โรคฮันเตอร์ซินโดรม

โรคฮันเตอร์เป็นข้อบกพร่องทางพันธุกรรมในกระบวนการย่อยสลายคาร์โบไฮเดรตภายในเซลล์ (ไกลโคซามิโนไกลแคน) ที่ถ่ายทอดสู่เพศชายโดยการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบถ่ายทอดทางโครโมโซม X และทำให้โครงกระดูกและอวัยวะผิดปกติ และเกิดความบกพร่องทางสติปัญญา

กลุ่มอาการนี้เรียกอีกอย่างว่ามิวโคโพลีแซ็กคาริโดซิสชนิดที่ 2 และจัดอยู่ในกลุ่มโรคสะสมไลโซโซม ตาม ICD-10 โรคเอนไซม์ผิดปกติแต่กำเนิดนี้จัดอยู่ในกลุ่มโรคเมตาบอลิกและมีรหัส E76.1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

ระบาดวิทยา

ตามข้อมูลของผู้เชี่ยวชาญต่างชาติ พบว่าทั่วโลกมีผู้ป่วยโรคฮันเตอร์ซินโดรมที่ยังมีชีวิตอยู่เพียงประมาณ 2,000 ราย โดย 500 รายอยู่ในสหรัฐอเมริกา 70 รายอยู่ในเกาหลีใต้ 20 รายอยู่ในฟิลิปปินส์ และ 6 รายอยู่ในไอร์แลนด์ ส่วนผู้ป่วยที่ยังมีชีวิตอยู่ 1 รายอยู่ในชิลี ปากีสถาน อินเดีย ปาเลสไตน์ ซาอุดีอาระเบีย อิหร่าน และนิวซีแลนด์

การศึกษาอุบัติการณ์ในกลุ่มชายชาวอังกฤษพบว่าอัตราดังกล่าวอยู่ที่ประมาณ 1 กรณีในเด็กชายที่เกิดมีชีวิต 130,000 คน

จากข้อมูลของแหล่งข้อมูลอื่น พบว่าในประเทศยุโรป ตรวจพบโรคฮันเตอร์ซินโดรมในเด็กชาย 1 คน จากทารกเพศชายที่เกิดมีชีวิตจำนวน 140,000-156,000 คน

ในเด็กผู้หญิง โรคนี้เกิดขึ้นเป็นครั้งคราวนั้นพบได้น้อยมาก

[ 5 ]

สาเหตุ โรคฮันเตอร์ซินโดรม

นักพันธุศาสตร์ได้พิสูจน์แล้วว่าสาเหตุของโรคฮันเตอร์คือการกลายพันธุ์ของยีน IDS (อยู่บนโครโมโซม X ตำแหน่ง Xq28) ซึ่งเข้ารหัสเอนไซม์ I2S

มิวโคโพลีแซ็กคาไรด์ หรือที่เรียกอีกอย่างว่าไกลโคซามิโนไกลแคน (GAG) เป็นส่วนประกอบของคาร์โบไฮเดรตในโมเลกุลขนาดใหญ่ของโปรตีนเชิงซ้อนที่เรียกว่าโปรตีโอไกลแคน ซึ่งเติมเต็มช่องว่างระหว่างเซลล์และสร้างเมทริกซ์ เมทริกซ์ล้อมรอบเซลล์และโดยพื้นฐานแล้วเป็น "กรอบ" ของเนื้อเยื่อ แต่เช่นเดียวกับส่วนประกอบทางชีวเคมีอื่นๆ ของร่างกาย โปรตีโอไกลแคนต้องถูกเผาผลาญ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง โมเลกุล GAG สองประเภท ได้แก่ เดอร์มาทันซัลเฟตและเฮปารานซัลเฟต จะต้องถูกเผาผลาญโดยเอนไซม์ I2S ซึ่งมีอยู่ในองค์ประกอบเป็นกรดอัลฟา-แอล-ไอดูโรนิกซัลเฟต

การขาดเอนไซม์นี้ใน Hunter syndrome ทำให้เกิดการไฮโดรไลซิสของเดอร์มาแทนและเฮปารินซัลเฟตที่ไม่สมบูรณ์ และจะสะสมอยู่ในไลโซโซมของเซลล์ในเนื้อเยื่อเกือบทั้งหมด (ผิวหนัง กระดูกอ่อน เอ็น หมอนรองกระดูกสันหลัง กระดูก ผนังหลอดเลือด ฯลฯ) การละเมิดการย่อยสลายไกลโคสะมิโนไกลแคนดังกล่าวจะนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาในโครงสร้างของเนื้อเยื่อ และส่งผลให้เกิดข้อบกพร่องทางกายวิภาคและความผิดปกติของการทำงานของระบบและอวัยวะต่างๆ

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

ปัจจัยเสี่ยง

ปัจจัยเสี่ยงที่ชัดเจนสำหรับการถ่ายทอดโรคมิวโคโพลีแซ็กคาริโดซิสชนิดที่ 2 ในเด็กชาย ได้แก่ การมียีนที่ผิดปกติบนโครโมโซม X ของแม่ ซึ่งแม่มีสุขภาพแข็งแรง (แม่มีโครโมโซม X ตัวที่สองซึ่งช่วยชดเชยการกลายพันธุ์ของยีน) แต่เป็นพาหะของยีน IDS ที่ถูกเปลี่ยนแปลง

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

กลไกการเกิดโรค

ในระหว่างที่ศึกษาพยาธิสภาพของโรคฮันเตอร์ นักต่อมไร้ท่อได้ระบุว่าผู้ป่วยโรคนี้มีอาการขาดเอนไซม์ภายในเซลล์ชนิดหนึ่งในกลุ่มไลโซโซมไฮโดรเลส ซึ่งก็คือ ไอดูโรเนตซัลฟาเตส (I2S) ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ทำหน้าที่ย่อยสลายมิวโคโพลีแซ็กคาไรด์

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

อาการ โรคฮันเตอร์ซินโดรม

อัตราการดำเนินของโรคจากระยะเริ่มต้นไปจนถึงระยะรุนแรงทางคลินิกนั้นแตกต่างกันอย่างมาก และอาการของโรคฮันเตอร์ ซึ่งก็คือการมีอยู่และระดับของอาการแสดงนั้น จะแตกต่างกันไปในแต่ละกรณี

โรคประจำตัวนี้เป็นพยาธิวิทยาที่ค่อยๆ ลุกลาม แม้ว่าจะวินิจฉัยว่าเป็นแบบอ่อนแรงหรือแบบเบาก็ตาม เป็นที่ชัดเจนว่ารูปแบบการแสดงออกของมิวโคโพลีแซ็กคาริโดซิสชนิดที่ 2 ขึ้นอยู่กับลักษณะของการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม และกำหนดทั้งอายุของการแสดงออกของโรคและความรุนแรงของพยาธิวิทยา อาการของฮันเตอร์ซินโดรมชนิดรุนแรง (ชนิด A) มักจะสังเกตได้เมื่ออายุ 2 ปีครึ่ง และจะรุนแรงขึ้นอย่างรวดเร็ว ในผู้ป่วยที่มีรูปแบบอ่อนแรง (ชนิด B) อาการอาจปรากฏขึ้นเมื่ออายุ 5 ถึง 8 ปี (ตามสถิติ โดยเฉลี่ยคือ 4.5 ปี) หรือแม้กระทั่งในวัยรุ่น

ควรทราบว่าอาการเริ่มแรกของโรคฮันเตอร์ซินโดรมจะไม่ปรากฏให้เห็นเมื่อคลอดลูก แต่จะเริ่มสังเกตเห็นได้ชัดเจนหลังจากอายุ 1 ปี อาการเหล่านี้ไม่เฉพาะเจาะจง เช่น การติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนบนบ่อยๆ หูอักเสบ ไส้เลื่อนบริเวณขาหนีบหรือสะดือ ดังนั้นจึงยากต่อการวินิจฉัยทันที

เนื่องจากการสะสมของไกลโคสะมิโนไกลแคนในเซลล์ของเนื้อเยื่อต่างๆ ยังคงดำเนินต่อไป จึงเกิดอาการทางคลินิกของโรคฮันเตอร์ เช่น:

• ภาวะใบหน้าโตและหยาบกร้านอันเนื่องมาจากภาวะผิดปกติหลายอย่าง (ริมฝีปากอิ่ม แก้มกลมใหญ่ จมูกกว้างแต่สันจมูกแบน ลิ้นหนา)
• หัวโต (macrocephaly)
• การสั้นลงของกระดูกสันหลังส่วนคอ
• ขนาดหน้าท้องเพิ่มขึ้น;
• เสียงต่ำแหบ (เนื่องจากสายเสียงขยาย)
• การหายใจมีเสียงหวีด (มีเสียงหวีด)
• ภาวะหยุดหายใจขณะหลับ;
• การสร้างแถวฟันไม่ถูกต้อง (ช่องว่างระหว่างฟันกว้าง เหงือกหนา)
• ผิวหนาขึ้นและความยืดหยุ่นลดลง
• รอยโรคบนผิวหนังสีงาช้างที่มีตุ่มนูนเป็นลวดลายคล้ายตาข่ายระหว่างสะบักที่หลัง ข้างหน้าอก แขนและขา (สัญญาณเหล่านี้แทบจะบอกอาการของโรคฮันเตอร์ได้)
• การสูญเสียการได้ยินแบบก้าวหน้า
• ภาวะตับและม้ามโต (hepatosplenomegaly)
• การเจริญเติบโตที่ช้าลง (โดยเฉพาะอย่างยิ่งจะสังเกตเห็นได้หลังจากสามปี)
• ข้อจำกัดของการเคลื่อนไหวของข้อต่อที่นำไปสู่ภาวะอะแท็กเซีย (การหดเกร็งเนื่องจากการคลายตัวของกระดูกอ่อนและความเครียดในโครงสร้างของกระดูกอ่อนและเอ็น)
• ความบกพร่องทางจิต;
• ความผิดปกติทางจิตใจในรูปแบบของสมาธิสั้น การโจมตีด้วยความก้าวร้าวและความวิตกกังวล โรคนอนไม่หลับ โรคย้ำคิดย้ำทำ ฯลฯ

[ 22 ], [ 23 ]

ภาวะแทรกซ้อนและผลกระทบ

ผลที่ตามมาและภาวะแทรกซ้อนจากการสะสม GAG เพิ่มเติมในไลโซโซมของเซลล์ส่งผลต่อ:

• การทำงานของหัวใจ (เกิดจากการหนาตัวของลิ้นหัวใจและกล้ามเนื้อหัวใจ ทำให้เกิดกล้ามเนื้อหัวใจผิดปกติและความผิดปกติของลิ้นหัวใจ)
• ทางเดินหายใจ (การเกิดการอุดตันเนื่องจากการสะสมของเฮปารานและเดอร์มาแทนซัลเฟตในเนื้อเยื่อของหลอดลม)
• การได้ยิน (หูหนวกสนิท)
• ระบบโครงกระดูกและกล้ามเนื้อ (กระดูกสันหลังผิดรูป กระดูกเชิงกรานหรือหัวกระดูกต้นขาเจริญผิดปกติ กระดูกข้อมือ ข้อเสื่อมระยะเริ่มต้น ปัญหาในการเคลื่อนไหว)
• สติปัญญาและการทำงานของการรู้คิด (ที่มีการถดถอยของพัฒนาการทางจิตอย่างไม่สามารถกลับคืนได้)
• ระบบประสาทส่วนกลางและจิตใจ (ปัญหาด้านพฤติกรรม)

ในกลุ่มอาการฮันเตอร์ชนิดบี อวัยวะหนึ่งอาจได้รับการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยา ในขณะที่ความสามารถทางสติปัญญาแทบไม่ได้รับผลกระทบ โดยส่วนใหญ่ ทักษะการพูดและการเรียนรู้การอ่านอาจได้รับผลกระทบ อายุเฉลี่ยของการเสียชีวิตในผู้ป่วยโรคที่ไม่รุนแรงคือ 20-22 ปี แต่โดยทั่วไปแล้ว อายุขัยอาจอยู่ที่ประมาณ 40 ปีหรือมากกว่านั้น

หากเป็นรุนแรงอาจส่งผลให้เสียชีวิตก่อนวัยอันควร (12-15 ปี) อันเนื่องมาจากภาวะแทรกซ้อนทางระบบหัวใจและทางเดินหายใจ

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

การวินิจฉัย โรคฮันเตอร์ซินโดรม

ในปัจจุบันการวินิจฉัยโรคฮันเตอร์ซินโดรมมีดังนี้:

• การตรวจและระบุสัญญาณที่มองเห็นได้ของโรค;
• การทดสอบ: ปัสสาวะเพื่อวัดระดับไกลโคสะมิโนไกลแคนและเลือดเพื่อวัดกิจกรรมของเอนไซม์ I2S
• การตรวจชิ้นเนื้อผิวหนังเพื่อตรวจหาการมีอยู่ของไอดูโรเนตซัลฟาเตสในไฟโบรบลาสต์และการพิจารณาความเพียงพอของการทำงาน

การวิเคราะห์ทางพันธุกรรม (การวินิจฉัยก่อนคลอด) จะดำเนินการกับผู้ป่วยที่มีประวัติครอบครัวเป็นโรคนี้ โดยจะทำการเจาะถุงน้ำคร่ำและตรวจการทำงานของเอนไซม์ I2S ในน้ำคร่ำ นอกจากนี้ยังมีวิธีการตรวจสอบการทำงานของเอนไซม์นี้ในเลือดจากสายสะดือของทารกในครรภ์หรือในเนื้อเยื่อของวิลลัสของเนื้อเยื่อรก (โดยการเจาะสายสะดือและการตรวจชิ้นเนื้อ)

ดำเนินการวินิจฉัยเครื่องมือ:

• เอกซเรย์กระดูกทั้งหมด (เพื่อตรวจสอบความผิดปกติของการสร้างกระดูกและความผิดปกติของกระดูก)
• การอัลตราซาวด์อวัยวะช่องท้อง;
• การตรวจสมรรถภาพปอด
• ECG (เพื่อตรวจหาความผิดปกติของหัวใจ)
• EEG, CT และ MRI ของสมอง (เพื่อตรวจหาการเปลี่ยนแปลงในสมอง)

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

การวินิจฉัยที่แตกต่างกัน

การวินิจฉัยแยกโรคมีจุดมุ่งหมายเพื่อแยกแยะโรค Hunter syndrome จากโรค mucopolysaccharidoses ประเภทอื่น ๆ (Hurler, Scheie, Hurler syndromes เป็นต้น) lipochondrodystrophy (ภาวะการ์กอยลิซึม) ภาวะพร่องเอนไซม์มัลติเพิลซัลฟาเทส (mucosulfatidosis) เป็นต้น

การรักษา โรคฮันเตอร์ซินโดรม

เนื่องจากพยาธิวิทยามีมาแต่กำเนิด การรักษาโรคฮันเตอร์จึงเน้นที่การดูแลแบบประคับประคองเพื่อลดผลกระทบจากการเสื่อมถอยของการทำงานของร่างกายหลายอย่าง นั่นคือ การรักษาแบบประคับประคองและตามอาการมักเน้นที่ภาวะแทรกซ้อนทางหลอดเลือดหัวใจและปัญหาทางเดินหายใจ ตัวอย่างเช่น การรักษาด้วยการผ่าตัดในรูปแบบของการผ่าตัดเอาต่อมทอนซิลและต่อมอะดีนอยด์ออกสามารถเปิดทางเดินหายใจของเด็กและช่วยบรรเทาภาวะแทรกซ้อนทางระบบทางเดินหายใจได้ อย่างไรก็ตาม เมื่อโรคดำเนินไป เนื้อเยื่อจะไม่กลับคืนสู่สภาพปกติ ดังนั้นปัญหาจึงอาจกลับมาอีก

เป็นเวลานาน วิธีการที่มีประสิทธิผลสูงสุดคือการปลูกถ่ายไขกระดูกหรือการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดเป็นแหล่งใหม่ของเอนไซม์ I2S ที่ขาดหายไป การปลูกถ่ายไขกระดูกสามารถปรับปรุงหรือหยุดการดำเนินไปของอาการทางกายภาพบางอย่างในระยะเริ่มต้นของโรคได้ แต่ไร้ประโยชน์สำหรับความผิดปกติทางการรับรู้ที่คืบหน้า ดังนั้นการผ่าตัดดังกล่าวจึงไม่ค่อยทำในผู้ป่วยโรคฮันเตอร์

ปัจจุบันมีจุดเน้นที่การบำบัดด้วยการทดแทนเอนไซม์ ซึ่งก็คือการให้เอนไซม์ I2S จากภายนอกในระยะยาว (และในกรณีนี้คือตลอดชีวิต) ยาหลักสำหรับโรคนี้คือ Elaprase ซึ่งประกอบด้วยเอนไซม์ไลโซโซมรีคอมบิแนนท์ idursulfase ซึ่งคล้ายกับเอนไซม์ภายในร่างกาย ยานี้ผ่านการทดลองทางคลินิกในปี 2549 และได้รับการอนุมัติจาก FDA

สำหรับผู้ป่วยเด็กและวัยรุ่น ควรให้ยา Elaprazu ทางเส้นเลือดดำโดยให้ทางเส้นเลือดสัปดาห์ละครั้งในอัตรา 0.5 มก. ต่อน้ำหนักตัว 1 กิโลกรัม ผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้น ได้แก่ อาการแพ้ที่ผิวหนัง ปวดศีรษะและเวียนศีรษะ อาการสั่น ร้อนวูบวาบที่ศีรษะ ความดันโลหิตพุ่งสูง อัตราการเต้นของหัวใจผิดปกติ หายใจถี่ หลอดลมหดเกร็ง ปวดข้อและปวดช่องท้อง เนื้อเยื่ออ่อนบวม เป็นต้น

ส่วนสำคัญของการรักษาโรคฮันเตอร์ซินโดรมคือการกายภาพบำบัด การออกกำลังกายที่เลือกมาอย่างเหมาะสมจะช่วยรักษาการเคลื่อนไหวของข้อต่อในระยะเริ่มต้นของโรคได้ ส่วนอิเล็กโทรโฟรีซิสและการบำบัดด้วยแม่เหล็กจะช่วยลดความรุนแรงของอาการปวดข้อได้ นอกจากนี้ ยังมีการกำหนดให้ใช้ยารักษาอาการและวิตามินเพื่อสนับสนุนการทำงานของระบบหัวใจและหลอดเลือด ปอด ตับ ลำไส้ ฯลฯ

การป้องกัน

การป้องกันโรคพิการแต่กำเนิด ซึ่งรวมถึงภาวะมิวโคโพลีแซ็กคาริโดซิส สามารถทำได้โดยการวินิจฉัยก่อนคลอดเท่านั้น รวมถึงการตรวจทางพันธุกรรมของพ่อแม่ในอนาคตเมื่อวางแผนการตั้งครรภ์ และการให้คำปรึกษาแก่ครอบครัวที่มีบุตรป่วยอยู่แล้ว

สำหรับเด็กบางคนที่เป็นโรคฮันเตอร์ การวินิจฉัยแต่เนิ่นๆ อาจป้องกันหรือชะลอการเกิดผลร้ายแรงของโรคได้ แม้ว่าการบำบัดด้วยเอนไซม์ทดแทนจะไม่สามารถรักษาข้อบกพร่องทางพันธุกรรมได้ก็ตาม

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

พยากรณ์

แม้ว่าการรักษาจะสามารถเพิ่มอายุขัยและปรับปรุงคุณภาพชีวิตของเด็กที่เป็นโรคนี้ได้ แต่ผู้ป่วยที่มีอาการฮันเตอร์ขั้นรุนแรงมักจะเสียชีวิตก่อนอายุ 15 ปี และในกรณีที่ไม่มีอาการทางจิต ผู้ป่วยที่มีความพิการรุนแรงดังกล่าวจะมีชีวิตอยู่ได้นานขึ้นสองเท่า