'ปิดการพรางตัวของเนื้องอก': สารยับยั้ง HO-1 ช่องปากปรับเปลี่ยนสภาพภูมิอากาศของภูมิคุ้มกันและเพิ่มประสิทธิภาพของเคมีบำบัด

Science Translational Medicineอธิบายถึงสารยับยั้งเอนไซม์ heme oxygenase-1 (HO-1) ชนิดรับประทานชนิดใหม่ ซึ่งก็คือโมเลกุล KCL-HO-1i โดยมุ่งเป้าไปที่กลุ่มย่อยพิเศษของแมคโครฟาจที่อยู่ใกล้หลอดเลือดเนื้องอก (LYVE-1⁺ perivascular TAM) ซึ่งรักษาสภาพอากาศขนาดเล็กที่ “เย็น” (ภูมิคุ้มกันกด) และลดผลของเคมีบำบัด โดยการยับยั้ง HO-1 ในเซลล์เหล่านี้ นักวิจัยได้ “อุ่น” เนื้องอก: มีเซลล์ T CD8⁺ เข้าสู่เซลล์มากขึ้น และ “เคมีบำบัด” แบบมาตรฐานก็ทำงานได้ดีขึ้น อย่างน้อยก็ในหนูทดลองมะเร็งเต้านมและซาร์โคมา งานวิจัยนี้ได้รับการตีพิมพ์เมื่อวันที่ 6 สิงหาคม 2568 และอยู่ในขั้นก่อนการทดลองทางคลินิกทั้งหมด

อะไรถูกประดิษฐ์ขึ้นและเหตุใดจึงสำคัญ?

• เรากำลังเอาชนะใครอยู่? ในเนื้องอก ถัดจากหลอดเลือด มี “ผู้พิทักษ์ความสงบเรียบร้อย” อาศัยอยู่ นั่นคือ LYVE-1⁺ แมคโครฟาจรอบหลอดเลือด พวกมันสร้าง “รัง” ขึ้นเพื่อควบคุมเซลล์ข้างเคียง และเปรียบเสมือน “การผลัก” เซลล์ T นักฆ่าออกไป กุญแจสำคัญสู่ความแข็งแกร่งของพวกมันคือการทำงานของเอนไซม์ HO-1 (ฤทธิ์ต้านการอักเสบและกดภูมิคุ้มกัน) หากปิดกลไกนี้ การป้องกันก็จะอ่อนแอลง
• ยานี้คืออะไร? KCL-HO-1i เป็นยาต้าน HO-1 ขนาดเล็กชนิดรับประทาน (ใช้พอร์ไฟรินรุ่นต่อไป) อ้างว่ามีชีวปริมาณออกฤทธิ์ในหนูทดลอง และมีครึ่งชีวิตประมาณ 3 ชั่วโมง สิ่งนี้สำคัญสำหรับ HO-1: ยาต้านแบบดั้งเดิมส่วนใหญ่ไม่เหมาะกับการรับประทาน
• ผลกระทบในแบบจำลองคืออะไร? ในเนื้องอก “เย็น” (แบบจำลอง MMTV-PyMT ที่เกิดขึ้นเองของมะเร็งเต้านมและซาร์โคมา MN/MCA1) การรวมกันของ KCL-HO-1i ร่วมกับเคมีบำบัดมาตรฐานทำให้การควบคุมการเจริญเติบโตมีเสถียรภาพมากขึ้น และ “อุ่นขึ้น” สภาพแวดล้อมจุลภาค — มีเซลล์ CD8⁺ T-effector เข้าสู่เนื้อเยื่อมากขึ้น

เกิดอะไรขึ้นในเนื้องอก

เนื้องอกไม่ได้เป็นเพียงเซลล์มะเร็งเท่านั้น แต่ยังเป็นกองทัพเซลล์ภูมิคุ้มกันและหลอดเลือดขนาดเล็กอีกด้วย แมคโครฟาจบางชนิดที่อยู่ใกล้หลอดเลือดจะสร้าง “ฉากกั้น” และทำให้เนื้องอก “เย็นลง” ระบบภูมิคุ้มกันมองไม่เห็นเป้าหมาย และ “เคมีบำบัด” จะทำงานน้อยลง
HO-1 คือปุ่ม “เงียบ” ของเนื้องอก เมื่อกดปุ่มนี้ (HO-1 ทำงานอยู่) การอักเสบจะดับลง และเซลล์ T จะอยู่ห่าง KCL-HO-1i ปล่อยนิ้วออกจากปุ่มนี้: “ฉากกั้น” จะหลุดออก เซลล์ T จะเข้ามาแทนที่ และเคมีบำบัดจะกำจัดเซลล์มะเร็งได้ง่ายขึ้น

ในงานคุณทำอะไรกันบ้างคะ?

• KCL-HO-1i ซึ่งเป็นสารยับยั้ง HO-1 ช่องปาก ได้รับการออกแบบและกำหนดลักษณะเฉพาะ พร้อมทั้งสาธิตเภสัชจลนศาสตร์ (การดูดซึมทางปากในหนู) ของสารดังกล่าว
• ทดสอบกับแบบจำลองของเนื้องอกที่ดื้อต่อเคมีบำบัด (มะเร็งเต้านมที่เกิดขึ้นเอง MMTV-PyMT, ซาร์โคมา MN/MCA1): เมื่อใช้ร่วมกับ "เคมีบำบัด" ยาจะควบคุมเนื้องอกได้ดีขึ้นและเพิ่มการแทรกซึมของเซลล์ T CD8⁺
• พวกเขาได้ปรับปรุงกลไกให้เข้มงวดยิ่งขึ้น: พวกเขาอ้างถึงข้อมูลเบื้องต้นเกี่ยวกับ "รัง" รอบหลอดเลือดของ LYVE-1⁺ และความเชื่อมโยงกับ HO-1 และ "การผลักกัน" ของเซลล์ CD8⁺ และตอนนี้ พวกเขาเสนอการเปลี่ยนแปลงทางเภสัชวิทยาสำหรับเส้นทางนี้
• การกำหนดสูตรและการสร้างโปรไฟล์ เอกสารประกอบอธิบายเทคโนโลยีในการรับและกำหนดสูตร KCL-HO-1i และการทดสอบกิจกรรมนอกเป้าหมาย ซึ่งเป็นขั้นตอนสำคัญสู่การแปลผล

แตกต่างจากภูมิคุ้มกันบำบัดแบบเดิมอย่างไร?

นี่ไม่ใช่สารยับยั้งจุดตรวจหรือ CAR-T อีกชนิดหนึ่ง แต่มุ่งเป้าไปที่เซลล์แมคโครฟาจเฉพาะกลุ่มภายในเนื้องอก เพื่อกำจัด "ตัวรบกวน" ภูมิคุ้มกันเฉพาะที่ และด้วยเหตุนี้จึงช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการทำเคมีบำบัดที่ใช้อยู่ วิธีการนี้เข้ากันได้ดีกับการรักษาด้วยยาแบบผสมผสาน

มันใกล้ชิดกับคนขนาดไหน?

จนถึงขณะนี้ยังอยู่ในช่วงก่อนการทดลองทางคลินิก (ในหนู เนื้อเยื่อ และเภสัชวิทยา) ทีมของผู้เขียนเน้นย้ำถึงความหมายของแพลตฟอร์ม: มีเครื่องมือทางปากปรากฏขึ้นที่สามารถใช้จัดการกับ LYVE-1⁺ PvTAM ที่ขึ้นกับ HO-1 ได้ ซึ่งถือเป็นเรื่องสมเหตุสมผลที่จะทดสอบเพิ่มเติม:

• ความเข้ากันได้กับยาเคมีบำบัดต่างๆ และอาจรวมถึงสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันด้วย
• พิษวิทยาและความเสี่ยงนอกเป้าหมายของการยับยั้ง HO-1 (เอนไซม์ยังมีความสำคัญภายนอกเนื้องอกด้วย)
• ไบโอมาร์กเกอร์สำหรับการคัดเลือกผู้ป่วย (ชนิดย่อยของเนื้องอกที่มีแมคโครฟาจ LYVE-1⁺/HO-1⁺ เกินอย่างชัดเจน)

เหตุใดวิธีนี้จึงอาจได้ผลกับเนื้องอก “เย็น”

เนื้องอกประเภทนี้จะ "กำจัด" เซลล์ที และมักตอบสนองต่อภูมิคุ้มกันบำบัดได้ไม่ดีนัก หากคุณสร้างช่องว่างรอบหลอดเลือดขึ้นใหม่ (กำจัดการกดภูมิคุ้มกันที่ขึ้นกับ HO-1) คุณสามารถทำให้เนื้องอก "ร้อน" ได้ นั่นคือ เข้าถึงได้ทั้ง "เคมีบำบัด" และเซลล์ที นี่เป็นหนึ่งในกลยุทธ์ที่ถูกกล่าวถึงมากที่สุดในวิทยาภูมิคุ้มกันวิทยาสมัยใหม่

ข้อสงวนสิทธิ์ที่สำคัญ

• ยังไม่มีคลินิกนะครับ เรากำลังพูดถึงหนูทดลองอยู่ การย้ายไปสู่มนุษย์เป็นเรื่องที่น่าประหลาดใจเสมอ
• ความสมดุลของความเสี่ยง HO-1 เป็นเอนไซม์ที่มีหน้าที่ปกป้องเนื้อเยื่อปกติ จำเป็นต้องมีการประเมินความปลอดภัยของการยับยั้งระบบในระยะยาวอย่างรอบคอบ
• ไม่ใช่ยารักษาโรคทุกชนิด LYVE-1⁺ PvTAM ไม่ใช่โหนดที่สำคัญในเนื้องอกทั้งหมด จำเป็นต้องมีการแบ่งชั้นของไบโอมาร์กเกอร์

บทสรุป

นักวิจัยแสดงให้เห็นว่าการยับยั้ง HO-1 ทางปากสามารถยับยั้งกลุ่มย่อยเฉพาะของแมคโครฟาจที่ส่งเสริมเนื้องอก และเพิ่มประสิทธิภาพของเคมีบำบัดในแบบจำลองก่อนการทดลองทางคลินิก หากวิธีการนี้ได้รับการยืนยันในมนุษย์ อาจกลายเป็นการรักษาแบบผสมผสานที่มีประโยชน์สำหรับเนื้องอกแข็งแบบเย็น ซึ่งการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัดแบบดั้งเดิมยังคงหยุดชะงักอยู่