บทบาทของเอนไซม์และไซโตไคน์ในการเกิดโรคข้อเข่าเสื่อม

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา นักวิจัยให้ความสนใจเป็นอย่างมากในการระบุโปรตีเอสที่รับผิดชอบต่อการย่อยสลายของ ECM ของกระดูกอ่อนในโรคข้อเข่าเสื่อม ตามแนวคิดสมัยใหม่ เมทริกซ์เมทัลโลโปรตีเอส (MMP) มีบทบาทสำคัญในการก่อโรคข้อเข่าเสื่อม ในผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อม จะตรวจพบ MMP ในระดับที่สูงขึ้น 3 ชนิด ได้แก่ คอลลาจิเนส สโตรเมไลซิน และเจลาตินเนส คอลลาจิเนสมีหน้าที่ในการย่อยสลายคอลลาเจนตามธรรมชาติ สโตรเมไลซิน - คอลลาเจนชนิดที่ 4 โปรตีโอกลีแคนและลามินิน เจลาตินเนส - ทำหน้าที่ในการย่อยสลายเจลาติน คอลลาเจนชนิดที่ 4 คอลลาเจนชนิดที่ 11 และอีลาสติน นอกจากนี้ ยังสันนิษฐานว่ามีเอนไซม์อีกชนิดหนึ่ง คือ แอกกรีคาเนส ซึ่งมีคุณสมบัติเหมือน MMP และมีหน้าที่ในการย่อยสลายโปรตีโอกลีแคนที่รวมตัวกันในกระดูกอ่อน

มีการระบุคอลลาจิเนส 3 ชนิดในกระดูกอ่อนข้อของมนุษย์ ซึ่งระดับของคอลลาจิเนสจะสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อมได้แก่ คอลลาจิเนส-1 (MMP-1) คอลลาจิเนส-2 (MMP-8) และคอลลาจิเนส-3 (MMP-13) การมีอยู่ร่วมกันของคอลลาจิเนส 3 ชนิดที่แตกต่างกันในกระดูกอ่อนข้อบ่งชี้ว่าแต่ละชนิดมีบทบาทเฉพาะของตัวเอง คอลลาจิเนส-1 และ 2 จะอยู่ในบริเวณผิวเผินและบริเวณกลางบนของกระดูกอ่อนข้อเป็นหลัก ในขณะที่คอลลาจิเนส-3 จะพบในบริเวณกลางล่างและบริเวณลึก นอกจากนี้ ผลการศึกษาภูมิคุ้มกันทางเนื้อเยื่อยังแสดงให้เห็นว่าเมื่อโรคข้อเข่าเสื่อมดำเนินไป ระดับของคอลลาจิเนส-3 จะคงที่และลดลงด้วยซ้ำ ในขณะที่ระดับของคอลลาจิเนส-1 จะค่อยๆ เพิ่มขึ้น มีหลักฐานว่าในโรคข้อเข่าเสื่อม คอลลาจิเนส-1 มีส่วนเกี่ยวข้องกับกระบวนการอักเสบในกระดูกอ่อนข้อเป็นหลัก ในขณะที่คอลลาจิเนส-3 มีส่วนเกี่ยวข้องกับการปรับโครงสร้างของเนื้อเยื่อ คอลลาจิเนส-3 ที่แสดงออกในกระดูกอ่อนของผู้ป่วย OA จะทำให้คอลลาเจนชนิด II สลายตัวมากกว่าคอลลาจิเนส-1

จากตัวแทนของกลุ่มที่สองของเมทัลโลโปรตีเอส พบ 3 ชนิดในสโตรเมไลซินของมนุษย์ ได้แก่ สโตรเมไลซิน-1 (MMP-3), สโตรเมไลซิน-2 (MMP-10) และสโตรเมไลซิน-3 (MMP-11) ปัจจุบันทราบกันดีว่าสโตรเมไลซิน-1 เท่านั้นที่มีส่วนเกี่ยวข้องกับกระบวนการทางพยาธิวิทยาในโรคข้อเสื่อม สโตรเมไลซิน-2 ไม่พบในเยื่อหุ้มข้อของผู้ป่วยโรคข้อเสื่อม แต่พบในปริมาณเล็กน้อยในไฟโบรบลาสต์ของเยื่อหุ้มข้อของผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ สโตรเมไลซิน-3 ยังพบในเยื่อหุ้มข้อของผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ใกล้ไฟโบรบลาสต์ โดยเฉพาะในบริเวณที่มีพังผืด

ในกลุ่มเจลาตินเนสในเนื้อเยื่อกระดูกอ่อนของมนุษย์ มีการระบุเพียง 2 ชนิดเท่านั้น คือ เจลาตินเนสขนาด 92 kD (เจลาตินเนส B หรือ MMP-9) และเจลาตินเนสขนาด 72 kD (เจลาตินเนส A หรือ MMP-2) ในผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อม จะตรวจพบการเพิ่มขึ้นของระดับเจลาตินเนสขนาด 92 kD

เมื่อไม่นานมานี้ มีการค้นพบกลุ่ม MMP อีกกลุ่มหนึ่งที่อาศัยอยู่บนพื้นผิวของเยื่อหุ้มเซลล์และเรียกว่า MMP ชนิดเยื่อหุ้มเซลล์ (MMP-MT) กลุ่มนี้ประกอบด้วยเอนไซม์ 4 ชนิด ได้แก่ MMP-MT1 และ MMP-MT-4 พบการแสดงออกของ MMP-MT ในกระดูกอ่อนข้อของมนุษย์ แม้ว่า MMP-MT-1 จะมีคุณสมบัติเป็นคอลลาจิเนส แต่เอนไซม์ทั้ง MMP-MT-1 และ MMP-MT-2 ก็สามารถกระตุ้นเจลาตินเนส-72 kDa และคอลลาจิเนส-3 ได้ บทบาทของกลุ่ม MMP นี้ในการเกิดโรค OA ยังต้องมีการชี้แจงให้ชัดเจน

โปรตีเนสถูกหลั่งออกมาในรูปของไซโมเจน ซึ่งจะถูกกระตุ้นโดยโปรตีเนสตัวอื่นหรือสารประกอบปรอทอินทรีย์ กิจกรรมการเร่งปฏิกิริยาของ MMP ขึ้นอยู่กับสังกะสีในโซนที่ทำงานของเอนไซม์

กิจกรรมทางชีวภาพของ MMP ถูกควบคุมโดย TIMP ที่เฉพาะเจาะจง จนถึงปัจจุบัน มีการระบุ TIMP สามประเภทที่พบในเนื้อเยื่อข้อต่อของมนุษย์ ได้แก่ TIMP-1–TIMP-3 มีการระบุและโคลน TIMP ประเภทที่สี่ แต่ยังไม่ตรวจพบในเนื้อเยื่อข้อต่อของมนุษย์ โมเลกุลเหล่านี้จะจับกับบริเวณที่ทำงานของ MMP โดยเฉพาะ แม้ว่าโมเลกุลบางโมเลกุลจะสามารถจับกับบริเวณที่ทำงานของโปรเจลาตินเนสขนาด 72 kD (TIMP-2, -3, -4) และโปรเจลาตินเนสขนาด 92 kD (TIMP-1 และ -3) ก็ตาม หลักฐานชี้ให้เห็นว่าใน OA มีความไม่สมดุลระหว่าง MMP และ TIMP ในกระดูกอ่อนข้อ ส่งผลให้มีสารยับยั้งไม่เพียงพอ ซึ่งอาจเป็นผลมาจากการเพิ่มขึ้นของระดับ MMP ที่ทำงานอยู่ในเนื้อเยื่อบางส่วน TIMP-1 และ -2 พบในกระดูกอ่อนข้อและสังเคราะห์โดยเซลล์กระดูกอ่อน ในโรคข้อเสื่อม จะตรวจพบเฉพาะ TIMP ชนิด I ในเยื่อหุ้มข้อและของเหลวในข้อเท่านั้น ส่วน TIMP-3 พบเฉพาะใน ECM เท่านั้น TIMP-4 มีลำดับกรดอะมิโนร่วมกับ TIMP-2 เกือบ 50% และร่วมกับ TIMP-1 38% ในเซลล์เป้าหมายอื่นๆ TIMP-4 มีหน้าที่ควบคุมการทำงานของโปรเจลาตินเนสขนาด 72 kD บนพื้นผิวเซลล์ ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทสำคัญในฐานะตัวควบคุมการปรับโครงสร้าง ECM เฉพาะเนื้อเยื่อ

กลไกอีกประการหนึ่งในการควบคุมกิจกรรมทางชีวภาพของ MMP คือการกระตุ้นทางสรีรวิทยา เชื่อกันว่าเอนไซม์จากตระกูลเซอรีนและซิสเตอีนโปรตีเอส เช่น AP/พลาสมินและแคเธปซินบี ตามลำดับ เป็นตัวกระตุ้นทางสรีรวิทยาของ MMP พบระดับยูโรไคเนส (uAP) และพลาสมินที่เพิ่มขึ้นในกระดูกอ่อนข้อของผู้ป่วยโรคข้อเสื่อม

แม้ว่าจะพบแคเธปซินหลายประเภทในเนื้อเยื่อข้อ แต่แคเธปซิน-บีถือเป็นตัวกระตุ้น MMP ในกระดูกอ่อนที่น่าจะเป็นไปได้มากที่สุด พบสารยับยั้งทางสรีรวิทยาของเซอรีนและซิสเตอีนโปรตีเอสในเนื้อเยื่อข้อของมนุษย์ กิจกรรมของสารยับยั้ง AP-1 (IAI-1) เช่นเดียวกับซิสเตอีนโปรตีเอสจะลดลงในผู้ป่วยโรคข้อเสื่อม เช่นเดียวกับ MMP/TIMP ความไม่สมดุลระหว่างเซอรีนและซิสเตอีนโปรตีเอสและสารยับยั้งของทั้งสองชนิดสามารถอธิบายกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของ MMP ในกระดูกอ่อนข้อของผู้ป่วยโรคข้อเสื่อมได้ นอกจากนี้ MMP ยังสามารถกระตุ้นซึ่งกันและกันได้ ตัวอย่างเช่น สโตรเมไลซิน-1 กระตุ้นคอลลาจิเนส-1 คอลลาจิเนส-3 และเจลาตินาเซโรโทนิน 92 kD คอลลาจิเนส-3 กระตุ้นเจลาตินาเซโรโทนิน 92 kD MMP-MT กระตุ้นการทำงานของคอลลาจิเนส-3 และเจลาตินเนส-72 kDa กระตุ้นการทำงานของเอนไซม์นี้ นอกจากนี้ MMP-MT ยังกระตุ้นเจลาตินเนส-72 kDa อีกด้วย ไซโตไคน์สามารถแบ่งได้เป็น 3 กลุ่ม คือ กลุ่มทำลายล้าง (กลุ่มอักเสบ) กลุ่มควบคุม (รวมถึงกลุ่มต้านการอักเสบ) และกลุ่มอนาโบลิก (กลุ่มเจริญเติบโต)

ประเภทของไซโตไคน์ (ตาม van den Berg WB และคณะ)

การทำลายล้าง	อินเตอร์ลิวคิน-1 ทฟน-เอ ปัจจัยยับยั้งมะเร็งเม็ดเลือดขาว อินเตอร์ลิวคิน-17
กฎระเบียบ	อินเตอร์ลิวคิน-4 อินเตอร์ลิวคิน-10 อินเตอร์ลิวคิน-13 สารยับยั้งเอนไซม์
อนาโบลิก	ปัจจัยการเจริญเติบโตคล้ายอินซูลิน ทีจีเอฟ-บี โปรตีนสร้างกระดูก โปรตีนมอร์โฟเจเนติกส์ที่ได้มาจากกระดูกอ่อน

ไซโตไคน์ที่ทำลายล้าง โดยเฉพาะ IL-1 กระตุ้นให้มีการปลดปล่อยโปรตีเอสเพิ่มขึ้นและยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีโอกลีแคนและคอลลาเจนโดยคอนโดรไซต์ ไซโตไคน์ควบคุม โดยเฉพาะ IL-4 และ -10 ยับยั้งการผลิต IL-1 เพิ่มการผลิตตัวต่อต้านตัวรับ IL-1 (IL-1RA) และลดระดับของ NO synthase ในคอนโดรไซต์ ดังนั้น IL-4 จึงต่อต้าน IL-1 ในสามทิศทาง: 1) ลดการผลิต ป้องกันผลกระทบ 2) เพิ่มการผลิต "สารกำจัดเซลล์" หลัก IL-1RA และ 3) ลดการผลิต "สารส่งสาร" หลักรอง นอกจากนี้ IL-4 ยังช่วยลดการย่อยสลายของเนื้อเยื่อด้วยเอนไซม์ ในร่างกาย IL-4 และ IL-10 จะให้ผลการรักษาที่ดีที่สุด ปัจจัยอนาโบลิก เช่น TGF-β และ IGF-1 ไม่ได้รบกวนการผลิตหรือการทำงานของ IL-1 แต่แสดงกิจกรรมตรงกันข้าม เช่น กระตุ้นการสังเคราะห์โปรตีโอกลัยแคนและคอลลาเจน ยับยั้งการทำงานของโปรตีเอส และ TGF-β ยังยับยั้งการปล่อยเอนไซม์และกระตุ้นสารยับยั้งอีกด้วย

ไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบมีหน้าที่ในการสังเคราะห์และการแสดงออกของ MMP ที่เพิ่มขึ้นในเนื้อเยื่อข้อ ไซโตไคน์เหล่านี้จะถูกสังเคราะห์ในเยื่อหุ้มข้อและแพร่กระจายไปยังกระดูกอ่อนของข้อผ่านทางของเหลวในเยื่อหุ้มข้อ ไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบจะกระตุ้นเซลล์กระดูกอ่อน ซึ่งในทางกลับกันก็สามารถผลิตไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบได้เช่นกัน ในข้อที่ได้รับผลกระทบจากโรคข้อเสื่อม เซลล์ของเยื่อหุ้มข้อจะทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นการอักเสบเป็นหลัก เซลล์เยื่อหุ้มข้อชนิดแมคโครฟาจจะหลั่งโปรตีเอสและตัวกลางการอักเสบ โดย IL-f, TNF-a, IL-6, ปัจจัยยับยั้งมะเร็งเม็ดเลือดขาว (LIF) และ IL-17 มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคข้อเสื่อมมากที่สุด

สารออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่กระตุ้นการสลายของกระดูกอ่อนข้อในโรคข้อเข่าเสื่อม

• อินเตอร์ลิวคิน-1
• อินเตอร์ลิวคิน-3
• อินเตอร์ลิวคิน-4
• ทฟน-เอ
• ปัจจัยกระตุ้นการสร้างคอลอนี: แมคโครฟาจ (โมโนไซต์) และเม็ดเลือดขาว-แมคโครฟาจ
• สารพี
• พีจีอี₂
• ตัวกระตุ้นพลาสมิน (ชนิดเนื้อเยื่อและยูโรไคเนส) และพลาสมิน
• เมทัลโลโปรตีเอส (คอลลาเจนเนส, เอลลาสเตส, สโตรเมไลซิน)
• แคเธปซิน เอ และ บี
• ทริลซิน
• ไลโปโพลีแซ็กคาไรด์จากแบคทีเรีย
• ฟอสโฟไลเปส เอจี

ข้อมูลวรรณกรรมระบุว่า IL-1 และ TNF-α เป็นตัวกลางหลักในการทำลายเนื้อเยื่อข้อในโรคข้อเสื่อม อย่างไรก็ตาม ยังไม่ทราบว่าทั้งสองทำหน้าที่แยกกันหรือมีลำดับชั้นการทำงานระหว่างกันหรือไม่ แบบจำลองสัตว์ของโรคข้อเสื่อมแสดงให้เห็นว่าการปิดกั้น IL-1 ช่วยป้องกันการทำลายกระดูกอ่อนข้อได้อย่างมีประสิทธิภาพ ในขณะที่การปิดกั้น TNF-α ช่วยลดการอักเสบในเนื้อเยื่อข้อเท่านั้น พบไซโตไคน์ทั้งสองชนิดในเยื่อหุ้มข้อ ของเหลวในข้อ และกระดูกอ่อนของผู้ป่วยเพิ่มขึ้น ในคอนโดรไซต์ ไซโตไคน์สามารถเพิ่มการสังเคราะห์ไม่เพียงแต่โปรตีเอส (โดยเฉพาะ MMP และ AP) แต่ยังรวมถึงคอลลาเจนรอง เช่น ชนิด I และ III และลดการสังเคราะห์คอลลาเจนชนิด II และ IX และโปรตีโอไกลแคน ไซโตไคน์เหล่านี้ยังกระตุ้นอนุมูลอิสระของออกซิเจนและตัวกลางการอักเสบ เช่น PGE 2 _อีก ด้วย ผลที่ตามมาจากการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลขนาดใหญ่ในกระดูกอ่อนข้อในโรคข้อเข่าเสื่อมคือ กระบวนการซ่อมแซมไม่มีประสิทธิภาพ ส่งผลให้กระดูกอ่อนเสื่อมสภาพลงไปอีก

ไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบที่กล่าวถึงข้างต้นจะปรับเปลี่ยนกระบวนการยับยั้ง/กระตุ้น MMP ในโรคข้อเสื่อม ตัวอย่างเช่น ความไม่สมดุลระหว่างระดับ TIMP-1 และ MMP ในกระดูกอ่อนในโรคข้อเสื่อมอาจเกิดจาก IL-1 เนื่องจากการศึกษาในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่าความเข้มข้นของ IL-1 เบตาที่เพิ่มขึ้นทำให้ความเข้มข้นของ TIMP-1 ลดลงและการสังเคราะห์ MMP โดยเซลล์กระดูกอ่อนเพิ่มขึ้น การสังเคราะห์ AP ยังถูกปรับเปลี่ยนโดย IL-1 เบตาด้วย การกระตุ้นเซลล์กระดูกอ่อนในหลอดทดลองด้วย IL-1 ทำให้การสังเคราะห์ AP เพิ่มขึ้นตามขนาดยาและการสังเคราะห์ iAP-1 ลดลงอย่างรวดเร็ว ความสามารถของ IL-1 ในการลดการสังเคราะห์ iAP-1 และกระตุ้นการสังเคราะห์ AP เป็นกลไกที่มีประสิทธิภาพในการสร้างพลาสมินและการกระตุ้น MMP นอกจากนี้ พลาสมินไม่เพียงแต่เป็นเอนไซม์ที่กระตุ้นเอนไซม์อื่นๆ เท่านั้น แต่ยังมีส่วนร่วมในกระบวนการย่อยสลายกระดูกอ่อนโดยการสลายโปรตีนโดยตรงอีกด้วย

IL-ip ถูกสังเคราะห์เป็นสารตั้งต้นที่ไม่มีฤทธิ์ซึ่งมีมวล 31 kD (pre-IL-ip) จากนั้นหลังจากการแตกตัวของเปปไทด์สัญญาณจะถูกแปลงเป็นไซโตไคน์ที่มีฤทธิ์ซึ่งมีมวล 17.5 kD ในเนื้อเยื่อข้อต่อ รวมทั้งเยื่อหุ้มข้อ ของเหลวในเยื่อหุ้มข้อ และกระดูกอ่อนข้อ IL-ip จะถูกพบในรูปแบบที่มีฤทธิ์ และจากการศึกษาในร่างกายพบว่าเยื่อหุ้มข้อในโรคข้อเสื่อมสามารถหลั่งไซโตไคน์นี้ได้ โปรตีเอสเซอรีนบางชนิดสามารถเปลี่ยน pre-IL-ip ให้เป็นรูปแบบที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพได้ ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม คุณสมบัติดังกล่าวพบได้ในโปรตีเอสเพียงชนิดเดียว ซึ่งอยู่ในตระกูลเอนไซม์เฉพาะของซิสเทอีนแอสปาร์เตต และเรียกว่าเอนไซม์แปลง IL-1β (ICF หรือคาสเปส-1) เอนไซม์ชนิดนี้สามารถแปลงพรี-IL-ip ให้กลายเป็น IL-ip "ที่โตเต็มที่" ที่ทำงานทางชีวภาพได้โดยเฉพาะ โดยมีมวล 17.5 kD ICF คือโปรเอนไซม์ (p45) ขนาด 45 kD ที่อยู่ภายในเยื่อหุ้มเซลล์ หลังจากโปรเอนไซม์ p45 แตกตัวด้วยโปรตีเอสแล้ว จะเกิดซับยูนิต 2 หน่วยที่เรียกว่า p10 และ p20 ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือมีกิจกรรมทางเอนไซม์

TNF-α ถูกสังเคราะห์เป็นสารตั้งต้นที่มีเยื่อหุ้มเซลล์ที่มีมวล 26 kDa โดยถูกแยกด้วยโปรตีเอสออกจากเซลล์ในรูปแบบละลายน้ำที่มีมวล 17 kDa การแยกด้วยโปรตีเอสดำเนินการโดยเอนไซม์แปลง TNF-α (TNF-AC) ซึ่งอยู่ในกลุ่มอะดามาลิซิน AR Amin et al. (1997) พบว่ามีการแสดงออกของ mRNA ของ TNF-AC เพิ่มขึ้นในกระดูกอ่อนข้อของผู้ป่วยโรคข้อเสื่อม

การกระตุ้นทางชีววิทยาของเซลล์กระดูกอ่อนและเซลล์เยื่อบุข้อโดย IL-1 และ TNF-a เกิดขึ้นโดยการจับกับตัวรับเฉพาะบนพื้นผิวเซลล์ ซึ่งก็คือ IL-R และ TNF-R ตัวรับสองประเภทได้รับการระบุสำหรับไซโตไคน์แต่ละชนิด ได้แก่ IL-IP ประเภท I และ II และ TNF-R ประเภท I (p55) และ II (p75) IL-1PI และ p55 มีหน้าที่ในการส่งสัญญาณในเซลล์เนื้อเยื่อข้อ IL-1R ประเภท I มีความสัมพันธ์กับ IL-1beta สูงกว่า IL-1a เล็กน้อย ในทางตรงกันข้าม IL-1R ประเภท II มีความสัมพันธ์กับ IL-1a สูงกว่า IL-ip ยังไม่ชัดเจนว่า IL-IP ชนิด II สามารถทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการส่งสัญญาณ IL-1 หรือทำหน้าที่ยับยั้งการแข่งขันของการเชื่อมโยงระหว่าง IL-1 กับ IL-1R ชนิด I เท่านั้น คอนดรอยไทด์และไฟโบรบลาสต์ในเยื่อหุ้มข้อของผู้ป่วยโรคข้อเสื่อมมี IL-1PI และ p55 ในปริมาณมาก ซึ่งเป็นเหตุผลที่เซลล์เหล่านี้มีความไวสูงต่อการกระตุ้นโดยไซโตไคน์ที่เกี่ยวข้อง กระบวนการนี้ส่งผลให้มีการหลั่งเอนไซม์โปรตีโอไลติกเพิ่มขึ้นและกระดูกอ่อนข้อต่อถูกทำลาย

ไม่สามารถตัดความเกี่ยวข้องของ IL-6 ในกระบวนการทางพยาธิวิทยาในโรคข้อเข่าเสื่อมออกไปได้ สมมติฐานนี้ขึ้นอยู่กับการสังเกตต่อไปนี้:

• IL-6 เพิ่มจำนวนเซลล์อักเสบในเยื่อหุ้มข้อ
• IL-6 กระตุ้นการขยายตัวของเซลล์กระดูกอ่อน
• IL-6 ช่วยเพิ่มผลของ IL-1 ในการเพิ่มการสังเคราะห์ MMP และยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีโอไกลแคน

อย่างไรก็ตาม IL-6 สามารถกระตุ้นการผลิต TIMP ได้แต่ไม่ส่งผลต่อการผลิต MMP ดังนั้นจึงเชื่อกันว่าไซโตไคน์นี้มีส่วนเกี่ยวข้องกับกระบวนการยับยั้งการย่อยสลายโปรตีเอสของกระดูกอ่อนข้อ ซึ่งดำเนินการโดยกลไกการป้อนกลับ

สมาชิกอีกกลุ่มหนึ่งของกลุ่ม IL-6 คือ LIF ซึ่งเป็นไซโตไคน์ที่ผลิตโดยเซลล์กระดูกอ่อนที่ได้รับจากผู้ป่วยโรคข้อเสื่อมเพื่อตอบสนองต่อการกระตุ้นของไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบอย่าง IL-1p และ TNF-a LIF กระตุ้นการสลายโปรตีโอไกลแคนของกระดูกอ่อน รวมถึงการสังเคราะห์ MMP และการผลิต NO บทบาทของไซโตไคน์นี้ในโรคข้อเสื่อมยังไม่ชัดเจนนัก

IL-17 เป็นโฮโมไดเมอร์ขนาด 20-30 kD ที่มีผลคล้ายกับ IL-1 แต่มีผลน้อยกว่ามาก IL-17 กระตุ้นการสังเคราะห์และการปล่อยไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบหลายชนิด รวมถึง IL-1p, TNF-α, IL-6 และ MMP ในเซลล์เป้าหมาย เช่น แมคโครฟาจของมนุษย์ นอกจากนี้ IL-17 ยังกระตุ้นการผลิต NO โดยคอนโดรไซต์ เช่นเดียวกับ LIF บทบาทของ IL-17 ในการเกิดโรคข้อเสื่อมยังได้รับการศึกษาน้อยมาก

อนุมูลอิสระอนินทรีย์ NO มีบทบาทสำคัญในการย่อยสลายกระดูกอ่อนในข้อ OA เซลล์กระดูกอ่อนที่แยกได้จากผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อมจะผลิต NO ในปริมาณที่สูงกว่าทั้งโดยธรรมชาติและหลังจากการกระตุ้นด้วยไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบเมื่อเทียบกับเซลล์ปกติ พบว่ามีปริมาณ NO สูงในของเหลวในข้อและซีรัมของผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อม ซึ่งเป็นผลมาจากการแสดงออกและการสังเคราะห์ hNOC เหนี่ยวนำที่เพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่รับผิดชอบในการผลิต NO เมื่อไม่นานมานี้ ได้มีการโคลน DNA ของ hNOC ที่จำเพาะต่อเซลล์กระดูกอ่อน และได้กำหนดลำดับกรดอะมิโนของเอนไซม์ ลำดับกรดอะมิโนบ่งชี้ถึงความเหมือนกัน 50% และมีความคล้ายคลึง 70% กับ hNOC ที่จำเพาะต่อเอนโดทีเลียมและเนื้อเยื่อประสาท

NO ยับยั้งการสังเคราะห์โมเลกุลขนาดใหญ่ของ ECM ของกระดูกอ่อนข้อและกระตุ้นการสังเคราะห์ MMP นอกจากนี้ การเพิ่มขึ้นของการผลิต NO ยังมาพร้อมกับการลดลงของการสังเคราะห์ของสารต่อต้าน IL-IP (IL-1RA) โดยเซลล์กระดูกอ่อน ดังนั้น การเพิ่มขึ้นของระดับ IL-1 และการลดลงของ IL-1RA นำไปสู่การกระตุ้น NO มากเกินไปในเซลล์กระดูกอ่อน ซึ่งส่งผลให้เมทริกซ์ของกระดูกอ่อนเสื่อมสภาพมากขึ้น มีรายงานเกี่ยวกับผลการรักษาในร่างกายของสารยับยั้ง hNOC แบบเลือกสรรต่อการดำเนินของโรคข้อเสื่อมจากการทดลอง

สารยับยั้งไซโตไคน์จากธรรมชาติสามารถป้องกันไซโตไคน์ไม่ให้จับกับตัวรับเยื่อหุ้มเซลล์ได้โดยตรง ทำให้ลดกิจกรรมที่ก่อให้เกิดการอักเสบ สารยับยั้งไซโตไคน์จากธรรมชาติสามารถแบ่งได้เป็น 3 กลุ่มตามกลไกการออกฤทธิ์

สารยับยั้งกลุ่มแรกได้แก่ ตัวต่อต้านตัวรับที่ป้องกันไม่ให้ลิแกนด์จับกับตัวรับโดยแย่งตำแหน่งจับ จนถึงปัจจุบัน พบสารยับยั้งดังกล่าวเฉพาะใน IL-1 เท่านั้น ซึ่งเป็นสารยับยั้งแบบแข่งขันของระบบ IL-1/ILIP IL-1 PA ที่กล่าวถึงข้างต้น IL-1 PA ขัดขวางผลกระทบหลายอย่างที่พบในเนื้อเยื่อข้อในโรคข้อเสื่อม รวมถึงการสังเคราะห์พรอสตาแกลนดินโดยเซลล์เยื่อหุ้มข้อ การสร้างคอลลาจิเนสโดยคอนโดรไซต์ และการย่อยสลายของ BM ของกระดูกอ่อนข้อ

IL-1RA พบได้ในรูปแบบต่างๆ ได้แก่ IL-1RA ที่ละลายน้ำได้ 1 ชนิด และ IL-1RA ที่ละลายน้ำได้ 2 ชนิดในเซลล์ (μIL-lPAI และ μIL-1RAP) IL-1RA ที่ละลายน้ำได้จะมีความสัมพันธ์กันสูงกว่า IL-1RA ที่ละลายน้ำได้ 5 เท่า แม้จะมีการวิจัยทางวิทยาศาสตร์อย่างเข้มข้น แต่หน้าที่ของ IL-1RA ก็ยังคงไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด การทดลองในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่าการยับยั้งกิจกรรมของ IL-1beta ต้องใช้ความเข้มข้นของ IL-1RA ที่สูงกว่าปกติ 10-100 เท่า ในขณะที่สภาวะในร่างกายต้องการความเข้มข้นของ IL-1RA ที่เพิ่มขึ้นเป็นพันเท่า ข้อเท็จจริงนี้อาจอธิบายได้บางส่วนถึงการขาดแคลน IL-1RA และ IL-1 ที่มากเกินไปในเยื่อหุ้มข้อของผู้ป่วยโรคข้อเสื่อม

กลุ่มที่สองของสารยับยั้งไซโตไคน์ตามธรรมชาติคือตัวรับไซโตไคน์ที่ละลายน้ำได้ ตัวอย่างของสารยับยั้งดังกล่าวในมนุษย์ที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคข้อเข่าเสื่อม ได้แก่ rIL-1R และ pp55 ตัวรับไซโตไคน์ที่ละลายน้ำได้คือตัวรับปกติที่มีรูปร่างสั้นลง เมื่อจับกับไซโตไคน์ ตัวรับจะป้องกันไม่ให้จับกับตัวรับที่เกี่ยวข้องกับเยื่อหุ้มเซลล์ของเซลล์เป้าหมาย โดยออกฤทธิ์โดยกลไกของการต่อต้านแบบแข่งขัน

สารตั้งต้นหลักของตัวรับที่ละลายน้ำได้คือ IL-1RP ที่ติดอยู่กับเยื่อหุ้มเซลล์ ความสัมพันธ์ระหว่าง rIL-IP กับ IL-1 และ IL-1RA แตกต่างกัน ดังนั้น rIL-1RN จึงมีความสัมพันธ์ที่สูงกว่ากับ IL-1β เมื่อเทียบกับ IL-1RA และ rIL-1PI ก็มีความสัมพันธ์ที่สูงกว่ากับ IL-1RA เมื่อเทียบกับ IL-ip

นอกจากนี้ยังมีตัวรับที่ละลายน้ำได้สองประเภทสำหรับ TNF - pp55 และ pp75 เช่นเดียวกับตัวรับ IL-1 ที่ละลายน้ำได้ พวกมันก่อตัวขึ้นโดยการ "หลุดลอก" ในร่างกาย ตัวรับทั้งสองชนิดพบได้ในเนื้อเยื่อของข้อที่ได้รับผลกระทบ บทบาทของตัวรับ TNF ที่ละลายน้ำได้ในการก่อโรคข้อเข่าเสื่อมยังคงเป็นที่ถกเถียงกัน สันนิษฐานว่าในความเข้มข้นต่ำ ตัวรับเหล่านี้จะทำให้โครงสร้างสามมิติของ TNF มีเสถียรภาพและเพิ่มครึ่งชีวิตของไซโตไคน์ที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพ ในขณะที่ pp55 และ pp75 ในความเข้มข้นสูงสามารถลดกิจกรรมของ TNF ได้โดยการแข่งขันกัน pp75 อาจทำหน้าที่เป็นตัวพา TNF ช่วยให้จับกับตัวรับที่เกี่ยวข้องกับเยื่อหุ้มเซลล์ได้ง่ายขึ้น

กลุ่มสารยับยั้งไซโตไคน์จากธรรมชาติประเภทที่ 3 ประกอบด้วยกลุ่มไซโตไคน์ต้านการอักเสบ ได้แก่ TGF-beta, IL-4, IL-10 และ IL-13 ไซโตไคน์ต้านการอักเสบจะลดการผลิตโปรตีเอสและโปรตีเอสบางชนิด และกระตุ้นการผลิต IL-1RA และ TIMP