X-linked lymphoproliferative syndrome: อาการ การวินิจฉัย การรักษา

Х-lymphoproliferative syndrome ที่เชื่อมโยงกัน (X-Linked lymphoproliferative syndrome - XLP) เป็นโรคที่เกิดจากพันธุกรรมที่หาได้ยากโดยมีการละเมิดภูมิคุ้มกันที่ตอบสนองต่อไวรัส Epstein-Barr (Epstein-Barr virus-EBV). เป็นครั้งแรกที่มีการระบุ XLP ไว้ 1969 ปี David Т. Purtilo et al., สังเกตครอบครัวที่เด็กเสียชีวิตจากเชื้อ mononucleosis โรคนี้เรียกว่า "Duncan syndrome" - ตามชื่อครอบครัว หลังจากนั้นระยะหนึ่งความบกพร่องทางระบบภูมิคุ้มกันนี้เริ่มได้รับการกำหนดไว้ในวรรณคดีในฐานะที่เป็น X-linked lymphoproliferative syndrome และใน 1998 ยีนถูกระบุความเสียหายที่นำไปสู่โรคของดันแคน - SH2D1A (SAP, DSHP).

การเกิดโรคของ lymphoproliferative syndrome X-linked

EBV เกี่ยวข้องกับครอบครัวของไวรัสเริมของมนุษย์มันยังคงอยู่ในเซลล์เจ้าภาพตลอดชีวิต การแนะนำของ EBV เข้าสู่ร่างกายนำไปสู่การพัฒนาของเงื่อนไขต่างๆจากการที่ไม่มีอาการเป็นสาเหตุของการติดเชื้อ EBV ที่รุนแรงและโรคมะเร็งต่อมน้ำเหลือง.

อนุภาคไวรัสประกอบด้วยซองจดหมาย supercapsid ซึ่งถือยีน capsid (แอนติเจน capsid ไวรัส) - VCA и แอนติเจนต้น) และ glycoproteins ผิวที่ส่งเสริมการติดเชื้อไวรัสเข้าสู่เซลล์ แท็กที่มีโปรตีนที่จำเป็นสำหรับการจำลองแบบของไวรัส นิวเคลียสที่มี DNA ของไวรัสที่อยู่ใน nucleocapsid ส่วนหนึ่งของโปรตีนเหล่านี้มีหน้าที่ในการใส่เข้าไปในเซลล์เป้าหมายและการจำลองแบบของไวรัส การกระทำของโปรตีนไวรัสอื่น ๆ มีจุดมุ่งหมายเพื่อลดระดับของ EBV ที่สูญหายโดยระบบภูมิคุ้มกันของเจ้าภาพในระหว่างที่ยังมีชีวิตอยู่แฝงอยู่ จีโนมไวรัสคือดีเอ็นเอแบบคู่ซึ่งประกอบด้วยคู่ของ nucleotide ประมาณ 172,000 ตัวที่เข้ารหัสโปรตีนประมาณ 100 ตัว.

ติดเชื้อ EBV ในประชากรโดยเฉลี่ย 90%. В 70% กรณีของการติดเชื้อเกิดขึ้นได้ถึง 3 ปี เมื่ออายุ 50 ปีการติดเชื้อ EBV 100%. คนส่วนใหญ่ได้รับการติดเชื้อ subclinically หรือในรูปแบบของอาการอ่อนแอ catarrhal ดาวน์ซินโดรมในวัยเด็กและวัยรุ่น การติดเชื้อที่เป็นหลักเกิดขึ้นในหลักของ nidus จาก mononucleosis ที่ติดเชื้อที่อายุ 5-15 ปีที่ผ่านมา หลังจากการติดเชื้อ EBV หลักหลักการคงอยู่ของไวรัสยังคงอยู่ในหน่วยความจำ B-cells ตลอดชีวิต.

E8V แนะนำเข้าสู่เซลล์ของระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายจะนำไปสู่การก่อให้เกิดห่วงโซ่ของการปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อนของโปรตีนของไวรัสมือถือกับโปรตีนซึ่งส่งผลให้การเปิดใช้งานโพลีของเซลล์เม็ดเลือดขาวไวรัสเปลี่ยนที่.

В โดยปกติการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันต่อการติดเชื้อ EBV จะเกิดขึ้นได้โดยการขจัดเซลล์ B ที่ติดเชื้อไวรัสโดย cytotaxic T lymphocytes (ส่วนใหญ่ CD8+) и NK-เซลล์และการกระทำของแอนติบอดี neutralizing ที่ยับยั้งการแพร่กระจายของเชื้อไวรัสระหว่างเซลล์เป้าหมาย.

การเปิดใช้งานของ T และ NK เซลล์จะเริ่มต้นโดยการปฏิสัมพันธ์ของแกนด์ของ lymphocyte B ที่ติดเชื้อกับโมเลกุลพื้นผิวของ superfamily ของ immunoglobulins homologous CD2: โมเลกุลของสัญญาณที่เปิดใช้งาน lymphocytes (signaling Lymphocytic activation molecule - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. В ผลการเชื่อมต่อ SLAM с SLAM-โปรตีนที่เกี่ยวข้อง (SAP) в cytoplasm เซลล์ T, สัญญาณการเปิดใช้งาน lymphocyte จะถูกส่ง. SAP นอกจากนี้ยังจำเป็นสำหรับการส่งสัญญาณการเปิดใช้งานด้วย 2B4 บนเซลล์ NK.

เมื่อมีการติดเชื้อของบุคคลที่มีข้อบกพร่องในเอสเอพีอีเบียนเอฟเฟ็กไทป์ของกลุ่ม lymphoproliferative syndrome จะเกิดขึ้น สำหรับผู้ป่วยดังกล่าวจะมีลักษณะการหยุดชะงักการกระตุ้นและลดความเป็นพิษต่อเซลล์ CD8+ и NK-เซลล์ลดลงในการสังเคราะห์ cytokines proinflammatory และกฎระเบียบ.

อาการของ X-linked lymphoproliferative syndrome

В การละเมิดการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่นำไปสู่การขยายตัวของเม็ดเลือดขาวบีวีบีบีที่เปลี่ยนไปและการติดเชื้อไวรัสของเซลล์เป้าหมายใหม่การเปิดตัวของอาการทางคลินิกและภูมิคุ้มกันจะเกิดขึ้น XLP. สี่รูปแบบที่พบมากที่สุดจะถูกอธิบาย XLP: รุนแรงและมักจะเสียชีวิต, ติดเชื้อ mononucleosis สภาพมะเร็ง lymphoproliferative (มะเร็งต่อมน้ำเหลืองมะเร็งเม็ดเลือดขาว - ส่วนใหญ่ B-cell), โรคโลหิตจางหรือ pancytopenia รวมทั้งเป็นผลของโรค hemophagocytic ไวรัสที่เกิด dysgammaglobulinemia การพัฒนาของ vasculitis lymphoid necrotizing ระบบกับ chorioretinitis ยังอธิบาย สาเหตุของการพัฒนาลักษณะเฉพาะของ XLP ไม่เป็นที่เข้าใจกันดี เป็นไปได้ว่าการรวมกันของปัจจัยทางพันธุกรรมกับปัจจัยภายนอก predetermines อาการทางคลินิกต่างๆ.

ปัจจัยภายนอกที่สำคัญที่สุดสำหรับการพัฒนาอาการทางคลินิกบางอย่างคือการสัมผัสของผู้ป่วยที่มี XLP ด้วย EBV. การติดเชื้อไวรัสเป็นกลไกสำคัญในการก่อตัวของโรคที่ร้ายแรงที่สุดอย่างรวดเร็วและร้ายแรงเช่นเชื้อ mononucleosis ที่ติดเชื้อ fulminant โรค hemophagocytic ใน 10% ของกรณีฟีโนไทป์ XLP จะปรากฏก่อนการติดเชื้อ EBV. ตามปกติในกรณีนี้ disgammaglobulinemia และ lymphomas พัฒนา.

อาการรุนแรงที่สุดของ XLP คือ mononucleo ที่ติดเชื้อ fulminant ซึ่งใน 58% ของผู้ป่วยจะนำไปสู่ความตาย ผู้ป่วยมีอาการไข้ด้วย leukocytosis และการปรากฏตัวของ mononuclears ผิดปรกติ lymphadenopathy และ hepatosplenomegaly อันเป็นผลมาจากการแทรกซึม lymphocytic อาจมีอาการผื่นขึ้นตามผิวหนังมีลักษณะเป็นตะคริวเกิดจากต่อมทอนซิลอักเสบรุนแรง ความรุนแรงของหลักสูตรจะพิจารณาจากความเสียหายที่เกิดขึ้นกับ hepatocytes ที่มีการสะสมของเนื้อร้ายที่รุนแรง ความเสียหายต่อเซลล์และหลอดเลือดในตับเกิดขึ้นภายใต้อิทธิพลของ cytokines ที่เกิดจากการไหลเวียนของ T-lymphocytes ที่เป็น cytotoxic ความล้มเหลวของตับอย่างรวดเร็วแบบเฉียบพลันเป็นสาเหตุที่พบได้บ่อยที่สุดของการเสียชีวิตของผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด XLP ที่มีการติดเชื้อ mononucleosis ที่ติดเชื้อ.

การเกิด cytopenia เป็นภาวะเฉียบพลันในผู้ป่วยที่มี XLP มีพัฒนาการน้อยลง สามารถแยกแยะภาวะโลหิตจางของเม็ดเลือดแดง, aplastic หรือ autoimmune anemia Cytopenias รุนแรงที่สุดสังเกตเนื่องจากการพัฒนาของเชื้อไวรัสที่เกี่ยวข้อง hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) ซึ่งเป็นผลมาจาก B-cell ขยายตัวไขกระดูกเป็นพิษ T-cell และ cytokinemia คลินิกของ HLG ที่เกี่ยวกับไวรัสสามารถพัฒนาได้ทั้งในด้านภูมิหลังของเชื้อ mononucleosis ที่ติดเชื้อรุนแรงและเป็นอิสระ อาการหลักของมัน - cytopenia ก้าวหน้ากับความเสียหายให้กับหนึ่งหรือมากกว่าเชื้อโรคเลือดปรากฏการณ์ hyperplasia lymphohistiocytic และเซลล์ทำลายของเซลล์เม็ดเลือดในไขกระดูกอย่างน้อย - ในอวัยวะอื่น ๆ ในกรณีที่ไม่มีการรักษาการเปิดใช้งานของ lymphohystocyte จะส่งผลร้ายแรงอันเป็นผลมาจากภาวะแทรกซ้อน (การติดเชื้อรุนแรงเลือดออกผิดปกติในระบบหัวใจและหลอดเลือด) เกือบหมด 100% กรณี.

Dysgamaglobulinemia ดังที่ได้กล่าวมาแล้วสามารถพัฒนาได้ทั้งในผู้ป่วย EBV-positive และ EBV-negative ด้วย XLP, ชนิดของภาวะ hypogammaglobulinemia ที่พบมากที่สุด ได้แก่ การลดระดับของ immunoglobulins ทั้งหมด IgA, การขาด IgA และ IgG ในระดับปกติหรือในระดับสูง IgM. มักเป็น hypergammaglobulinemia ภาวะภูมิคุ้มกันในผู้ป่วยที่มี XLP รวมกันซึ่งนำไปสู่การพัฒนาการติดเชื้อแบคทีเรียและเชื้อราที่รุนแรงไม่เพียง แต่เชื้อแบคทีเรียและเชื้อฉวยโอกาส.

poly- ไม่มีการควบคุมและ lymphoproliferation oligoclonal 30% ของผู้ป่วยที่มี XLP นำไปสู่การพัฒนาของโรคมะเร็งต่อมน้ำเหลือง ส่วนใหญ่มักจะ nehodzhkinskkie นี้ B-cell หรือมะเร็งต่อมน้ำเหลือง Hodgkin รวมทั้งเนื้องอก immunoblastic, T- หายากและมะเร็งต่อมน้ำ NK เซลล์มะเร็งโพรงหลังจมูกและระบบทางเดินอาหารเนื้องอกกล้ามเนื้อเรียบ รองรับหลายภาษาของพวกเขาในกรณีส่วนใหญ่ extranodal ประมาณ 80% ของพวกเขาในการพัฒนาในมุม ileocecal.

การวินิจฉัยของ XLP มักเป็นเรื่องยากเนื่องจากความหลากหลายของภาพทางคลินิกและความหายากของโรค อย่างไรก็ตามบางครั้งจากการวินิจฉัยที่ถูกต้องและเร็วขึ้นจะขึ้นอยู่กับการพยากรณ์โรค.

การยืนยันขั้นสุดท้ายของการวินิจฉัย XLP คือการตรวจหาการกลายพันธุ์ของยีน SH2D1A с ใช้การวิเคราะห์โมเลกุล - พันธุกรรม อย่างไรก็ตามมีการตรวจพบความผิดปกติในยีน SAP เท่านั้น 60-70% ผู้ป่วยที่มีคลินิก XLP ทั่วไปและมีประวัติครอบครัวที่เป็นบวก การไม่มีการกลายพันธุ์ในการวิเคราะห์ทางพันธุกรรมไม่ควรแยกการวินิจฉัย XLP. เมื่อศึกษาการแสดงออกของเอสเอพีในผู้ป่วยที่มีฟีโนไทป์ XLP โดยไม่มีการระบุการกลายพันธุ์และในผู้ป่วยที่ได้รับการยืนยันทางพันธุกรรมพบว่าในทั้งสองกรณีมีน้อยหรือไม่มีอยู่ ดังนั้นสำหรับการวินิจฉัยโรคในผู้ป่วยที่มี phenotypes XLP ทั่วไปและผิดปรกติแนะนำให้ใช้การรวมกันของการวิเคราะห์ทางพันธุกรรม SH2D1A и การประเมินระดับการแสดงออก SAP.

XLP วินิจฉัยเรื่องยากสำหรับโรคที่ผิดปกติซึ่งสามารถหายไปภายใต้หน้ากากของภูมิคุ้มกันบกพร่องอื่น ๆ หลัก HLH หลักโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวและมะเร็งอื่น ๆ ในกรณีส่วนใหญ่อยู่ในระดับล่างของหนึ่งหรือมากกว่าเศษของภูมิคุ้มกันบกพร่องผันกับการติดเชื้อ, โรคภูมิ (cytopenia ภูมิคุ้มกันโรค hemophagocytic ภูมิและโรคอักเสบของระบบทางเดินอาหาร) กระบวนการมะเร็งและการยกเว้นจากภูมิคุ้มกันบกพร่องชนิดอื่น ๆ การผลิตที่มีข้อบกพร่องแอนติบอดีวินิจฉัยทั้งหมด ภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผัน (OBID) ในการศึกษาทางพันธุกรรมในผู้ป่วยหลายรายที่เป็น CVID และการมีประวัติครอบครัว XLP. ดังนั้นการวิเคราะห์ยีน 5H2D1A ควรให้แก่ผู้ป่วยชายทุกรายที่มีภาพ OBID โดยเฉพาะอย่างยิ่งถ้าครอบครัวน้ำมี OBID มากกว่าหนึ่งรายในเพศชาย.

การรักษาโรค lymphoproliferative ที่เชื่อมโยงกับ X

ยังไม่มีการพัฒนาแนวทางเดี่ยวในการรักษาผู้ป่วยที่มี XLP สูตรป้องกันต่างๆสามารถใช้ในกรณีของการตรวจพบข้อบกพร่องในระยะ preclinical ของหลักสูตร XLP. ประการแรกเป็นไปได้ที่จะเข้าใจโรคในชายที่มี anamnesis ครอบครัวลักษณะและสีเทาหรือ PCR เชิงลบในความสัมพันธ์กับ EBV. В ในฐานะที่เป็นตัวแทนในการป้องกันสามารถใช้ acyclovir ได้ มันแสดงให้เห็นว่าการบริหารงานต้นของเขายับยั้งการจำลองแบบของไวรัสใน oropharynx ด้วยเป้าหมายในการป้องกันผู้เขียนบางคนแนะนำให้ใช้ IVIG therapy อย่างไรก็ตามทั้ง Acyclovir และทางหลอดเลือดดำไม่มีภูมิคุ้มกันป้องกันการติดเชื้อ EBV.

กับการพัฒนาภาพทางคลินิกของหนึ่งใน phenotypes XLP, การรักษาที่เฉพาะเจาะจงเป็นสิ่งจำเป็น เมื่อ hypogammaglobulinemia แนะนำให้ใช้ immunoglobulin ทางหลอดเลือดดำรายเดือนในปริมาณที่บำรุงรักษาเช่นเดียวกับการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะ.

ในการรักษา mononucleosis ติดเชื้อ fulminant การรวมกันของปริมาณสูงของ acyclovir - 500 мг/м² и methylprednisolone (5-6 มก. / กก. / วัน) โดยสูงการรักษาด้วย IVIG สูง titer แอนติบอดีต่อต้าน EBV และการรักษาด้วยการรวมกันโดยสูง IVIG กับ interferon-alpha แต่ด้วยการใช้ทั้ง regimens สามารถที่จะได้รับผลบวกเพียงระยะสั้น.

ด้วยการพัฒนาของโรคฮีโมฟีลัส (hemophagocytic syndrome) แนะนำให้ใช้การรักษาด้วยโปรโตคอล HLH-94 - การรวมกันของ dexamethasone ปริมาณสูงกับ etoposide (VP-16) в เป็นเวลา 15 เดือนหรือตามข้อเสนอโครงการวิจัยภูมิคุ้มกันบกพร่อง N. Jabado. โปรโตคอลทั้งสองอนุญาตให้ควบคุมการเปิดใช้งานของเม็ดเลือดขาวใน macrophage ในรูปแบบของ XLP และจากนั้นจะดำเนินการ TSCC.

สำหรับการรักษาโรคมะเร็งที่เกิดขึ้นในพื้นหลัง XLP, โปรโตคอลมาตรฐานที่เกี่ยวข้องสำหรับการรักษาด้วยยาต้านมะเร็ง.

ภาพ

วิธีที่รุนแรงในการรักษา XLP คือ TSCC ก่อนการติดเชื้อ EBV, อย่างไรก็ตามประสบการณ์ในการปลูกถ่ายมีข้อ จำกัด มาก.