เซลล์มะเร็ง: คืออะไร และแตกต่างจากเซลล์มะเร็งอย่างไร?

เซลล์เนื้องอกคือเซลล์ในร่างกายของเราที่หลุดพ้นจากการควบคุมสัญญาณควบคุม: มันแบ่งตัวเมื่อไม่ควร; มันไม่ "ฟัง" คำสั่งให้หยุด; มันไม่ตายตามที่วางแผนไว้ แม้ว่าจะเสียหาย; มันสามารถบุกรุกเนื้อเยื่อข้างเคียงและแพร่กระจายไปทั่วร่างกายได้ ความแตกต่างเหล่านี้ไม่ได้สะสมในทันที: ขั้นแรก เซลล์จะ "สลายตัว" หนึ่งหรือสองครั้ง จากนั้นจึงคัดเลือกและรวมกลุ่มเซลล์ที่เอื้อต่อการอยู่รอดมากขึ้น ทีละขั้นตอน ประชากรของเซลล์ที่มีคุณสมบัติเบี่ยงเบนก็ปรากฏขึ้น คุณสมบัติเหล่านี้ ไม่ใช่ "สิ่งแปลกปลอม" ของเซลล์ ที่ทำให้มะเร็งเป็นอันตรายและแยกแยะมันออกจากเซลล์ปกติ [1]

โดยปกติแล้ว เซลล์จะปฏิบัติตาม "กฎ" ของเนื้อเยื่ออย่างเคร่งครัด กล่าวคือ เซลล์จะแบ่งตัวตามคำสั่ง หยุดเมื่อสัมผัสกับเซลล์ข้างเคียง ตายหากเสียหาย และไม่อพยพ เซลล์เนื้องอกละเมิดกฎเหล่านี้ กล่าวคือ เซลล์จะทำหน้าที่เป็น "เพื่อนบ้านที่ไม่ดี" ทำลาย tight junction สร้างปัจจัยการเจริญเติบโตของตัวเอง และปรับเปลี่ยน "ระบบนิเวศ" ของเนื้อเยื่อรอบๆ เซลล์ ในระดับโมเลกุล สิ่งนี้สะท้อนถึงการสลายทางพันธุกรรม (การกลายพันธุ์ การจัดเรียงตัวของโครโมโซม) และการเปลี่ยนแปลงทาง epigenetic (การรีโปรแกรมยีน) [2]

สิ่งสำคัญคือต้องเข้าใจว่าเซลล์เนื้องอกไม่ใช่ "สิ่งแปลกปลอม" แต่เป็นเซลล์ของเราเองที่ดำเนินไปบน "วงจร" วิวัฒนาการ: มันใช้ประโยชน์จากกลไกการอยู่รอดทั้งหมดของสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์ แต่เพื่อประโยชน์ของตัวมันเอง ดังนั้น มะเร็งจึงเปรียบเสมือน "วิวัฒนาการย่อย" ภายในร่างกายและความผิดปกติในการควบคุมระบบเนื้อเยื่อที่ซับซ้อนในเวลาเดียวกัน ภาวะคู่ตรงข้ามนี้อธิบายได้ทั้งความหลากหลายของรูปแบบทางคลินิกและการตอบสนองต่อการรักษาที่แตกต่างกัน [3]

ท้ายที่สุด เซลล์เนื้องอกไม่ใช่สิ่งที่คงที่ แต่เป็นกระบวนการพลวัต เซลล์ภายในบริเวณต่างๆ ของเนื้องอกเดียวกันอาจแตกต่างกันอย่างสิ้นเชิง บางชนิดแบ่งตัวอย่างรวดเร็ว บางชนิดยังคงพักตัว และบางชนิดสามารถอพยพได้ บางชนิดถึงขั้นเปลี่ยนแปลงภายใต้แรงกดดันของการรักษา ปรากฏการณ์นี้เรียกว่า intratumor heterogeneity และเชื่อมโยงโดยตรงกับการกลับเป็นซ้ำและการดื้อยา [4]

คุณสมบัติพื้นฐาน (“สัญญาณของโรคมะเร็ง”)

ในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมา วิทยาเนื้องอกวิทยาได้ตกลงกันถึงชุดคุณลักษณะหลักที่เราใช้ในการจำแนกเซลล์เนื้องอก ชุดคุณลักษณะนี้รู้จักกันในชื่อ "จุดเด่นของมะเร็ง" ได้แก่ การแบ่งตัวที่แข็งแรงโดยไม่มีสัญญาณจากภายนอก การหลีกเลี่ยงอุปสรรคที่ขัดขวางการเจริญเติบโต ความต้านทานต่อ "การตายของเซลล์ที่ถูกโปรแกรมไว้" ศักยภาพในการแบ่งตัวของเซลล์ที่ไร้ขีดจำกัด การกระตุ้นการเจริญเติบโตของหลอดเลือด และความสามารถในการบุกรุกและแพร่กระจาย สิ่งเหล่านี้เสริมด้วยคุณสมบัติ "ที่เอื้ออำนวย" เช่น ความไม่เสถียรของจีโนมและการอักเสบ รวมถึงมิติใหม่ ได้แก่ การหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกัน การปรับโครงสร้างเมแทบอลิซึม ความยืดหยุ่นของลักษณะทางฟีโนไทป์ และอิทธิพลของความชราและไมโครไบโอม ซึ่งเป็น "แผนที่" ที่มีประโยชน์สำหรับการทำความเข้าใจว่าเซลล์ปกติพัฒนาไปเป็นเซลล์เนื้องอกได้อย่างไร [5]

การแบ่งเซลล์อย่างยั่งยืนเกิดขึ้นได้หลายวิธี เช่น เซลล์สามารถผลิตปัจจัยการเจริญเติบโตได้เอง กระตุ้นตัวรับภายในเซลล์ หรือ "หยุด" วงจรเซลล์ ในขณะเดียวกัน เซลล์ยังสามารถยับยั้งโปรแกรมการทำลายตัวเอง เช่น การปิดการทำงานของเส้นทางการส่งสัญญาณอะพอพโทซิส ผลก็คือ แม้ดีเอ็นเอจะถูกทำลายอย่างรุนแรง เซลล์ดังกล่าวก็จะไม่หยุดยั้งหรือตาย แต่ยังคงแบ่งตัวและส่งต่อความเสียหายต่อไป [6]

"ความเป็นอมตะ" เป็นลักษณะเด่นอีกประการหนึ่ง เซลล์ปกติจะแบ่งตัวในจำนวนจำกัด เนื่องจากในแต่ละครั้งที่แบ่งตัว เทโลเมียร์ ซึ่งเป็น "ฝา" ป้องกันบนโครโมโซม จะสั้นลง เซลล์เนื้องอกมักจะกระตุ้นเทโลเมียร์เรสหรือกลไกบายพาสอื่นๆ เพื่อฟื้นฟูเทโลเมียร์และขจัดข้อจำกัดตามธรรมชาติของการแบ่งตัว นี่คือ "ความเป็นอมตะแบบจำลอง" ซึ่งเป็นรากฐานของการสะสมของการกลายพันธุ์และการคัดเลือกโคลนที่ก้าวร้าวมากขึ้น [7]

ในที่สุด เซลล์เนื้องอกจะเรียนรู้ที่จะอยู่รอดในสภาวะที่จะทำให้เซลล์ปกติ "ยอมจำนน" โดยดึงดูดหลอดเลือด (การสร้างหลอดเลือดใหม่) เปลี่ยนแปลงการผลิตพลังงาน หลบซ่อนตัวจากระบบภูมิคุ้มกัน และเมื่อจำเป็น พวกมันก็จะเปลี่ยนแปลงรูปลักษณ์โดยการทำให้พันธะระหว่างเซลล์อ่อนแอลงและเคลื่อนที่ได้มากขึ้น สิ่งนี้ทำให้เกิดการบุกรุกและการแพร่กระจาย ซึ่งเป็นสาเหตุหลักของการเสียชีวิตจากมะเร็ง [8]

ลักษณะทางเมตาบอลิซึมและพันธุกรรม

เมแทบอลิซึมของเซลล์เนื้องอกมีความเบี่ยงเบน: แทนที่จะผลิตพลังงาน "เชิงเศรษฐกิจ" ในไมโทคอนเดรีย เนื้องอกมักนิยมไกลโคไลซิสแบบใช้ออกซิเจน "อย่างรวดเร็ว" ซึ่งก็คือการใช้กลูโคสอย่างแข็งขันและเปลี่ยนเป็นแลคเตตแม้ในสภาวะที่มีออกซิเจน นี่คือปรากฏการณ์วอร์เบิร์กอันโด่งดัง ซึ่งทำให้เซลล์มีข้อได้เปรียบ ได้แก่ ความเร็ว วัตถุดิบสำหรับการสร้างโมเลกุลใหม่ และความสามารถในการอยู่รอดในช่องว่างที่ขาดออกซิเจน ในปัจจุบัน นี่คือสเปกตรัมที่ยืดหยุ่น ไม่ใช่ "ไกลโคไลซิสทุกที่ทุกเวลา": เนื้องอกสามารถสลับเปลี่ยนได้ [9]

“ดิน” ทางพันธุกรรมที่ส่งผลต่อพฤติกรรมของเนื้องอกคือความไม่เสถียรของจีโนม ความล้มเหลวในระบบซ่อมแซมดีเอ็นเอและความผิดพลาดในการแบ่งตัวของโครโมโซมนำไปสู่ความไม่เสถียรของโครโมโซม การเปลี่ยนแปลงจำนวนและโครงสร้างของโครโมโซมเกิดขึ้น การเพิ่มจำนวน การลบ และการจัดเรียงตัวใหม่เกิดขึ้น ความไม่เสถียรเป็น “ตัวขับเคลื่อน” ของความหลากหลาย ซึ่งนำไปสู่การเลือกโคลนที่ปรับตัวได้มากขึ้น ในขณะเดียวกัน การสลายในระดับที่สูงเกินไปก็อาจเป็นอันตรายต่อตัวเนื้องอกเองได้เช่นกัน นี่คือความสมดุลทางวิวัฒนาการที่ละเอียดอ่อน [10]

อีกประเด็นหนึ่งคือความเครียดจากการจำลองแบบ เมื่อการแบ่งตัวของดีเอ็นเอเร็วเกินไป ส่วนที่ "ยังไม่สมบูรณ์" จะสะสมอยู่ในเซลล์ ส้อมจำลองแบบจะแตก และอัตราการกลายพันธุ์จะเพิ่มขึ้น เพื่อความอยู่รอด เซลล์เนื้องอกจะกระตุ้นเส้นทางฉุกเฉินและตั้งโปรแกรมควบคุมความเสียหายของดีเอ็นเอใหม่ นี่เป็นเหตุผลหนึ่งว่าทำไมสารยับยั้งเอนไซม์ "ซ่อมแซม" (เช่น PARP สำหรับข้อบกพร่องบางอย่าง) จึงอาจเป็นพิษต่อเซลล์มะเร็งอย่างจำเพาะเจาะจง [11]

การปรับโครงสร้างเมตาบอลิซึมและความไม่เสถียรทางพันธุกรรมมีความเกี่ยวพันกันอย่างใกล้ชิด: "การเปลี่ยนแปลง" ของเมตาบอลิซึมทำให้การแสดงออกของเอพิจีโนมและยีนเปลี่ยนแปลงไป ขณะที่การกลายพันธุ์ทำให้ลำดับเอนไซม์เปลี่ยนแปลงไป เมื่อรวมกันแล้ว สิ่งนี้ก่อให้เกิดระบบที่ยืดหยุ่นแต่ก็เปราะบาง และเป้าหมายในการรักษาก็อยู่ที่จุดอ่อนของมันโดยเฉพาะ [12]

สภาพแวดล้อมจุลภาคและการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกัน

เนื้องอกไม่ได้เป็นเพียงตัวเซลล์เท่านั้น แต่ยังมีสภาพแวดล้อมจุลภาคพิเศษก่อตัวขึ้นรอบๆ เนื้องอก ได้แก่ ไฟโบรบลาสต์ เซลล์หลอดเลือด เซลล์ภูมิคุ้มกัน และเมทริกซ์นอกเซลล์ เซลล์เนื้องอกจะ "ปรับสภาพ" เซลล์ข้างเคียงใหม่ โดยบังคับให้ไฟโบรบลาสต์สนับสนุนการเจริญเติบโต สร้างเมทริกซ์ใหม่เพื่อบุกรุก และเปลี่ยนแปลงการเข้าถึงออกซิเจนและสารอาหาร "เมืองดาวเทียม" นี้ทำงานเพื่อส่งเสริมการอยู่รอดของเนื้องอก ในขณะเดียวกันก็ปกปิดไม่ให้ถูกตรวจสอบโดยระบบภูมิคุ้มกัน [13]

แนวป้องกันหลักของเนื้องอกคือการยับยั้งการทำงานของเซลล์ทีต่อต้านเนื้องอก หนึ่งในกลไกสำคัญคือการกระตุ้นวิถี PD-1/PD-L1: เซลล์เนื้องอกหรือเซลล์ในสภาพแวดล้อมจุลภาคจะหลั่งลิแกนด์ PD-L1 ซึ่งจับกับตัวรับ PD-1 บนเซลล์ทีและ "ยับยั้ง" มัน ผลลัพธ์คือภูมิคุ้มกันต้านทาน: เซลล์ทีมองเห็นเป้าหมายแต่ไม่โจมตี การปิดกั้น "จุดตรวจ" เหล่านี้ (สารยับยั้ง PD-1/PD-L1 และ CTLA-4) ได้กลายเป็นความก้าวหน้าครั้งสำคัญในการรักษาเนื้องอกหลายชนิด [14]

การหลบเลี่ยงภูมิคุ้มกันยังได้รับการสนับสนุนจาก "เคมี" ของสภาพแวดล้อมจุลภาค: กรดแลคติกจากการเพิ่มขึ้นของไกลโคไลซิสทำให้เนื้อเยื่อเป็นกรด ยับยั้งภูมิคุ้มกัน การขาดออกซิเจนและสารอาหารทำให้เซลล์ทีพร่องลง เซลล์กดภูมิคุ้มกัน (เช่น เซลล์ทีควบคุมและเซลล์กดภูมิคุ้มกันที่มาจากไมอีลอยด์) จะสะสมและ "ยับยั้ง" การตอบสนอง ผลลัพธ์ที่ได้คือระบบป้องกันแบบคู่ คือ "เบรก" ในระดับโมเลกุลและอุปสรรค "เชิงนิเวศ" [15]

การทำความเข้าใจบทบาทของจุลภาคสิ่งแวดล้อม (microenvironment) อธิบายได้ว่าทำไมยาชนิดเดียวกันจึงออกฤทธิ์ต่างกันในผู้ป่วยแต่ละราย เป้าหมายอาจเหมือนกัน แต่ "ภูมิทัศน์" โดยรอบอาจแตกต่างกัน ดังนั้น ในปัจจุบันจึงมีการศึกษาวิธีการผสมผสานกันอย่างจริงจัง ได้แก่ การรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัดร่วมกับการฉายรังสี การรักษาด้วยยาต้านการสร้างหลอดเลือด การรักษาด้วยเมตาบอลิซึม หรือการรักษาด้วยการกำหนดเป้าหมาย เพื่อ "ปลดเบรก" และ "เปลี่ยนภูมิทัศน์" ไปพร้อมๆ กัน [16]

วิวัฒนาการ ความยืดหยุ่น และความหลากหลาย

เนื้องอกมีวิวัฒนาการเป็นประชากร: การกลายพันธุ์ใหม่และภาวะ epigenetic ก่อให้เกิดตัวแปร ในขณะที่การบำบัดและภูมิคุ้มกันจะ "คัดเลือก" เนื้องอกที่รอดชีวิตได้ดีกว่า ย้อนกลับไปในปี พ.ศ. 2519 ปีเตอร์ โนว์ลล์ ได้อธิบายถึงวิวัฒนาการของเนื้องอกแบบโคลน วิธีการทางจีโนมและเซลล์เดี่ยวสมัยใหม่ได้ทำให้เห็นภาพชัดเจนขึ้นและแสดงให้เห็นถึงลักษณะเฉพาะของเนื้องอกจริง นี่คือกุญแจสำคัญในการทำความเข้าใจการกลับเป็นซ้ำ: การกำจัดโคลนที่ไวต่อการรักษาจะทำให้เรามีที่ว่างสำหรับโคลนที่ดื้อยา [17]

ความยืดหยุ่น (plasticity) คือความสามารถของเซลล์ในการเปลี่ยน "หน้ากาก" ของมัน ยกตัวอย่างเช่น เซลล์เยื่อบุผิวจะสูญเสียการสัมผัสชั่วคราวและมีลักษณะเฉพาะของเซลล์มีเซนไคมอลที่เคลื่อนที่ได้ง่ายกว่า ซึ่งเป็นกระบวนการที่เรียกว่าการเปลี่ยนผ่านจากเยื่อบุผิวสู่มีเซนไคมอล สิ่งนี้ช่วยให้สามารถออกจากเนื้องอกหลักและตั้งรกรากในช่องว่างใหม่ได้ง่ายขึ้น และยังสามารถลดความไวต่อยาได้อีกด้วย ในความเป็นจริง นี่ไม่ใช่ "การเปลี่ยน" แต่เป็นช่วงสถานะที่เซลล์ปรับตัวเพื่อตอบสนองต่อสัญญาณจากสิ่งแวดล้อม [18]

ประชากรส่วนหนึ่งอาจมีคุณสมบัติคล้ายเซลล์ต้นกำเนิด คือความสามารถในการสร้างเซลล์ใหม่และสร้างลูกหลานที่แตกต่างกัน แนวคิดเรื่อง "เซลล์ต้นกำเนิดมะเร็ง" ไม่เหมาะสมกับเนื้องอกทุกชนิด และวิวัฒนาการไปตามข้อมูลที่สะสม สิ่งสำคัญไม่ใช่ "การมีวรรณะพิเศษ" มากเท่ากับการเกิดขึ้นอย่างยืดหยุ่นของสภาวะคล้ายเซลล์ต้นกำเนิดภายใต้แรงกดดันจากสภาพแวดล้อมและการรักษา ซึ่งทำให้การกำหนดเป้าหมายสภาวะเหล่านี้กลายเป็นเป้าหมายที่เคลื่อนไหวได้ [19]

ผลลัพธ์ของพลวัตนี้คือความหลากหลายอย่างมาก กล่าวคือ ตำแหน่งเนื้องอกและการแพร่กระจายที่แตกต่างกันอาจแตกต่างกันอย่างมาก ดังนั้น บทบาทของการตรวจชิ้นเนื้อแบบหลายจุด การตรวจชิ้นเนื้อแบบของเหลว (โดยพิจารณาจากร่องรอยดีเอ็นเอของเนื้องอกในเลือด) และการทำโปรไฟล์ซ้ำระหว่างการลุกลามของโรคจึงเพิ่มมากขึ้นในการวินิจฉัยโรค เพื่อ "ตามทัน" วิวัฒนาการของเซลล์เนื้องอกโดยใช้ข้อเท็จจริง ไม่ใช่การคาดเดา [20]

สิ่งนี้หมายถึงอะไรสำหรับการวินิจฉัยและการรักษา?

พูดง่ายๆ ก็คือ "ลายเซ็น" เกือบทุกจุดของเซลล์เนื้องอกกลายเป็นเป้าหมายในการรักษา การปิดกั้นจุดตรวจภูมิคุ้มกันจะกำจัด "เบรก" ของเซลล์ที และสอนให้ร่างกายมองเห็นเนื้องอกอีกครั้ง ยาที่ออกฤทธิ์ตรงเป้าหมายจะโจมตีต่อมน้ำเหลืองที่อ่อนแอในเส้นทางส่งสัญญาณ (เช่น การกระตุ้นการเจริญเติบโต) วิธีการต่อต้านการสร้างเส้นเลือดใหม่จะ "เชื่อมต่อ" หลอดเลือดใหม่ กลยุทธ์การเผาผลาญอาหารพยายามกีดกันเซลล์มะเร็งจาก "จุดอ่อน" การใช้วิธีการร่วมกันทำให้สามารถโจมตี "เสาหลัก" ของการอยู่รอดได้หลายจุดพร้อมกัน [21]

การวินิจฉัยโรคในปัจจุบันให้ความสำคัญกับชีววิทยามากขึ้น ไม่ใช่แค่กายวิภาคศาสตร์ นอกจากการตรวจทางจุลพยาธิวิทยา การกลายพันธุ์และการจัดเรียงตัวใหม่แล้ว ยังมีการประเมินเครื่องหมายของปฏิกิริยาภูมิคุ้มกัน สัญญาณของความไม่เสถียรของจีโนม และลักษณะทางเมแทบอลิซึมด้วย "การทำโปรไฟล์ทางชีวภาพ" นี้ช่วยคาดการณ์การตอบสนองต่อยา เลือกการทดลองทางคลินิก และวางแผนลำดับการรักษา ในอุดมคติ โปรไฟล์จะถูกปรับแต่งเมื่อเกิดการกำเริบของโรค เนื่องจากเซลล์เนื้องอกจะเปลี่ยนแปลงภายใต้แรงกดดันของการรักษา [22]

อย่างไรก็ตาม ไม่มี "วิธีวิเศษ": เนื่องจากวิวัฒนาการและความหลากหลาย เซลล์เนื้องอกจึงมักจะหาทางแก้ไขได้เสมอ นี่คือเหตุผลที่กลยุทธ์การรักษาจึงถูกพัฒนาเป็น "แผนการรักษาแบบหลายขั้นตอน" มากขึ้นเรื่อยๆ: กลยุทธ์เหล่านี้ต้องวางแผนทันทีว่าจะทำอย่างไรในกรณีที่มีการตอบสนองเพียงบางส่วน วิธีการเปลี่ยนผู้ป่วยไปสู่การบำบัดแบบต่อเนื่อง และวิธีการสกัดกั้นการดื้อยาที่เกิดขึ้นใหม่ การติดตามผล การตรวจติดตามผล การทำงานเป็นทีมแบบสหสาขาวิชาชีพ และการมีส่วนร่วมในการศึกษาวิจัยเมื่อทางเลือกมาตรฐานหมดลงแล้ว ถือเป็นสิ่งจำเป็นอย่างยิ่ง [23]

และบางทีข้อสรุปเชิงปฏิบัติที่สำคัญที่สุดก็คือ เซลล์เนื้องอกไม่เพียงแต่เป็นเป้าหมายเท่านั้น แต่ยังเป็นตัวบ่งชี้ถึงพลวัตของมะเร็งอีกด้วย ยิ่งเราเข้าใจคุณสมบัติของมัน (เช่น การเจริญเติบโตโดยไม่มีสัญญาณ การหลบเลี่ยงความตาย ความยืดหยุ่น การหลบเลี่ยงภูมิคุ้มกัน ความไม่เสถียรของจีโนม และ "กลอุบาย" ของเมตาบอลิซึม) มากเท่าไหร่ เราก็ยิ่งสามารถเลือกวิธีการและช่วงเวลาของการประยุกต์ใช้ได้อย่างแม่นยำมากขึ้นเท่านั้น นี่คือเหตุผลที่แนวทางปฏิบัติสมัยใหม่จึงนิยมใช้กรอบ "เครื่องหมายมะเร็ง" เป็นภาษากลางระหว่างห้องปฏิบัติการและคลินิกมากขึ้น [24]