดเร็ว
• การพัฒนาของการอุดตันเส้นเลือดจากเนื้อหาของคราบพลัค (นอกเหนือจากก้อนลิ่มเลือด) นำไปสู่การอุดตันของหลอดเลือดส่วนปลาย

ความเสถียรของคราบพลัคขึ้นอยู่กับหลายปัจจัย รวมถึงองค์ประกอบของคราบพลัค (อัตราส่วนของไขมัน เซลล์อักเสบ เซลล์กล้ามเนื้อเรียบ เนื้อเยื่อเกี่ยวพัน และลิ่มเลือด) ความเครียดของผนัง (การยืดของแคป) ขนาด ตำแหน่งของแกนกลาง และตำแหน่งของคราบพลัคเมื่อเทียบกับการไหลเวียนของเลือดแบบเส้นตรง เลือดออกภายในคราบพลัคอาจมีบทบาทสำคัญในการเปลี่ยนคราบพลัคที่เสถียรให้เป็นคราบพลัคที่ไม่เสถียร ในหลอดเลือดหัวใจ คราบพลัคที่ไม่เสถียรจะมีปริมาณแมคโครฟาจสูง มีแกนไขมันขนาดใหญ่ และแคปเส้นใยบางๆ คราบพลัคเหล่านี้จะทำให้ช่องว่างของหลอดเลือดแคบลงน้อยกว่า 50% และมีแนวโน้มที่จะแตกทันที คราบพลัคที่ไม่เสถียรในหลอดเลือดแดงคอโรติดมีองค์ประกอบเหมือนกัน แต่โดยปกติแล้วจะทำให้เกิดปัญหาโดยเกิดการตีบและอุดตันอย่างรุนแรงโดยไม่แตก คราบพลัคที่เสี่ยงต่ำจากหลอดเลือดแดงแข็งจะมีแคปหนากว่าและมีไขมันน้อยกว่า คราบพลัคเหล่านี้มักจะทำให้ช่องว่างของหลอดเลือดแคบลงมากกว่า 50% และนำไปสู่การพัฒนาของโรคหลอดเลือดหัวใจตีบแบบเสถียร

นอกเหนือจากลักษณะทางกายวิภาคของคราบพลัคแล้ว ผลทางคลินิกของการแตกของคราบพลัคยังขึ้นอยู่กับสมดุลของกิจกรรมของเลือดที่ทำให้เกิดการแข็งตัวของเลือดและฤทธิ์ป้องกันการแข็งตัวของเลือด รวมถึงความเสี่ยงในการเกิดภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะด้วย

สมมติฐานการติดเชื้อของหลอดเลือดแดงแข็งได้รับการเสนอเพื่ออธิบายความสัมพันธ์ทางซีรั่มระหว่างการติดเชื้อ (เช่น Chlamydia pneumoniae, cytomegalovirus) และโรคหลอดเลือดหัวใจ กลไกที่เสนอ ได้แก่ ผลทางอ้อมของการอักเสบเรื้อรังในกระแสเลือด การสร้างแอนติบอดีข้ามสายพันธุ์ และการตอบสนองการอักเสบของผนังหลอดเลือดต่อเชื้อก่อโรคติดเชื้อ

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

ปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดหลอดเลือดแดงแข็ง

มีปัจจัยเสี่ยงหลายประการ ปัจจัยบางอย่างมักเกิดขึ้นพร้อมกัน เช่น ในกลุ่มอาการเมตาบอลิก ซึ่งพบได้บ่อยขึ้น กลุ่มอาการนี้ได้แก่ โรคอ้วน ไขมันในเลือดสูง ความดันโลหิตสูง ภาวะดื้อต่ออินซูลิน ความเสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือด และปฏิกิริยาอักเสบทั่วไป ภาวะดื้อต่ออินซูลินไม่ใช่คำพ้องความหมายกับกลุ่มอาการเมตาบอลิก แต่อาจเป็นปัจจัยสำคัญที่ทำให้เกิดภาวะนี้ได้

ปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดหลอดเลือดแดงแข็ง

ไม่สามารถแก้ไขได้

• อายุ.
• ประวัติครอบครัวเป็นโรคหลอดเลือดแดงแข็งตัวระยะเริ่มต้น*
• เพศชาย.

พิสูจน์แล้วว่าสามารถปรับเปลี่ยนได้

• มีหลักฐานยืนยันว่ามีภาวะไขมันในเลือดผิดปกติ (ไขมันในเลือดรวมสูง, LDL, HDL ต่ำ)
• โรคเบาหวาน
• การสูบบุหรี่
• ความดันโลหิตสูง

สามารถแก้ไขได้ อยู่ระหว่างการศึกษา

• การติดเชื้อที่เกิดจากเชื้อ Chlamydia pneumoniae
• ระดับโปรตีนซีรีแอคทีฟสูง
• ความเข้มข้นของ LDL สูง
• มีปริมาณ HDL สูง (LP ใส่เครื่องหมาย “อัลฟา”)
• ภาวะโฮโมซิสเตอีนในเลือดสูง
• ภาวะอินซูลินในเลือดสูง
• ไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูง
• ความแปรปรวนทางพันธุกรรมของยีน 5-lipoxygenase
• โรคอ้วน
• ภาวะที่ก่อให้เกิดการแข็งตัวของเลือด (เช่น ระดับไฟบริโนเจนในเลือดสูง ระดับสารยับยั้งตัวกระตุ้นพลาสมินเจนสูง)
• ภาวะไตวาย
• การใช้ชีวิตแบบอยู่ประจำที่

โรคหลอดเลือดแดงแข็งในระยะเริ่มต้นเป็นโรคที่เกิดขึ้นในญาติสายตรงก่อนอายุ 55 ปีสำหรับผู้ชาย และก่อนอายุ 65 ปีสำหรับผู้หญิง ยังไม่ชัดเจนว่าปัจจัยเหล่านี้ส่งผลต่อระดับใดโดยไม่ขึ้นกับปัจจัยเสี่ยงอื่นๆ ที่มักเกี่ยวข้อง (เช่น โรคเบาหวาน ไขมันในเลือดสูง)

ภาวะไขมันในเลือดผิดปกติ (คอเลสเตอรอลรวมสูง คอเลสเตอรอล LDL หรือ HDL ต่ำ) ความดันโลหิตสูง และเบาหวาน ล้วนส่งผลให้หลอดเลือดแดงแข็งตัวมากขึ้น โดยทำให้การทำงานของเยื่อบุผนังหลอดเลือดผิดปกติมากขึ้นและเกิดการอักเสบในเยื่อบุผนังหลอดเลือด

ในภาวะไขมันในเลือดสูง ปริมาณไขมันใต้เยื่อบุผนังหลอดเลือดและการเกิดออกซิเดชันของ LDL จะเพิ่มขึ้น ไขมันที่ถูกออกซิไดซ์จะกระตุ้นการสังเคราะห์โมเลกุลการยึดเกาะและไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ และอาจมีคุณสมบัติเป็นแอนติเจน โดยกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองภูมิคุ้มกันแบบ T และการอักเสบของผนังหลอดเลือดแดง HDL ปกป้องการเกิดหลอดเลือดแข็งโดยการเคลื่อนย้ายคอเลสเตอรอลย้อนกลับ นอกจากนี้ยังอาจปกป้องโดยเคลื่อนย้ายเอนไซม์ของระบบต่อต้านอนุมูลอิสระที่สามารถทำให้ไขมันที่ถูกออกซิไดซ์เป็นกลางได้ บทบาทของไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงในหลอดเลือดแดงนั้นซับซ้อน และยังไม่ชัดเจนว่ามีความสำคัญโดยอิสระจากภาวะไขมันในเลือดสูงอื่นๆ หรือไม่

ภาวะความดันโลหิตสูงอาจทำให้เกิดการอักเสบของหลอดเลือดผ่านกลไกที่เกี่ยวข้องกับแองจิโอเทนซิน II แองจิโอเทนซิน II จะกระตุ้นเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด เซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด และแมคโครฟาจเพื่อผลิตสารสื่อกลางที่ก่อให้เกิดหลอดเลือดแข็ง ได้แก่ ไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ แอนไอออนซูเปอร์ออกไซด์ ปัจจัยที่ก่อให้เกิดการแข็งตัวของเลือด ปัจจัยการเจริญเติบโต และตัวรับ LDL ที่คล้ายเลกตินที่ถูกออกซิไดซ์

โรคเบาหวานทำให้เกิดการสร้างผลิตภัณฑ์ไกลโคไลซิสที่เพิ่มการสังเคราะห์ไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบในเซลล์บุผนังหลอดเลือด ความเครียดออกซิเดชันและอนุมูลอิสระที่เกิดขึ้นในโรคเบาหวานจะทำลายเยื่อบุผนังหลอดเลือดโดยตรงและส่งเสริมการเกิดหลอดเลือดแข็ง

ควันบุหรี่มีนิโคตินและสารเคมีอื่นๆ ที่เป็นพิษต่อเยื่อบุผนังหลอดเลือด การสูบบุหรี่ รวมถึงการสูบบุหรี่แบบไม่ได้สูบ จะช่วยเพิ่มการตอบสนองของเกล็ดเลือด (ซึ่งอาจทำให้เกิดลิ่มเลือด) และไฟบริโนเจนในพลาสมาและฮีมาโตคริต (เพิ่มความหนืดของเลือด) การสูบบุหรี่จะเพิ่มระดับ LDL และลดระดับ HDL นอกจากนี้ยังทำให้หลอดเลือดหดตัว ซึ่งเป็นอันตรายอย่างยิ่งในหลอดเลือดแดงที่แคบลงจากหลอดเลือดแดงแข็งอยู่แล้ว HDL จะเพิ่มขึ้นเป็นประมาณ 6 ถึง 8 มก./ดล. ภายใน 1 เดือนหลังเลิกบุหรี่

ภาวะโฮโมซิสเตอีนในเลือดสูงจะเพิ่มความเสี่ยงต่อหลอดเลือดแดงแข็ง แม้ว่าจะไม่มากเท่ากับปัจจัยเสี่ยงที่กล่าวข้างต้นก็ตาม อาจเกิดจากการขาดโฟเลตหรือความบกพร่องทางพันธุกรรมในการเผาผลาญ กลไกทางพยาธิสรีรวิทยายังไม่ทราบแน่ชัด แต่เกี่ยวข้องกับการบาดเจ็บของเยื่อบุผนังหลอดเลือดโดยตรง การกระตุ้นการสร้างโมโนไซต์และเซลล์ที การดูดซึม LDL โดยแมคโครฟาจ และการแพร่กระจายของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ

ไลโปโปรตีน (a) เป็น LDL เวอร์ชันดัดแปลงที่มีบริเวณที่มีซิสเตอีนสูงซึ่งคล้ายคลึงกับพลาสมินเจน ระดับไลโปโปรตีนที่สูงอาจทำให้เกิดภาวะหลอดเลือดแดงแข็งได้ แต่กลไกยังไม่ชัดเจน

ระดับ LDL ที่สูงซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของโรคเบาหวานนั้นทำให้เกิดภาวะหลอดเลือดแข็งได้สูง กลไกดังกล่าวอาจเกี่ยวข้องกับความไวต่อการเกิดออกซิเดชันที่เพิ่มขึ้นและการบาดเจ็บของเยื่อบุผนังหลอดเลือดที่ไม่จำเพาะ

ระดับ CRP ที่สูงนั้นไม่สามารถทำนายระดับของหลอดเลือดแดงแข็งได้อย่างน่าเชื่อถือ แต่สามารถบ่งชี้ถึงความเป็นไปได้ของภาวะขาดเลือดได้ ซึ่งอาจเป็นสัญญาณของความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการแตกของคราบพลัค การเกิดแผลเรื้อรังหรือการเกิดลิ่มเลือด หรือการเพิ่มขึ้นของการทำงานของลิมโฟไซต์และแมคโครฟาจ CRP อาจเกี่ยวข้องกับหลอดเลือดแดงแข็งผ่านกลไกต่างๆ รวมถึงการสังเคราะห์ไนตริกออกไซด์ที่บกพร่องและผลกระทบที่เพิ่มขึ้นต่อตัวรับแองจิโอเทนซินชนิดที่ 1 โปรตีนที่ดึงดูดสารเคมี และโมเลกุลการยึดเกาะ

การติดเชื้อ C. pneumoniae หรือเชื้อก่อโรคอื่นๆ (เช่น ไวรัส รวมถึง HIV หรือ Helicobacter pylori) สามารถสร้างความเสียหายให้กับเอนโดทีเลียมได้โดยการกระทำโดยตรง เอนโดทอกซิน หรือการกระตุ้นการอักเสบของระบบหรือใต้เยื่อบุผนังหลอดเลือด

ภาวะไตวายส่งเสริมให้เกิดหลอดเลือดแดงแข็งตัวในหลายๆ ทาง รวมทั้งความดันโลหิตสูงและการดื้อต่ออินซูลินที่แย่ลง อะพอลิโพโปรตีน เอ-1 ลดลง และไลโปโปรตีน(เอ) โฮโมซิสเทอีน ไฟบริโนเจน และซีอาร์พี เพิ่มขึ้น

ภาวะที่ทำให้เกิดลิ่มเลือดอุดตันจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดหลอดเลือดแดงแข็งตัว

5-lipoxygenase polymorphisms (การลบหรือการเพิ่มอัลลีล) สามารถทำให้หลอดเลือดแดงแข็งตัวได้มากขึ้นโดยเพิ่มการสังเคราะห์ลิวโคไตรอีนภายในคราบพลัค ทำให้เกิดปฏิกิริยาของหลอดเลือดและการอพยพของแมคโครฟาจและโมโนไซต์ ส่งผลให้เกิดการอักเสบและการทำงานผิดปกติของใต้เยื่อบุผนังหลอดเลือดมากขึ้น