กลุ่มอาการลิมโฟโปรลิเฟอเรทีฟที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X: อาการ การวินิจฉัย การรักษา

กลุ่มอาการลิมโฟโปรลิเฟอเรทีฟชนิด X-linked (XLP) เป็นโรคทางพันธุกรรมที่หายากซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือความผิดปกติของการตอบสนองภูมิคุ้มกันต่อไวรัส Epstein-Barr (EBV) XLP ได้รับการระบุครั้งแรกในปี 1969 โดย David T. Purtilo และคณะ ซึ่งสังเกตเห็นครอบครัวหนึ่งที่เด็กชายเสียชีวิตจากโรคโมโนนิวคลีโอซิสติดเชื้อ โรคนี้เรียกว่า "กลุ่มอาการ Duncan" ตามนามสกุลของครอบครัว หลังจากนั้นไม่นาน ก็เริ่มมีการเรียกภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องนี้ในเอกสารว่ากลุ่มอาการลิมโฟโปรลิเฟอเรทีฟชนิด X-linked และในปี 1998 จึงได้มีการระบุยีน SH2D1A (SAP, DSHP) ซึ่งเป็นความเสียหายที่นำไปสู่โรค Duncan

พยาธิสภาพของโรค X-linked lymphoproliferative syndrome

ไวรัส EBV เป็นไวรัสในกลุ่มเดียวกับไวรัสเริมในมนุษย์ โดยไวรัสชนิดนี้จะคงอยู่ในเซลล์ของโฮสต์ตลอดชีวิต การนำไวรัส EBV เข้าสู่ร่างกายจะส่งผลให้เกิดภาวะต่าง ๆ ตั้งแต่การติดเชื้อแบบไม่แสดงอาการไปจนถึงการติดเชื้อไวรัส EBV ที่รุนแรง โรคต่อมน้ำเหลืองโต และโรคมะเร็ง

อนุภาคไวรัสประกอบด้วยเยื่อหุ้มเซลล์ที่เรียกว่า ซูเปอร์แคปซิด ซึ่งบรรจุยีนแคปซิด (แอนติเจนแคปซิดของไวรัส - VCA และแอนติเจนในระยะแรก - EA) และไกลโคโปรตีนบนพื้นผิวที่อำนวยความสะดวกในการนำไวรัสเข้าสู่เซลล์ แท็กเมนต์ ซึ่งรวมถึงโปรตีนที่จำเป็นสำหรับการจำลองไวรัส แกนกลางที่มีดีเอ็นเอของไวรัสซึ่งหุ้มอยู่ในเยื่อหุ้มเซลล์ที่เรียกว่า นิวคลีโอแคปซิด โปรตีนเหล่านี้ส่วนหนึ่งมีหน้าที่ในการนำเข้าสู่เซลล์เป้าหมายและการจำลองไวรัส การทำงานของโปรตีนไวรัสอื่นๆ มีจุดมุ่งหมายเพื่อลดการตรวจจับ EBV โดยระบบภูมิคุ้มกันของโฮสต์ระหว่างการคงอยู่แฝง จีโนมของไวรัสเป็นดีเอ็นเอสองสายที่ประกอบด้วยนิวคลีโอไทด์ประมาณ 172,000 คู่ที่เข้ารหัสโปรตีนประมาณ 100 ตัว

อัตราการติดเชื้อไวรัส EBV ในกลุ่มประชากรอยู่ที่ 90% โดยเฉลี่ย ใน 70% ของกรณี การติดเชื้อจะเกิดขึ้นก่อนอายุ 3 ขวบ เมื่ออายุ 50 ปี การติดเชื้อ EBV จะสูงถึง 100% คนส่วนใหญ่ติดเชื้อแบบไม่แสดงอาการหรือเป็นกลุ่มอาการหวัดเล็กน้อยในวัยเด็กและวัยรุ่น การติดเชื้อขั้นต้นที่แสดงออกทางคลินิกส่วนใหญ่เกิดขึ้นในรูปแบบของการติดเชื้อโมโนนิวคลีโอซิสในช่วงอายุ 5-15 ปี หลังจากการติดเชื้อ EBV ขั้นต้น ไวรัสจะคงอยู่ในเซลล์ B ของหน่วยความจำตลอดชีวิต

การนำ E8V เข้าสู่เซลล์ของระบบภูมิคุ้มกันทำให้เกิดการโต้ตอบที่ซับซ้อนระหว่างโปรตีนของไวรัสกับโปรตีนในเซลล์ ซึ่งส่งผลให้เกิดการกระตุ้นโพลีโคลนัลของลิมโฟไซต์ที่ถูกไวรัสเปลี่ยนแปลงไป

โดยปกติ การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อการติดเชื้อ EBV แบบผลิต (เฉียบพลันหรือแฝงที่เกิดขึ้นใหม่) จะเกิดขึ้นโดยการกำจัดเซลล์ B ที่ติดเชื้อไวรัสโดยเซลล์ T ที่ทำงานแบบไซโทแทกติก (ส่วนใหญ่เป็น CD8+) และเซลล์ NK และการทำงานของแอนติบอดีที่เป็นกลาง ซึ่งจะยับยั้งการแพร่กระจายของไวรัสระหว่างเซลล์เป้าหมาย

การกระตุ้นเซลล์ T และ NK เริ่มต้นจากปฏิสัมพันธ์ระหว่างลิแกนด์ของลิมโฟไซต์ B ที่ติดเชื้อกับโมเลกุลพื้นผิวที่อยู่ในกลุ่มซูเปอร์แฟมิลีอิมมูโนโกลบูลินที่คล้ายคลึงกับ CD2: โมเลกุลกระตุ้นการทำงานของลิมโฟไซต์แบบส่งสัญญาณ - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84 จากผลของการเชื่อมต่อ SLAM กับโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ SLAM (SAP) ในไซโทพลาซึมของเซลล์ T สัญญาณการกระตุ้นการทำงานของลิมโฟไซต์จึงถูกส่งไป SAP ยังจำเป็นสำหรับการส่งสัญญาณการกระตุ้นจาก 2B4 บนเซลล์ NK

เมื่อบุคคลที่มีข้อบกพร่องในยีน SAP ติดเชื้อไวรัส EBV จะแสดงลักษณะทางฟีโนไทป์ของกลุ่มอาการลิมโฟโปรลิเฟอเรทีฟที่เชื่อมโยงกับยีน X ผู้ป่วยดังกล่าวมีลักษณะเฉพาะคือการทำงานผิดปกติและความเป็นพิษต่อเซลล์ CD8+ และเซลล์ NK ลดลง และการสังเคราะห์ไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบและควบคุมลดลง

อาการของโรค X-linked lymphoproliferative syndrome

เนื่องมาจากความผิดปกติของการตอบสนองภูมิคุ้มกันที่นำไปสู่การแบ่งตัวของเซลล์ลิมโฟไซต์บีที่เปลี่ยนรูปโดยไวรัส EBV อย่างไม่สามารถควบคุมได้ และการติดเชื้อของเซลล์เป้าหมายใหม่ด้วยไวรัส ทำให้อาการทางคลินิกและภูมิคุ้มกันของ XLP ปรากฏขึ้น มีการระบุลักษณะทางคลินิกที่พบบ่อยที่สุดสี่ประการของ XLP ได้แก่ โมโนนิวคลีโอซิสติดเชื้อที่รุนแรงและมักถึงแก่ชีวิต ภาวะลิมโฟโปรลิเมอร์ที่ร้ายแรง (มะเร็งต่อมน้ำเหลือง มะเร็งเม็ดเลือดขาว - ส่วนใหญ่เป็นเซลล์บี) โลหิตจางหรือภาวะเม็ดเลือดต่ำ รวมถึงกลุ่มอาการเฮโมฟาโกไซต์ที่เกิดจากไวรัส ภาวะแกมมาโกลบูลินในเลือดสูงผิดปกติ นอกจากนี้ ยังมีการอธิบายการเกิดหลอดเลือดอักเสบแบบเนื้อตายแบบระบบร่วมกับจอประสาทตาอักเสบอีกด้วย สาเหตุของการเกิดลักษณะทางคลินิกของ XLP ชนิดใดชนิดหนึ่งหรืออีกชนิดหนึ่งนั้นยังไม่มีการศึกษาอย่างเพียงพอ ปัจจัยที่น่าจะเป็นไปได้มากที่สุดคือการรวมกันของปัจจัยทางพันธุกรรมและปัจจัยภายนอกเป็นตัวกำหนดอาการทางคลินิกต่างๆ

ปัจจัยภายนอกที่สำคัญที่สุดสำหรับการพัฒนาอาการทางคลินิกบางอย่างคือการที่ผู้ป่วย XLP สัมผัสกับ EBV การติดเชื้อไวรัสเป็นกลไกกระตุ้นการก่อตัวของโรคที่รุนแรงที่สุด ลุกลามอย่างรวดเร็ว และถึงแก่ชีวิต เช่น โรคติดเชื้อโมโนนิวคลีโอซิสแบบรุนแรง กลุ่มอาการกินเลือด ใน 10% ของกรณี ฟีโนไทป์ XLP จะปรากฏก่อนการติดเชื้อ EBV ตามกฎแล้ว ในกรณีนี้ ภาวะ dysgammaglobulinemia และมะเร็งต่อมน้ำเหลืองจะเกิดขึ้น

อาการที่รุนแรงที่สุดของ XLP คือ การติดเชื้อโมโนนิวคลีโอซิสแบบรุนแรง ซึ่งถึงแก่ชีวิตในผู้ป่วย 58% ผู้ป่วยจะมีไข้เป็นระยะๆ ร่วมกับเม็ดเลือดขาวชนิดเม็ดเลือดขาวสูงผิดปกติ ต่อมน้ำเหลืองโต และตับและม้ามโตอันเป็นผลจากการแทรกซึมของเซลล์ลิมโฟไซต์ อาจพบผื่นมาคูโลปาปูลาร์ อาการหวัด และต่อมทอนซิลอักเสบรุนแรง ความรุนแรงของโรคจะพิจารณาจากความเสียหายของเซลล์ตับที่ค่อยๆ เพิ่มขึ้นจนเกิดเนื้อตายจำนวนมาก ความเสียหายของเซลล์ตับและหลอดเลือดเกิดขึ้นจากอิทธิพลของไซโตไคน์ที่ผลิตโดยเซลล์ทีลิมโฟไซต์ที่เป็นพิษซึ่งอพยพออกจากระบบไหลเวียนเลือด ภาวะตับวายเฉียบพลันและลุกลามอย่างรวดเร็วเป็นสาเหตุการเสียชีวิตที่พบบ่อยที่สุดในผู้ป่วย XLP ที่เกิดการติดเชื้อโมโนนิวคลีโอซิส

ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำเป็นภาวะเฉียบพลันที่เกิดขึ้นในผู้ป่วย XLP น้อยกว่าปกติ ซึ่งอาจเกิดจากภาวะเม็ดเลือดแดงแตกเดี่ยว ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ หรือภาวะภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำที่รุนแรงที่สุดมักเกิดจากไวรัสที่ทำให้เกิดโรคลิมโฟฮิสทีโอไซโตซิส (HLH) ซึ่งเกิดจากการขยายตัวของเซลล์บีในไขกระดูก พิษต่อเซลล์ที และภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำที่เกี่ยวข้องกับไวรัสสามารถเกิดขึ้นได้ทั้งจากการติดเชื้อโมโนนิวคลีโอซิสที่รุนแรงและเกิดขึ้นเอง อาการหลักคือภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำลงเรื่อยๆ โดยทำลายเชื้อโรคในระบบสร้างเม็ดเลือดหนึ่งชนิดหรือมากกว่า เซลล์ลิมโฟฮิสทีโอไซโตซิสเพิ่มขึ้น และเซลล์เม็ดเลือดในไขกระดูกถูกกลืนกิน และเกิดขึ้นน้อยกว่าปกติในอวัยวะอื่นๆ หากไม่ได้รับการรักษา การทำงานของลิมโฟฮิสทีโอไซโตซิสอาจนำไปสู่ผลลัพธ์ที่ร้ายแรงเนื่องจากภาวะแทรกซ้อน (การติดเชื้อรุนแรง เลือดออก หัวใจและปอดล้มเหลว) ในเกือบ 100% ของกรณี

ภาวะแกมมาโกลบูลินในเลือดสูงตามที่กล่าวข้างต้นอาจเกิดขึ้นได้ทั้งในผู้ป่วยที่ตรวจพบ EBV ในเชิงบวกและเชิงลบที่มี XLP ภาวะแกมมาโกลบูลินในเลือดต่ำที่พบได้บ่อยที่สุด ได้แก่ ระดับอิมมูโนโกลบูลินทั้งหมดลดลง ภาวะขาด IgA แบบเลือก ภาวะขาด IgA และ IgG โดยมีระดับ IgM ปกติหรือสูง ภาวะแกมมาโกลบูลินในเลือดสูงพบได้น้อย ภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องในผู้ป่วย XLP จะเกิดขึ้นพร้อมกัน ซึ่งนำไปสู่การพัฒนาของการติดเชื้อแบคทีเรียที่รุนแรง เชื้อรา ไวรัส และการติดเชื้อฉวยโอกาส

การแพร่กระจายของเซลล์ลิมโฟไซต์แบบโพลีโคลนอลและโอลิโกโคลนอลที่ไม่ได้รับการควบคุมในผู้ป่วย XLP ร้อยละ 30 ทำให้เกิดมะเร็งต่อมน้ำเหลือง โดยส่วนใหญ่มักเป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดบีเซลล์ที่ไม่ใช่ฮอดจ์กินหรือฮอดจ์กิน รวมถึงมะเร็งซาร์โคมาชนิดอิมมูโนบลาสติก ส่วนมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดทีเซลล์และเอ็นเคเซลล์ มะเร็งโพรงจมูกและทางเดินอาหาร และเนื้องอกของกล้ามเนื้อเรียบที่พบได้น้อยกว่า การเกิดเนื้องอกดังกล่าวส่วนใหญ่เกิดขึ้นที่บริเวณนอกต่อมน้ำเหลือง โดยร้อยละ 80 ของเนื้องอกดังกล่าวเกิดขึ้นที่บริเวณมุมของลำไส้เล็กและลำไส้ใหญ่

การวินิจฉัย XLP มักทำได้ยากเนื่องจากลักษณะทางคลินิกที่แตกต่างกันและโรคนี้พบได้น้อย อย่างไรก็ตาม บางครั้งการพยากรณ์โรคอาจขึ้นอยู่กับการวินิจฉัยในระยะเริ่มต้นและถูกต้อง

การยืนยันขั้นสุดท้ายของการวินิจฉัย XLP คือการตรวจหาการกลายพันธุ์ของยีน SH2D1A โดยการวิเคราะห์ทางพันธุกรรมระดับโมเลกุล อย่างไรก็ตาม การกลายพันธุ์ของยีน SAP ตรวจพบได้เฉพาะใน 60-70% ของผู้ป่วยที่มีลักษณะทางคลินิกทั่วไปของ XLP และมีประวัติครอบครัวในเชิงบวก การไม่มีการกลายพันธุ์ระหว่างการวิเคราะห์ทางพันธุกรรมไม่ควรตัดความเป็นไปได้ในการวินิจฉัย XLP เมื่อศึกษาการแสดงออกของ SAP ในผู้ป่วยที่มีฟีโนไทป์ XLP ที่ไม่มีการกลายพันธุ์ที่ระบุได้และในผู้ป่วยที่มีการวินิจฉัยทางพันธุกรรมยืนยันแล้ว พบว่าการแสดงออกนั้นต่ำหรือไม่มีเลยในทั้งสองกรณี ดังนั้น ขอแนะนำให้ทำการวิเคราะห์ทางพันธุกรรม SH2D1A และการประเมินการแสดงออกของ SAP ร่วมกันเพื่อวินิจฉัยโรคในผู้ป่วยที่มีฟีโนไทป์ XLP ทั่วไปและผิดปกติ

การวินิจฉัย XLP มีความซับซ้อนเนื่องจากโรคมีรูปแบบที่ไม่ปกติ ซึ่งอาจซ่อนอยู่ภายใต้โรคภูมิคุ้มกันบกพร่องชนิดอื่นๆ เช่น HLH ชนิดปฐมภูมิ ฮีโมบลาสโตซิส และมะเร็งร้ายชนิดอื่นๆ โดยส่วนใหญ่มักมีระดับของอิมมูโนโกลบูลินอย่างน้อยหนึ่งชนิดที่ลดลงจากภาวะแทรกซ้อนจากการติดเชื้อ โรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง (ภาวะไซโตพีเนียของภูมิคุ้มกัน กลุ่มอาการของเม็ดเลือดแดงแตก โรคอักเสบจากภูมิคุ้มกันทำลายตนเองในระบบทางเดินอาหาร) กระบวนการร้ายแรง และไม่รวมโรคภูมิคุ้มกันบกพร่องชนิดอื่นๆ ที่มีข้อบกพร่องในการผลิตแอนติบอดี การตรวจทางพันธุกรรมสามารถวินิจฉัย XLP ได้ในผู้ป่วยที่มี CVID หลายรายและมีประวัติครอบครัว ดังนั้น ควรทำการวิเคราะห์ยีน 5H2D1A ในผู้ป่วยชายทุกรายที่มีภาพ CVID โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากมีผู้ป่วยชายมากกว่าหนึ่งรายในครอบครัวที่มี CVID

การรักษาโรค X-linked lymphoproliferative syndrome

ไม่มีแนวทางการรักษาผู้ป่วย XLP ที่เป็นมาตรฐานเดียวกัน สามารถใช้แผนการป้องกันต่างๆ ได้หากตรวจพบความผิดปกติในระยะก่อนแสดงอาการของ XLP ประการแรก สามารถสันนิษฐานได้ว่าเป็นโรคในเด็กชายที่มีประวัติครอบครัวเป็นลักษณะเฉพาะและผลซีโร-หรือพีซีอาร์-ลบต่อ EBV สามารถใช้อะไซโคลเวียร์เป็นยาป้องกันได้ การให้ยาในระยะเริ่มต้นได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถยับยั้งการจำลองแบบของไวรัสในช่องคอหอยได้ สำหรับวัตถุประสงค์ในการป้องกัน ผู้เขียนบางคนแนะนำให้ใช้การรักษาด้วย IVIG อย่างไรก็ตาม อะไซโคลเวียร์และอิมมูโนโกลบูลินทางเส้นเลือดไม่สามารถป้องกันการติดเชื้อ EBV ได้

ในกรณีที่มีการพัฒนาภาพทางคลินิกของฟีโนไทป์ XLP ชนิดหนึ่ง จำเป็นต้องใช้การบำบัดเฉพาะ ในกรณีที่มีภาวะแกมมาโกลบูลินในเลือดต่ำ แนะนำให้ใช้อิมมูโนโกลบูลินทางเส้นเลือดดำทุกเดือนในขนาดยาบำรุงรักษา ร่วมกับการบำบัดด้วยยาปฏิชีวนะ

ในการรักษาโรคติดเชื้อโมโนนิวคลีโอซิสขั้นรุนแรง จะใช้อะไซโคลเวียร์ขนาดสูง 500 มก./ม.2 ^{ร่วมกับ}เมทิลเพรดนิโซโลน (สูงสุด 5-6 มก./กก./วัน) ร่วมกับการรักษาด้วย IVIG ขนาดสูง ร่วมกับแอนติบอดีต่อ EBV ในปริมาณสูง และการรักษาด้วย IVIG ขนาดสูง ร่วมกับอินเตอร์เฟอรอนอัลฟา อย่างไรก็ตาม เมื่อใช้การรักษาทั้ง 2 แบบ จะได้ผลดีในระยะสั้นเท่านั้น

ในกรณีที่เกิดอาการ hemophagocytic syndrome ขอแนะนำให้รักษาตามโปรโตคอล HLH-94 โดยใช้เดกซาเมทาโซนขนาดสูงร่วมกับอีโทโพไซด์ (VP-16) เป็นเวลา 15 เดือน หรือตามโปรโตคอลการกดภูมิคุ้มกันที่เสนอโดย N. Jabado โปรโตคอลทั้งสองนี้ช่วยให้สามารถติดตามการทำงานของลิมโฟไซต์-แมโครฟาจภายในกรอบของ XLP และทำ HSCT ในภายหลัง

ในการรักษามะเร็งที่เกิดจาก XLP จะมีการใช้โปรโตคอลการบำบัดด้วยยาต้านมะเร็งมาตรฐานที่เหมาะสม

พยากรณ์

เนื่องจากการพยากรณ์โรคที่ไม่ดี วิธีการรักษา XLP ที่รุนแรงคือ การปลูกถ่าย HSCT ก่อนการติดเชื้อ EBV แต่ประสบการณ์ในการปลูกถ่ายยังมีจำกัดมาก