ความเป็นไปได้ใหม่ในการรักษาเนื้องอกหลอดเลือดในเด็กด้วยพรอพราโนลอล

Infantile hemangioma (IH) เป็นเนื้องอกหลอดเลือดชนิดไม่ร้ายแรงที่พบได้บ่อย โดยมักเกิดในทารกคลอดก่อนกำหนดและทารกเพศหญิง โดยมักพบที่ศีรษะและคอเป็นส่วนใหญ่ อุบัติการณ์ในทารกแรกเกิดที่คลอดครบกำหนดตามรายงานของนักวิจัยหลายรายอยู่ระหว่าง 1.1-2.6% ถึง 10-12% Infantile hemangioma ได้รับการวินิจฉัยตั้งแต่แรกเกิดหรือไม่นานหลังจากนั้น ลักษณะเด่นของ Infantile hemangioma คือ มีโอกาสเติบโตอย่างรวดเร็วในช่วงสัปดาห์และเดือนแรกของชีวิต โดยอาจเกิดข้อบกพร่องด้านความงามที่ร้ายแรงและการทำงานของอวัยวะสำคัญต่างๆ หยุดชะงัก

เนื้องอกหลอดเลือดเป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มความผิดปกติของหลอดเลือดขนาดใหญ่ ในระหว่างการศึกษาพยาธิวิทยานี้ ได้มีการพัฒนาประเภทต่างๆ มากมาย งานวิจัยนี้ใช้การจำแนกประเภทที่ได้รับการยอมรับในระดับโลก ซึ่งเสนอโดย International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) โดยระบุว่าความผิดปกติของหลอดเลือดทั้งหมดควรแบ่งออกได้เป็นเนื้องอกหลอดเลือดและความผิดปกติของหลอดเลือด (ความบกพร่องทางพัฒนาการ)

เนื้องอกหลอดเลือดในเด็กเป็นเนื้องอกหลอดเลือดที่พบบ่อยที่สุด เนื้องอกหลอดเลือดตั้งแต่กำเนิด (congenital hemangiomas, CH) มีลักษณะคล้ายกับเนื้องอกหลอดเลือดในเด็ก ลักษณะเฉพาะของเนื้องอกในมดลูกคือมีการเจริญเติบโตของเนื้องอกในมดลูกสูงสุด โดยมักมีขนาดใหญ่ตั้งแต่แรกเกิดและอาจมีจุดเนื้อตายเป็นสัญญาณของการหดตัวตามธรรมชาติที่เริ่มขึ้นแล้ว

เนื้องอกหลอดเลือดที่หายาก ได้แก่ เนื้องอกหลอดเลือดแบบทัฟท์และเฮมันจิโอเอนโดเทลิโอมาแบบคาโปซิฟอร์ม ซึ่งอาจรวมกับภาวะเกล็ดเลือดต่ำจากการบริโภค (กลุ่มอาการคาซัค-เมอร์ริตต์) ได้

ความผิดปกติของหลอดเลือดมักจะไม่ปรากฏให้เห็นตั้งแต่แรกเกิดหรือมีลักษณะเป็นเนื้องอกหลอดเลือด เนื้องอกเหล่านี้ไม่ได้มีลักษณะเฉพาะคือการยุบตัวตามธรรมชาติหรือเติบโตอย่างรวดเร็ว การเพิ่มขึ้นของปริมาตรของรอยโรคอาจเกิดขึ้นได้ในช่วงที่มีการยืดตัวตามสรีรวิทยา

เนื้องอกหลอดเลือดในเด็กจะพัฒนาไปใน 4 ระยะ ระยะแรก (การแพร่กระจายอย่างรวดเร็ว) มีลักษณะการเติบโตอย่างรวดเร็ว จากนั้นเนื้องอกจะเติบโตช้าลงและเกิดระยะการแพร่กระจายอย่างช้าๆ ในระยะคงที่ เนื้องอกจะไม่เติบโต และในระยะยุบตัว เนื้องอกจะพัฒนาแบบย้อนกลับ

ในผู้ป่วยส่วนใหญ่ ระยะแพร่กระจายอย่างรวดเร็วจะกินเวลา 1 ถึง 4 เดือน ระยะแพร่กระจายอย่างช้าจะกินเวลานานถึง 6 เดือน ระยะคงตัวจะกินเวลานานถึง 1 ปี และระยะยุบตัวหลังจาก 1 ปี

การเจริญเติบโตของเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดผิดปกติมีบทบาทสำคัญในการเกิดเนื้องอกหลอดเลือดในเด็ก ในระหว่างการสร้างตัวอ่อน หลอดเลือดและเซลล์เม็ดเลือดจะก่อตัวขึ้นจากเมโสเดิร์ม ภายใต้อิทธิพลของตัวกระตุ้นการสร้างหลอดเลือดเฉพาะ เมโสเดิร์มจะแยกตัวเป็นเฮมันจิโอบลาสต์ และเมื่อรวมตัวกันอย่างไม่สม่ำเสมอ ก็จะสร้างกลุ่มสร้างหลอดเลือดขึ้น โดยเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดจะก่อตัวขึ้นจากเซลล์ภายนอกของกลุ่มสร้างหลอดเลือด และเซลล์เม็ดเลือดจะก่อตัวขึ้นจากเซลล์ภายใน

เนื้องอกหลอดเลือดในวัยทารกมีต้นกำเนิดมาจากเซลล์เม็ดเลือดแดง เซลล์เนื้องอกหลอดเลือดจะแสดงเครื่องหมายจากเซลล์สร้างเม็ดเลือดและเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด ต่อมากลุ่มการสร้างหลอดเลือดที่แยกความแตกต่างแล้วจะกลายเป็นท่อหลอดเลือดหลัก (vasculogenesis) จากนั้นท่อหลอดเลือดที่สร้างขึ้นแล้วก็จะเติบโต และรวมตัวกันเป็นเครือข่ายหลอดเลือดแบบปิด (angiogenesis) การสร้างหลอดเลือดตามปกติจะสิ้นสุดลงโดยสมบูรณ์เมื่อแรกเกิด และจะกลับมาเกิดขึ้นอีกครั้งในช่วงที่ร่างกายเติบโตอย่างรวดเร็วเท่านั้น ในโรคและสภาวะบางอย่าง (ภาวะขาดเลือด การบาดเจ็บ) โดยเป็นปฏิกิริยาชดเชย เช่นเดียวกับในสภาวะทางพยาธิวิทยาต่างๆ (เช่น เนื้องอก)

การควบคุมการสร้างหลอดเลือดใหม่เป็นกระบวนการที่มีปัจจัยหลายประการที่ซับซ้อน แต่สามารถระบุปัจจัย 2 ประการที่เป็นตัวควบคุมหลักได้ ได้แก่ VEGF - ปัจจัยการเจริญเติบโตของเซลล์บุผนังหลอดเลือด ขึ้นอยู่กับระยะ และ FRF - ปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์ ซึ่งจะเพิ่มขึ้นในระยะของการแพร่กระจายอย่างรวดเร็ว และลดลง จากนั้นจะหายไปโดยสิ้นเชิงในระยะของการคงตัวและการหดตัว

ใน 85-90% ของกรณี เนื้องอกหลอดเลือดในวัยทารกจะค่อยๆ ยุบตัวลงก่อนวัยเรียน และในระยะการยุบตัวลง เครื่องหมายอะพอพโทซิสจะถูกระบุในเซลล์เนื้องอก กลไกการเริ่มยุบตัวของเนื้องอกหลอดเลือดในวัยทารกยังไม่ชัดเจน เป็นที่ทราบกันดีว่าการยุบตัวของเนื้องอกสัมพันธ์กับจำนวนมาสต์เซลล์ที่เพิ่มขึ้นและจำนวนอะพอพโทซิสของเซลล์เพิ่มขึ้นห้าเท่า ซึ่งหนึ่งในสามของเซลล์เหล่านี้เป็นเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด

ใน 10-15% ของกรณี เนื้องอกหลอดเลือดในวัยทารกต้องได้รับการแทรกแซงในระยะการเจริญเติบโตเนื่องจากตำแหน่งที่เป็นอันตรายถึงชีวิต (ทางเดินหายใจ) ภาวะแทรกซ้อนในบริเวณนั้น (แผลและมีเลือดออก) ข้อบกพร่องด้านความงามที่ร้ายแรง และบาดแผลทางจิตใจ

จนถึงปัจจุบัน การบำบัดเนื้องอกหลอดเลือดในเด็กได้รับการกำหนดมาตรฐานค่อนข้างมาก โดยมีการใช้กลูโคคอร์ติคอยด์ (เพรดนิโซโลนหรือเมทิลเพรดนิโซโลน) มาเป็นเวลานานพอสมควรและในปริมาณสูง หากการบำบัดด้วยฮอร์โมนไม่ได้ผล แพทย์จะสั่งจ่ายยาตัวที่สอง คือ อินเตอร์เฟอรอน และหากไม่ได้ผล แพทย์จะสั่งจ่ายวินคริสติน

กลูโคคอร์ติคอยด์มีประสิทธิภาพอย่างยิ่งในระยะเริ่มต้นของการแพร่กระจายที่มี VEGF ในระดับสูง ซึ่งเป็นเป้าหมายหลักของสเตียรอยด์ โดยจะยับยั้งการเติบโตของเนื้องอกและลดขนาดของเนื้องอก ความถี่ของการคงตัวและการหายขาดไม่สมบูรณ์จะอยู่ที่ 30-60% โดยสัญญาณแรกของการปรับปรุงจะดีขึ้นในสัปดาห์ที่ 2-3 เท่านั้น โดยทั่วไปแล้ว แพทย์จะสั่งเพรดนิโซโลนแบบรับประทานทางปากในขนาด 5 มก./กก. เป็นเวลา 6-9 สัปดาห์ จากนั้นจึงสั่งในขนาด 2-3 มก./กก. เป็นเวลาอีก 4 สัปดาห์ โดยสลับการรับประทานในช่วง 6 สัปดาห์ถัดไป ควรหยุดใช้สเตียรอยด์ในขนาดยานี้ทีละน้อยเพื่อหลีกเลี่ยงภาวะวิกฤตของต่อมหมวกไตและการกลับมาเกิดเนื้องอกหลอดเลือดใหม่

อินเตอร์เฟอรอนอัลฟา-2a หรือ 2b (1x10 ⁶ - 3x10 ⁶ U/m2) กระตุ้นให้เกิดการหดตัวของเนื้องอกหลอดเลือดขนาดใหญ่ในระยะเริ่มต้นโดยการบล็อกการเคลื่อนตัวของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบและเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด ตลอดจนไฟโบรบลาสต์ โดยลดการสร้างคอลลาเจนและปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์พื้นฐาน โดยมีสัญญาณการถดถอยครั้งแรกหลังจากการรักษา 2-12 สัปดาห์

ประสิทธิผลของวินคริสตินใกล้เคียง 100% เมื่อใช้ขนาดยา 0.05-1 มก./ตร.ม. ^โดยการหยดเข้าทางเส้นเลือดสัปดาห์ละครั้ง โดยมีอาการเริ่มแรกของการยุบตัวหลังการรักษา 3 สัปดาห์

อย่างไรก็ตาม เมื่อใช้ยาตามมาตรฐาน มักเกิดผลข้างเคียงร้ายแรง เมื่อรักษาด้วยเพรดนิโซโลน - ต้อกระจก, กล้ามเนื้อหัวใจโตจากการอุดตัน, เบาหวาน, ไขมันเกาะตับ; เมื่อรักษาด้วยอินเตอร์เฟอรอน - ไข้, ปวดกล้ามเนื้อ, เม็ดเลือดขาวต่ำ, โรคโลหิตจางจากเม็ดเลือดแดงแตก, ปอดอักเสบ, ไตอักเสบเรื้อรัง; เมื่อรักษาด้วยวินคริสติน - อาการท้องผูก, อาการปวดขากรรไกรล่าง, โรคเส้นประสาทส่วนปลาย, พิษต่อไขกระดูก

วิธีการรักษาเนื้องอกหลอดเลือดในเด็กแบบอื่นๆ ได้แก่ การผ่าตัดด้วยเลเซอร์ การใช้สารสเกลโรแซนต์และยาอุดตัน การทำลายเนื้อเยื่อด้วยความเย็น การผ่าตัด หรือการใช้สารเหล่านี้ร่วมกัน อย่างไรก็ตาม แม้ในกรณีเหล่านี้ ก็ยังไม่สามารถบรรลุผลตามที่ต้องการได้เสมอไป

ด้วยเหตุนี้ ข้อมูลใหม่เกี่ยวกับยาที่มีแนวโน้มดีสำหรับการรักษาโรคหลอดเลือดหนาตัว คือ โพรพราโนลอล ซึ่งเป็นที่รู้จักกันมานานในฐานะยาลดความดันโลหิต จึงเกิดความสนใจอย่างมาก

โพรพราโนลอลเป็นเบตาบล็อกเกอร์แบบไม่จำเพาะที่มีฤทธิ์ต้านอาการเจ็บหน้าอก ลดความดันโลหิต และป้องกันภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ ไม่มีการบล็อกตัวรับเบตา-อะดรีเนอร์จิกอย่างจำเพาะ มีผลเชิงลบต่อโครโน- โดรโม- บาธโม- และอิโนทรอปิก (ทำให้หัวใจเต้นช้าลง ยับยั้งการนำสัญญาณและการกระตุ้น ลดการหดตัวของกล้ามเนื้อหัวใจ)

เป็นเวลาหลายปีแล้วที่พรอพราโนลอลถูกนำมาใช้ไม่เพียงแต่ในผู้ใหญ่เพื่อรักษาความดันโลหิตสูงเท่านั้น แต่ยังรวมถึงในเด็กที่มีโรคหัวใจเพื่อแก้ไขข้อบกพร่องของหัวใจแต่กำเนิดและภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะด้วย ในกระบวนการรักษาโรคหัวใจในเด็ก พนักงานของโรงพยาบาลบอร์โดซ์ (ฝรั่งเศส) ซึ่งนำโดยดร. S. Leaute-Labreze ได้ค้นพบว่าพรอพราโนลอลสามารถยับยั้งการเจริญเติบโตและทำให้เนื้องอกหลอดเลือดยุบลงได้ ในเด็กที่มีพยาธิสภาพร่วมกัน ได้แก่ กล้ามเนื้อหัวใจโตแบบอุดตันและเนื้องอกหลอดเลือดจมูกแบบเรื้อรัง วันรุ่งขึ้นหลังจากเริ่มการรักษาด้วยพรอพราโนลอล พบว่าเนื้องอกนิ่มลงและเข้มขึ้น

ขนาดยาคอร์ติโคสเตียรอยด์ซึ่งใช้รักษาเนื้องอกหลอดเลือดแต่ไม่ประสบผลสำเร็จมากนักได้รับการปรับลดลง แต่เนื้องอกยังคงหดตัวลง หลังจากหยุดการรักษาด้วยคอร์ติโคสเตียรอยด์ เนื้องอกหลอดเลือดก็ไม่โตขึ้นอีก และพื้นผิวของเนื้องอกก็แบนราบลงอย่างสมบูรณ์เมื่ออายุได้ 14 เดือน

การสังเกตอาการครั้งที่สองที่โรงพยาบาลเดียวกันนั้นเกิดขึ้นในเด็กที่มีเนื้องอกหลอดเลือดฝอยในเด็กที่ผิวหนังบริเวณด้านขวาของศีรษะ ซึ่งทำให้ไม่สามารถเปิดตาขวาได้ แม้จะได้รับการรักษาด้วยคอร์ติโคสเตียรอยด์แล้ว แต่เนื้องอกก็ยังคงเติบโตต่อไป นอกจากนี้ การตรวจด้วย MRI ยังพบรอยโรคในปากมดลูกซึ่งทำให้เกิดการกดทับหลอดลมและหลอดอาหาร การตรวจอัลตราซาวนด์ที่ทำกับผู้ป่วยแสดงให้เห็นว่ามีการทำงานของหัวใจเพิ่มขึ้น ซึ่งเกี่ยวข้องกับการรักษาด้วยพรอพราโนลอลในขนาด 2 มก./กก./วัน 7 วันต่อมา เด็กสามารถเปิดตาขวาได้ และก้อนเนื้อใกล้ต่อมพาโรทิดก็มีขนาดเล็กลงอย่างมีนัยสำคัญ การรักษาด้วยเพรดนิโซโลนหยุดลงเมื่อเด็กมีอายุได้ 4 เดือน และไม่มีการกลับมาของการเจริญเติบโตอีก เมื่ออายุได้ 9 เดือน ตาขวาก็สามารถเปิดได้อย่างน่าพอใจ และไม่มีอาการทางสายตาที่ร้ายแรงแต่อย่างใด

หลังจากได้รับความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษรจากผู้ปกครองแล้ว ก็เริ่มใช้พรอพราโนลอลในเด็กอีก 9 คนที่มีเนื้องอกหลอดเลือดฝอยในทารกที่รุนแรงหรือผิดปกติ ผู้ป่วยทุกรายพบว่าเนื้องอกหลอดเลือดเปลี่ยนสีจากสีแดงเข้มเป็นสีม่วง และรอยโรคเริ่มอ่อนลงอย่างเห็นได้ชัดภายใน 24 ชั่วโมงหลังจากเริ่มการรักษา จากนั้นเนื้องอกหลอดเลือดจะค่อยๆ ยุบลงจนเกือบแบนราบ โดยยังมีเส้นเลือดฝอยขยายใหญ่ที่ผิวหนังอยู่ ไม่มีรายงานผลข้างเคียงต่อระบบ

เจ้าหน้าที่ของโรงพยาบาลเด็กในเมืองซูริก (สวิตเซอร์แลนด์) ได้ทำการวิเคราะห์ข้อมูลย้อนหลังตั้งแต่เดือนธันวาคม 2551 ถึงเดือนธันวาคม 2552 เกี่ยวกับประสิทธิภาพของพรอพราโนลอลในฐานะยาตัวแรกในการรักษาภาวะหลอดเลือดโตเกินขนาด รวมถึงผลต่อการไหลเวียนของเลือด การประเมินดำเนินการกับกลุ่มเด็กที่เป็นเนื้อเดียวกันซึ่งมีเนื้องอกหลอดเลือดที่มีปัญหาที่แพร่กระจายและได้รับการรักษาด้วยพรอพราโนลอล (2 มก./กก./วัน) เนื้องอกหลอดเลือดที่มีปัญหาถูกกำหนดให้เป็นเนื้องอกหลอดเลือดที่นำไปสู่ข้อบกพร่องด้านการทำงานหรือด้านความสวยงามอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้ในกรณีที่ไม่ได้รับการรักษา การศึกษานี้ครอบคลุมผู้ป่วยอายุ 9 เดือนหรือน้อยกว่า ผู้ป่วยที่เข้ารับการตรวจร่างกายในโรงพยาบาลครบ 2 วัน และผู้ป่วยที่ไม่เคยได้รับการบำบัดด้วยคอร์ติโคสเตียรอยด์มาก่อน ผู้ปกครองของผู้ป่วยต้องยินยอมให้ใช้ยานี้เพื่อจุดประสงค์นอกฉลาก นอกเหนือจากการรักษาด้วยพรอพราโนลอลแล้ว ไม่มีการบำบัดทางเลือกหรือเสริมใดๆ (ทารก 2 คนเคยได้รับการรักษาด้วยเลเซอร์มาแล้วโดยไม่ประสบผลสำเร็จ - เนื้องอกของพวกเขามีขนาดใหญ่ขึ้นเรื่อยๆ)

ผลลัพธ์ได้รับการประเมินโดยการถ่ายภาพโดยใช้เครื่องชั่งน้ำหนักแบบมองเห็น (visual analogue scale, VAS), ข้อมูลอัลตราซาวนด์ และเมื่อจำเป็น การตรวจจักษุวิทยา บันทึกการตอบสนองต่อการบำบัดและพารามิเตอร์เฮโมไดนามิกตั้งแต่เริ่มการบำบัดเป็นระยะเวลานาน ณ จุดเวลาที่กำหนด มีเด็กจำนวน 25 คน (อายุเฉลี่ย 3.6 (1.5-9.1) เดือน) เข้าร่วมการศึกษานี้ ระยะเวลาติดตามผลเฉลี่ยคือ 14 (9-20) เดือน และผู้ป่วย 14 รายได้รับการรักษาจนครบหลักสูตรในวัยเฉลี่ย 14.3 (11.4-22.1) เดือน โดยมีระยะเวลาการรักษาเฉลี่ย 10.5 (7.5-16) เดือน ผู้ป่วยทุกรายหลังจาก 7 เดือนมีระดับความเข้มของการย้อมเนื้องอกหลอดเลือดลดลงอย่างมีนัยสำคัญ (ถึง -9 ตาม VAS) และขนาดของไฮเปอร์พลาเซียลดลงอย่างมีนัยสำคัญ (ถึง -10 ตาม VAS) ความหนาของรอยโรคเฉลี่ยที่ตรวจพบด้วยอัลตราซาวนด์ในช่วงเริ่มต้นการรักษาและหลังจาก 1 เดือนคือ 14 (7-28) มม. และ 10 (5-23) มม. ตามลำดับ ในเด็กที่มีรอยโรคบริเวณรอบดวงตา สายตาเอียงและตาขี้เกียจจะหายภายใน 8 สัปดาห์ ความสามารถในการยอมรับยาโดยรวมดี ไม่พบการเปลี่ยนแปลงของระบบไหลเวียนเลือด โดยทั่วไป เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ในระหว่างการรักษาด้วยพรอพราโนลอลนั้นน้อยมากเมื่อเทียบกับผลข้างเคียงที่รุนแรงของคอร์ติโคสเตียรอยด์และอินเตอร์เฟอรอนเอ (การเกิดอาการกระตุกของกล้ามเนื้อตา ซึ่งมีโอกาสเกิดขึ้นสูงถึง 25%) ไม่พบความแตกต่างที่สำคัญในด้านความไวต่อยาระหว่างเนื้องอกหลอดเลือดที่ลึกและผิวเผิน แต่มีความรู้สึกบางประการว่าเนื้องอกหลอดเลือดที่ผิวเผินทิ้งการเปลี่ยนแปลงแบบ télangiectatic ไว้ในผิวหนัง ในขณะที่เนื้องอกหลอดเลือดที่ลึกมีแนวโน้มที่จะหายไปอย่างสมบูรณ์

ในผู้ป่วย 2 รายจาก 14 รายที่เข้ารับการรักษาจนครบหลักสูตร พบว่าเนื้องอกหลอดเลือดมีการงอกขึ้นใหม่เล็กน้อยและมีสีเข้มขึ้นหลังจากหยุดการรักษา 8 สัปดาห์ ผู้ป่วยเหล่านี้ได้รับการรักษาซ้ำด้วยพรอพราโนลอลเป็นเวลา 11 และ 8.5 เดือนตามลำดับ โดยได้ผลลัพธ์ที่ประสบความสำเร็จ การเกิดซ้ำเกิดขึ้นประมาณ 20-40% ของกรณี ที่น่าสังเกตคือ การเกิดซ้ำของเนื้องอกหลอดเลือดหลังจากหยุดการรักษายังพบได้ในเด็กอายุมากกว่า 12-14 เดือนด้วย ซึ่งเป็นช่วงที่เชื่อว่าระยะการแพร่กระจายของเนื้องอกหลอดเลือดได้สิ้นสุดลงแล้ว ปรากฏการณ์ที่ไม่คาดคิดนี้อาจบ่งชี้ว่าพรอพราโนลอลทำให้เนื้องอกหลอดเลือดเติบโตตามธรรมชาติช้าลง ยังไม่ทราบสัญญาณที่บ่งชี้ความเป็นไปได้ของการงอกขึ้นใหม่หลังจากหยุดการรักษา อย่างไรก็ตาม การเกิดซ้ำของเนื้องอกหลอดเลือดมักจะไม่รุนแรง และผู้ป่วยตอบสนองต่อการรักษาซ้ำได้ดี

การศึกษาวิจัยของแพทย์ชาวสวิสนั้นมีความแตกต่างกันด้วยเกณฑ์การคัดเลือกที่เข้มงวด โดยจะแบ่งผู้ป่วยออกเป็นหลายกลุ่มตามช่วงวัย ระยะและหลักสูตรของเนื้องอกหลอดเลือดที่แตกต่างกัน และได้รับการรักษาทางเลือกร่วมกับโพรพราโนลอล ได้รับการยืนยันแล้วว่าโพรพราโนลอลมีประสิทธิภาพดีเยี่ยมและทนต่อยาได้ดี และมีการเสนอให้ใช้เป็นยาตัวแรกในการรักษาเนื้องอกหลอดเลือดในเด็ก

J. Goswamy และคณะ รายงานการใช้ propranolol (2 มก./กก./วัน แบ่งเป็น 3 ขนาดยา) ในเด็ก 12 คน (เด็กหญิง 9 คน) อายุเฉลี่ย 4.5 เดือน เป็นเวลา 1-9 สัปดาห์ (เฉลี่ย 4 สัปดาห์) ซึ่งเคยได้รับการรักษาด้วยคอร์ติโคสเตียรอยด์เป็นการรักษาขั้นต้นมาก่อน ไม่มีผลข้างเคียงจากการรักษาด้วย propranolol ยกเว้นภาวะหัวใจเต้นช้าชั่วคราวในผู้ป่วย 1 ราย ซึ่งหายได้เอง ผู้เขียนแนะนำว่า propranolol อาจเป็นทางเลือกที่ดีกว่าสำหรับการรักษาเนื้องอกหลอดเลือดในเด็กเป็นยาอันดับแรก

YBJin และคณะได้ผลลัพธ์ที่คล้ายกันในการศึกษาวิจัยเชิงคาดการณ์ของ propranolol ในฐานะยาตัวแรกสำหรับการรักษาเนื้องอกหลอดเลือดในเด็กในเด็ก 78 ราย โดยมีอายุเฉลี่ย 3.7 เดือน (1.1-9.2 เดือน) การรักษาใช้เวลาเฉลี่ย 7.6 เดือน (2.1-18.3 เดือน) หลังจากการรักษา 1 สัปดาห์ เนื้องอกหลอดเลือดลดลงใน 88.5% ของผู้ป่วย และ 98.7% หลังจากการรักษา 1 เดือน ก่อนการรักษา เนื้องอกหลอดเลือดเกิดแผลในผู้ป่วย 14 ราย และหายได้หลังจากการรักษาด้วย propranolol 2 เดือน พบว่า propranolol มีผลข้างเคียงเล็กน้อยใน 15.4% ของผู้ป่วย และเนื้องอกหลอดเลือดเติบโตซ้ำหลังจากหยุดการรักษาใน 35.9%

A. Zvulunov และคณะ รายงานผลการรักษาด้วย propranolol (2.1 มก./กก./วัน ช่วง 1.5 ถึง 3 มก./กก./วัน เป็นเวลา 1-8 เดือน โดยเฉลี่ย 3.6 เดือน) ในผู้ป่วยเด็ก 42 ราย (อายุตั้งแต่ 7 ถึง 12 เดือน) ที่มีเนื้องอกหลอดเลือดในระยะหลังการแพร่กระจาย ดัชนีมาตราส่วนเนื้องอกหลอดเลือดที่มองเห็นได้ลดลงจาก 6.8 เหลือ 2.6 อันเป็นผลจากการรักษา (p < 0.001) ก่อนการรักษา ค่าดัชนีนี้ลดลง 0.4% ต่อเดือน และระหว่างการรักษาด้วย propranolol ลดลง 0.9% (p < 0.001) ผลข้างเคียงมีเพียงเล็กน้อยและพบในผู้ป่วย 4 ราย โดย 2 รายมีอาการนอนไม่หลับชั่วคราว 1 รายมีอาการหายใจลำบากชั่วคราว และ 1 รายมีอาการง่วงนอน ไม่จำเป็นต้องหยุดการรักษาด้วย propranolol ในทุกกรณี จากผลลัพธ์เหล่านี้ ผู้เขียนจึงสรุปได้อย่างสมเหตุสมผลว่าพรอพราโนลอลมีประสิทธิภาพเฉพาะตัวในการรักษาเนื้องอกหลอดเลือด และสามารถแนะนำให้ใช้เป็นยาหลักในการรักษาเนื้องอกหลอดเลือดในเด็กได้ ไม่เพียงแต่ในระยะแพร่กระจายเท่านั้น แต่ยังรวมถึงระยะหลังการแพร่กระจายด้วย

ดังนั้น จากเอกสารอ้างอิง ผลการใช้พรอพราโนลอลในการรักษาเนื้องอกหลอดเลือดในทารกเป็นเวลา 3 ปี แสดงให้เห็นถึงข้อได้เปรียบที่ชัดเจนของยาตัวนี้เมื่อเทียบกับเพรดนิโซโลน อินเตอร์เฟอรอน และวินคริสตินที่ใช้ก่อนหน้านี้:

• หยุดไม่เพียงแต่การเจริญเติบโต แต่ยังลดขนาดของเนื้องอกด้วยผลลัพธ์ 100%
• อาการดีขึ้นครั้งแรก (การเปลี่ยนแปลงของสีและความหนาแน่นของเนื้องอก) เริ่มตั้งแต่วันแรกของการรักษาแล้ว
• การลดลงอย่างมีนัยสำคัญในการดำเนินไปตามธรรมชาติของเนื้องอกหลอดเลือดในทารก
• ความเป็นไปได้ในการหยุดใช้กลูโคคอร์ติคอยด์
• ระยะเวลาการรักษาสั้นลง;
• อาการกำเริบซ้ำที่หายากและสามารถรักษาได้
• ผลข้างเคียงน้อยลงและรุนแรงน้อยลง
• ความถูกของยา;
• กลไกการทำงานหลายทิศทาง

ให้เราพิจารณากลไกการทำงานของพรอพราโนลอลในรายละเอียดเพิ่มเติม พรอพราโนลอลทำให้หลอดเลือดของเนื้องอกหลอดเลือดหดตัว เป็นที่ทราบกันดีว่าพรอพราโนลอลถูกควบคุมโดยปัจจัยภายในต่างๆ ซึ่งบทบาทสำคัญคือตัวกลางของระบบประสาทอัตโนมัติ ซึ่งก็คืออะดรีนาลีน ซึ่งสามารถทำให้เกิดการหดตัวของหลอดเลือดได้โดยการกระตุ้นตัวรับเบต้า-1-อะดรีโน หรือทำให้หลอดเลือดขยายโดยการกระตุ้นตัวรับเบต้า-2-อะดรีโน ทั้งนี้ ขึ้นอยู่กับความดันบางส่วนของออกซิเจนและคาร์บอนไดออกไซด์ โทนของหลอดเลือดจะเพิ่มขึ้นหรือลดลงตามลำดับ นอกจากนี้ โทนนี้ยังถูกควบคุมโดยตัวกลางอื่นๆ ที่ทำให้หลอดเลือดหดตัว (เอนโดทีลิน-1, แองจิโอเทนซิน II, วาสเพรสซิน) หรือทำให้หลอดเลือดขยายตัว (พรอสตาไซคลิน, ไนตริกออกไซด์, โดปามีน)

ผลการขยายหลอดเลือดของอะดรีนาลีน ซึ่งเกิดจากการกระตุ้นตัวรับอะดรีนาลีนเบตา 2 เกิดขึ้นจากการส่งสัญญาณทางชีวเคมีแบบต่อเนื่อง ตัวรับเบตา 2 ที่กระตุ้นโดยอะดรีนาลีนจะทำปฏิกิริยากับโปรตีน Gs ในเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด โปรตีนที่จับกับ GTP แบบไตรเมอร์นี้จะสลายตัวเป็นซับยูนิตอัลฟาเมื่อทำปฏิกิริยากับตัวรับ ซึ่งจะทำงานเมื่อ GDP ถูกเปลี่ยนเป็น GTP และซับยูนิตเบตา-แกมมา (อาจมีกิจกรรมของตัวเอง) ซึ่งก็คือซับยูนิตอัลฟาจะทำปฏิกิริยากับเอนไซม์อะดีไนเลตไซเคลสของเยื่อหุ้มเซลล์ อะดีไนเลตไซเคลสจะเร่งปฏิกิริยาการเปลี่ยน ATP เป็นไซคลิกอะดีโนซีนโมโนฟอสเฟต (cAMP) ซึ่งทำหน้าที่เป็นผู้ส่งสารตัวที่สองและกระตุ้นโปรตีนไคเนสเอ (ไคเนสเอที่ขึ้นกับ cAMP) จากนั้นซับยูนิตเร่งปฏิกิริยาของไคเนสเอที่ถูกกระตุ้นจะฟอสโฟรีเลตโปรตีนต่างๆ ที่เป็นสารตั้งต้นของโปรตีนนี้ ในกรณีนี้ กลุ่มฟอสเฟตจะถูกถ่ายโอนจาก ATP ไปยังกรดอะมิโนจำเพาะ (เซอริหรือทรีโอนีน) ในเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด เอนไซม์ A-kinase ที่ถูกกระตุ้นจะกระตุ้น NO synthase ซึ่งนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของการสร้างและการปลดปล่อย NO ในทางกลับกัน NO จะแพร่กระจายเข้าไปในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ ซึ่งจะกระตุ้น guanylate cyclase ที่ละลายน้ำได้ ซึ่งเร่งปฏิกิริยาการสร้าง cyclic guanosine monophosphate (cGMP) ต่อมาจะกระตุ้น protein kinase G ซึ่งกระตุ้นให้หลอดเลือดคลายตัวโดยการฟอสโฟรีเลตไมโอซิน

โพรพราโนลอลยับยั้งฤทธิ์ขยายหลอดเลือดของอะดรีนาลีนโดยการปิดกั้นตัวรับเบต้า-2-อะดรีโนเซปเตอร์ เนื่องจากการหดตัวของหลอดเลือด การไหลเวียนของเลือดไปยังเนื้องอกจะลดลง สีของเนื้องอกและความตึงของเนื้องอกจะเปลี่ยนไป (อ่อนลง) 1-3 วันหลังจากเริ่มการรักษา

1. ภาวะหลอดเลือดขยาย การควบคุมโทนของหลอดเลือด ยาที่กระตุ้นเบต้า-อะดรีเนอร์จิกทำให้หลอดเลือดขยายโดยการปลดปล่อย NO ในทางตรงกันข้าม ยาที่ยับยั้งเบต้า-อะดรีเนอร์จิก เช่น พรอพราโนลอล ทำให้หลอดเลือดหดตัว (โดยการยับยั้งการสังเคราะห์และการปลดปล่อย NO)
2. การสร้างหลอดเลือดใหม่ ตัวกระตุ้นเบต้า-อะดรีเนอร์จิกจะกระตุ้นการสังเคราะห์ปัจจัยการสร้างหลอดเลือดใหม่ (ปัจจัยการเจริญเติบโต (VEGF และ bFGF) และเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีเนส (MMP-2 และ MMP-9)) และกระตุ้นคาสเคดการสร้างหลอดเลือดใหม่ (ERK/MAPK) ซึ่งจะมาพร้อมกับการสร้างหลอดเลือดใหม่ที่เพิ่มขึ้น โพรพราโนลอลจะลดระดับของโปรตีนที่สร้างหลอดเลือดใหม่และยับยั้งคาสเคด ERK/MAPK ซึ่งจะมาพร้อมกับการลดลงของการสร้างหลอดเลือดใหม่
3. อะพอพโทซิส ตัวกระตุ้นเบต้า-อะดรีเนอร์จิกจะยับยั้งอะพอพโทซิสผ่าน src ในทางตรงกันข้าม ตัวบล็อกเบต้าจะกระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิส

นอกจากนี้ พรอพราโนลอลยังช่วยลดการแสดงออกของ VEGF ในระยะแพร่กระจายของเนื้องอกหลอดเลือด การก่อตัวของคอลลาจิเนส IV ปัจจัยการสร้างหลอดเลือดเพิ่มขึ้น ได้แก่ ปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดเอนโดทีเลียม (VEGF) และในระดับที่น้อยกว่า ปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์ ในระหว่างที่เนื้องอกหลอดเลือดหดตัว การก่อตัวของปัจจัยเหล่านี้จะลดลง ยับยั้งเนื้อเยื่อเมทัลโลโปรตีเนส (TIMP) จะแสดงออกเฉพาะในระยะหดตัวของเนื้องอกหลอดเลือด เมื่ออยู่ในภาวะขาดออกซิเจน การแสดงออกของ VEGF จะเพิ่มขึ้นเนื่องจากการถอดรหัสของปัจจัยเหนี่ยวนำภาวะขาดออกซิเจน HIF-la ที่เพิ่มขึ้น การขาดออกซิเจนทำให้ความเข้มข้นภายในเซลล์ของ HIF-la ในรูปแบบที่ออกฤทธิ์เพิ่มขึ้น HIF-la กระตุ้นการถอดรหัสของยีน VEGF ส่งผลให้เซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดบริเวณใกล้เคียงแบ่งตัวเพิ่มขึ้นและหลั่งเอนไซม์โปรตีเอส (เมทัลโลโปรตีเอเนส) ซึ่งจำเป็นต่อการปรับโครงสร้างของเมทริกซ์นอกเซลล์ การประสานงานการแบ่งตัวของเซลล์หลอดเลือด (เซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด เซลล์กล้ามเนื้อเรียบ เซลล์เพอริไซต์) และการสร้างหลอดเลือดใหม่ หลอดเลือดที่สร้างใหม่จะเพิ่มการส่งออกซิเจน ซึ่งส่งผลให้ระดับของ HIF-la ในรูปแบบที่ใช้งานลดลงและการแสดงออกของ VEGF ตามมา ดังนั้นจึงมีกลไกทางสรีรวิทยาที่ควบคุมการสร้างหลอดเลือดใหม่โดยมีการเปลี่ยนแปลงความดันบางส่วนของออกซิเจน

ที่สำคัญ การแสดงออกของ VEGF ถูกควบคุมไม่เพียงแต่โดยความดันออกซิเจนบางส่วน (ผ่าน HIF-la) เท่านั้น แต่ยังรวมถึงการกระตุ้นของอะดรีเนอร์จิกด้วย มีการแสดงให้เห็นว่าเอพิเนฟรินและนอร์เอพิเนฟรินสามารถกระตุ้นการแสดงออกของ VEGF ได้ Src เป็นตัวกลางของโปรตีนไคเนสเอ ซึ่งอยู่ในตระกูลของไทโรซีนไคเนสไซโทพลาสซึมที่เกี่ยวข้องกับคาสเคดการถ่ายทอดสัญญาณไคเนสที่ขึ้นอยู่กับสัญญาณนอกเซลล์ (ERK)/โปรตีนไคเนสที่กระตุ้นไมโตเจน (MAPK) ERK และ MAPK เป็นไคเนสเซอรีน/ทรีโอนีนที่ฟอสโฟรีเลตปัจจัยการถอดรหัสนิวเคลียร์ที่ควบคุมการแสดงออกของยีนจำนวนมากที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการแพร่กระจาย VEGF เองมีผลในการสร้างเส้นเลือดใหม่ อย่างน้อยก็บางส่วนเนื่องมาจากการกระตุ้นคาสเคด ERK/MAPK ดังนั้น การกระตุ้นตัวรับเบต้า 2-อะดรีเนอร์จิกสามารถกระตุ้นการแบ่งตัวของเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดได้โดยใช้กลไก 2 แบบที่แตกต่างกัน คือ การเพิ่มระดับของเส้นทางการส่งสัญญาณ ERK/MAPK (อาจจะผ่าน src ซึ่งไม่เกี่ยวข้องกับตัวรับเซลล์) และการเหนี่ยวนำการปลดปล่อย VEGF ซึ่งสามารถกระตุ้นคาสเคด ERK/MAPK ได้ ดังนั้น ตัวบล็อกเบต้า เช่น โพรพราโนลอล จะสามารถยับยั้งการสร้างหลอดเลือดใหม่ได้โดยการลดการแสดงออกของ VEGF เมื่อพิจารณาว่าการแบ่งตัวของเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดที่บกพร่องมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการเกิดเนื้องอกหลอดเลือด ความสามารถของตัวบล็อกเบต้าในการยับยั้งกิจกรรม VEGF อาจอธิบายผลที่ชัดเจนต่อการแบ่งตัวของเนื้องอกหลอดเลือดได้ ที่น่าสนใจคือ พบว่าคอร์ติโคสเตียรอยด์มีผลคล้ายกัน ซึ่งยังคงใช้รักษาเนื้องอกหลอดเลือดอยู่

คุณสมบัติอีกประการหนึ่งของเบตาบล็อกเกอร์คือผลต่อการทำงานของเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีเนส (MMP) ซึ่งเป็นโปรตีเนสที่ละลายน้ำได้และยึดติดกับเยื่อหุ้มเซลล์ที่เร่งการย่อยสลายและการเปลี่ยนแปลงของโปรตีนเมทริกซ์นอกเซลล์ โปรตีเนสมีบทบาทสำคัญในกระบวนการทางสรีรวิทยาและพยาธิสรีรวิทยา เช่น การแพร่กระจายของเซลล์ การอพยพและการยึดเกาะ การสร้างตัวอ่อน การรักษาบาดแผล และกระบวนการสร้างหลอดเลือดใหม่ที่เกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตและการแพร่กระจายของเนื้องอก ภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา กิจกรรมของ MMP จะถูกควบคุมในระดับต่างๆ ได้แก่ การถอดรหัส การกระตุ้นสารตั้งต้นที่ไม่ทำงาน (ไซโมเจน) การโต้ตอบกับส่วนประกอบของเมทริกซ์นอกเซลล์ และการยับยั้งโดยสารยับยั้งภายใน เช่น TIMP

เด็กที่มีเนื้องอกหลอดเลือดในระยะแพร่กระจายจะมีระดับไอโซเอ็นไซม์ MMP-2 และ MMP-9 ในเลือดและตัวอย่างเนื้อเยื่อสูงขึ้น MMP-9 เกี่ยวข้องกับการเคลื่อนที่ของเซลล์บุผนังหลอดเลือดและการสร้างท่อไต (ระยะเริ่มต้นของการสร้างหลอดเลือดใหม่) การยับยั้ง MMP-9 ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถชะลอการสร้างหลอดเลือดใหม่ในเซลล์บุผนังหลอดเลือดขนาดเล็กในมนุษย์ได้

มีหลักฐานว่าการแสดงออกของ MMP-9 และ MMP-2 ถูกควบคุมโดยตัวรับเบต้า-อะดรีเนอร์จิก การเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของ MMP-2 และ MMP-9 ที่เกิดจากสารกระตุ้น (เอพิเนฟรินและนอร์เอพิเนฟริน) จะถูกยับยั้งโดยพรอพราโนลอล การลดลงของการแสดงออกของ MMP-9 โดยพรอพราโนลอลทำให้เกิดการยับยั้งการสร้างท่อของเซลล์บุผนังหลอดเลือด ซึ่งเป็นกลไกของผลต่อต้านการสร้างหลอดเลือดใหม่ของพรอพราโนลอล

กระบวนการอะพอพโทซิสถูกควบคุมโดยแคปเซส โพรแคปเซส และโปรตีนจำนวนหนึ่งของตระกูล B-cell lymphoma 2 (bcl-2) ในระยะแพร่กระจาย จะพบอะพอพโทซิสในระดับต่ำในเนื้องอกหลอดเลือด อย่างไรก็ตาม ในระยะการหดตัว ความถี่ของอะพอพโทซิสจะเพิ่มขึ้น 5 เท่า และการแสดงออกของโปรตีน bcl-2 ซึ่งยับยั้งอะพอพโทซิสก็จะลดลงไปพร้อมกัน การปิดกั้นตัวรับเบต้า-อะดรีเนอร์จิกด้วยพรอพราโนลอลสามารถกระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิสในเซลล์ต่างๆ ได้ ไม่ว่าจะเป็นในเซลล์มะเร็งเยื่อบุหลอดเลือดหรือมะเร็งตับอ่อน ที่น่าสนใจคือ เมโทโพรลอล ซึ่งเป็นตัวบล็อกเฉพาะเบตา 1 มีผลอะพอพโทซิสน้อยกว่าอย่างเห็นได้ชัด และบูทอกซามีน ซึ่งเป็นตัวบล็อกเฉพาะเบตา 2 กระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิสได้แรงกว่าพรอพราโนลอล ดังนั้น การเหนี่ยวนำให้เกิดอะพอพโทซิสอาจเป็นอีกกลไกที่เป็นไปได้ของผลการรักษาของพรอพราโนลอลต่อเนื้องอกหลอดเลือดในเด็ก

แม้จะมีข้อดีมากมายของพรอพราโนลอล แต่ก็เช่นเดียวกับยาอื่นๆ ก็มีข้อเสียเช่นกัน นั่นคือ ผลข้างเคียง ซึ่งได้แก่ หัวใจเต้นช้า ความดันโลหิตต่ำ การอุดตันของหลอดเลือดแดง หลอดลมหดเกร็ง (มักพบในเด็กที่เป็นโรคภูมิแพ้) โรคเรย์โนด์ และอาการแพ้ผิวหนังที่พบได้น้อย

หากพบความผิดปกติดังกล่าวในระยะแรก ถือเป็นข้อห้ามในการใช้พรอพราโนลอล ดังนั้นจึงต้องคัดเลือกผู้ป่วยอย่างรอบคอบก่อนเริ่มการรักษาด้วยยานี้ ควรหลีกเลี่ยงการใช้เบตาบล็อกเกอร์ในช่วงสัปดาห์แรกของชีวิต ซึ่งเป็นช่วงที่ทารกแรกเกิดค่อยๆ ได้รับปริมาณน้ำนมที่เหมาะสม และมีโอกาสเกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำโดยธรรมชาติสูง ทารกส่วนใหญ่ที่มีเนื้องอกหลอดเลือดที่ได้รับการรักษามักมีอายุมากขึ้นและได้รับสารอาหารเพียงพอ

โพรพราโนลอลใช้ในเด็กเล็กเพื่อรักษาอาการต่างๆ (ความดันโลหิตสูง ความผิดปกติของหัวใจแต่กำเนิด หัวใจเต้นเร็วเหนือโพรงหัวใจ กลุ่มอาการ QT ยาว ไทรอยด์เป็นพิษ) ในขนาดยาสูงสุด 8 มก./กก./วัน พบภาวะแทรกซ้อน เช่น ความดันโลหิตต่ำ หัวใจเต้นช้าในไซนัส และภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำในระหว่างการรักษาด้วยโพรพราโนลอลเพื่อรักษาเนื้องอกหลอดเลือด และไม่มีนัยสำคัญทางคลินิกที่ร้ายแรง แต่บ่งชี้ถึงความจำเป็นในการสังเกตและติดตามอย่างใกล้ชิดในทารกทั้งหมดที่มีเนื้องอกหลอดเลือดที่ได้รับการรักษาด้วยโพรพราโนลอล ผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นของโพรพราโนลอลมีความสำคัญทางคลินิกน้อยกว่ามากเมื่อเทียบกับผลข้างเคียงร้ายแรง (spastic diplegia) ของยาต้านการสร้างหลอดเลือดใหม่ที่เคยใช้มาก่อน เช่น อินเตอร์เฟอรอนเอ ผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ซึ่งเกิดจากการรักษาด้วยคอร์ติโคสเตียรอยด์ก็เป็นที่ทราบกันดีเช่นกัน

การกำหนดขนาดยา propranolol ที่เสนอ - 2-3 มก./กก. ใน 2-3 โดส - ไม่ได้คำนึงถึงลักษณะเฉพาะของผู้ป่วยแต่ละราย ระดับของการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของ propranolol แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยแต่ละราย ดังนั้น เมื่อกำหนดยาในขนาดเดียวกัน ความเข้มข้นอาจแตกต่างกันได้ 10-20 เท่า สาเหตุนี้เกิดจากการที่ propranolol ถูกเผาผลาญโดยการมีส่วนร่วมของไซโตโครม B-450 CYP2D6 isoenzyme ซึ่งมีความหลากหลายทางพันธุกรรม ประชากรทั้งหมดแบ่งออกเป็นกลุ่มที่เผาผลาญช้า เร็ว และปกติ การกลายพันธุ์ในยีน CYP2D6 อาจส่งผลให้ไม่มีการสังเคราะห์เอนไซม์นี้ สังเคราะห์โปรตีนที่บกพร่องซึ่งไม่มีกิจกรรมหรือกิจกรรมลดลง อุบัติการณ์ของกลุ่มที่เผาผลาญช้าในกลุ่มชาติพันธุ์ต่างๆ แตกต่างกันอย่างมาก เป็นที่ทราบกันดีว่าในประชากรยุโรป รวมถึงชาวรัสเซีย คิดเป็น 5-10%

ความสำคัญทางคลินิกของการเผาผลาญที่ช้าคือการเพิ่มขึ้นของผลของพรอพราโนลอลที่กำหนดในขนาดการรักษาปกติ และการเกิดผลข้างเคียง เช่น ความดันโลหิตต่ำ หัวใจเต้นช้า การอุดตันของหัวใจห้องบน และหลอดลมหดเกร็ง ที่เกิดขึ้นบ่อยและเร็วขึ้นมาก (เนื่องจากการกวาดล้างที่ลดลง)

ผู้ที่เผาผลาญ CYP2D6 อย่างกว้างขวางเป็นพาหะของอัลลีลกลายพันธุ์ซึ่งเป็นการจำลองของยีน CYP2D6

ในผู้ป่วยดังกล่าว ควรคาดว่าผลการรักษาจะลดลงเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพที่รวดเร็วขึ้นและการกำจัดยาออกไป ดังนั้น ควรสั่งจ่ายพรอพราโนลอลให้กับผู้ป่วยในขนาดที่เพิ่มขึ้นเป็น 3 มก./กก. หรือบ่อยกว่านั้น คือ 4 ครั้งต่อวัน

อย่างไรก็ตาม แม้ว่าระดับการเผาผลาญพรอพราโนลอลจะปกติ แต่การใช้ยาในระยะยาวจะทำให้การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของยาลดลง ซึ่งมาพร้อมกับระยะเวลาการขับถ่ายยาออกครึ่งหนึ่งที่เพิ่มขึ้น ดังนั้น ควรลดความถี่ในการให้ยาหรือลดขนาดยาลงเหลือ 1/4-1/2 ของขนาดยาเริ่มต้น ดังนั้น จึงควรพิจารณาการทำงานของ CYP2D6 เริ่มต้นในผู้ป่วยเนื้องอกหลอดเลือดในวัยทารกก่อนจ่ายพรอพราโนลอล ซึ่งจะช่วยให้ระบุกลุ่มคนที่มีการเผาผลาญพรอพราโนลอลอย่างช้า เร็ว และปกติได้ เพื่อเลือกรูปแบบการให้ยาที่เหมาะสมสำหรับผู้ป่วยแต่ละราย เพื่อให้ได้รับพรอพราโนลอลในปริมาณที่เหมาะสมและมีผลการรักษาที่ดีที่สุด ในเวลาเดียวกันหากไม่สามารถระบุไอโซเอนไซม์ไซโตโครม P450 ได้ สามารถเริ่มการรักษาด้วยพรอพราโนลอลได้ในขนาดเริ่มต้น 1 มก. / กก. โดยให้ความถี่ในการให้ 2 ครั้งต่อวัน และหากไม่มีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญในอัตราการเต้นของหัวใจ ความดันโลหิต หรือผลข้างเคียงอื่นๆ ก็สามารถเพิ่มเป็นระดับที่แนะนำคือ 2 มก. / กก. 3 ครั้งต่อวัน

โดยคำนึงถึงสิ่งที่กล่าวมาข้างต้น ผู้เขียนเสนอวิธีการต่อไปนี้สำหรับการติดตามผู้ป่วยที่ได้รับการสั่งใช้พรอพราโนลอล

ใน 6 ชั่วโมงแรกหลังการให้ propranolol จะมีการตรวจวัดความดันโลหิตและชีพจรทุกชั่วโมง หากไม่มีผลข้างเคียง เด็กจะได้รับการปล่อยตัวไปรักษาที่บ้าน จากนั้นจึงตรวจอีกครั้งหลังจาก 10 วัน จากนั้นจึงตรวจเดือนละครั้งเพื่อประเมินความทนต่อยา ในเวลาเดียวกัน จะวัดความดันโลหิตและชีพจร น้ำหนัก (เพื่อปรับขนาดยา) หากเป็นไปได้ จะทำการวัดเนื้องอกด้วยอัลตราซาวนด์ในวันที่ 60 ของการรักษา ในการมาพบแพทย์แต่ละครั้ง จะถ่ายรูปเนื้องอก สามารถใช้สายวัดปกติเพื่อวัดเนื้องอกได้เช่นกัน

การศึกษาทางคลินิกของการใช้พรอพราโนลอลในการรักษาเนื้องอกหลอดเลือดในเด็กได้ดำเนินการที่โรงพยาบาลเด็กทางคลินิกของรัสเซีย (มอสโก)

วัตถุประสงค์ของการศึกษานี้คือเพื่อระบุข้อบ่งชี้ พัฒนาแผนการรักษา ติดตามการบำบัดด้วยยาและเกณฑ์ประสิทธิผลในการรักษาเนื้องอกหลอดเลือดในเด็กด้วยยาบล็อกการสร้างหลอดเลือด

ผู้ป่วยที่เป็นเนื้องอกหลอดเลือดในวัยทารกในระยะแพร่กระจาย (ผู้ป่วย 45 รายอายุตั้งแต่ 2 เดือนถึง 1.5 ปี) ได้รับการคัดเลือก การศึกษานี้ไม่ได้รวมผู้ป่วยที่มีข้อห้ามในการใช้เบตาบล็อกเกอร์

ผู้ป่วยทุกรายที่เข้าร่วมการศึกษาได้รับการกำหนดให้ใช้พรอพราโนลอลเป็นระยะเวลา 6 เดือน โดยขนาดเริ่มต้นคือ 1 มก./กก./วัน ในกรณีที่เนื้องอกมีการยุบตัวเล็กน้อย ให้เพิ่มขนาดเป็น 3 มก./กก./วัน หรือกำหนดให้ใช้เพรดนิโซโลนเพิ่มเติม และในผู้ป่วยที่มีอายุมากกว่า 1 ปี จะมีการอุดหลอดเลือดด้วยวิธี endovascular

ก่อนการรักษา แพทย์จะอธิบายสถานะและถ่ายภาพบริเวณที่รักษาอย่างละเอียด หลังจากกำหนดการรักษาแล้ว แพทย์จะประเมินสถานะบริเวณที่รักษาทุกวันเป็นเวลา 7 วัน จากนั้นจึงประเมินเดือนละครั้ง

เพื่อตรวจสอบความปลอดภัยของการรักษา ผู้ป่วยจะต้องเข้ารับการตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจพร้อมประเมินอัตราการเต้นของหัวใจและการนำไฟฟ้าของห้องบนก่อนกำหนดการรักษา ในช่วง 7 วันแรก จะวัดอัตราการเต้นของหัวใจทุกวัน และในวันที่ 7 จะทำการตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจ (ซึ่งในขณะนั้นจะเป็นรายเดือน) ในผู้ป่วยที่มีอายุมากกว่า 10 ปี จะมีการตรวจวัดความดันโลหิตและประเมินการทำงานของระบบหายใจภายนอกด้วย

ในกรณีของภาวะหัวใจเต้นช้า การบล็อกของห้องบนและห้องล่างระดับ II-III ความดันโลหิตต่ำ และหลอดลมอุดตัน จะต้องหยุดการบำบัด

ผลลัพธ์ได้รับการประเมินโดยการหยุดการเจริญเติบโตและการลดขนาดของเนื้องอกหลอดเลือด โดยการลดความหนาแน่นและความสว่างของสี รวมถึงการรักษาความผิดปกติของโภชนาการบนพื้นผิวของเนื้องอกและการไม่มีพลวัตทางคลินิกเชิงลบ

การรักษา 6 เดือนเสร็จสิ้นในผู้ป่วย 10 ราย การรักษาถูกหยุดในผู้ป่วย 6 รายเนื่องจากผลข้างเคียง และการรักษาต่อเนื่องในผู้ป่วย 29 ราย ผู้ที่ได้รับการรักษาจนเสร็จสิ้นทั้งหมดแสดงให้เห็นว่าเนื้องอกหลอดเลือดลดลงอย่างสมบูรณ์ แต่มีผู้ป่วย 3 รายที่ต้องเพิ่มขนาดยาพรอพราโนลอล และผู้ป่วย 1 รายต้องได้รับการอุดตันหลอดเลือดด้วยวิธีการสอดสายสวน ในการรักษาต่อเนื่อง เนื้องอกหลอดเลือดจะอยู่ในภาวะที่ลดลงต่างกัน แต่อัตราการลดลงจะแตกต่างกันไป ในผู้ป่วย 11 ราย เนื้องอกไม่เพียงพอ จึงจำเป็นต้องปรับการรักษา โดยเพิ่มขนาดยาพรอพราโนลอล (ผู้ป่วย 10 ราย) เพิ่มวิธีการรักษาอื่นๆ เช่น การให้คอร์ติโคสเตียรอยด์ (ผู้ป่วย 3 ราย) และการอุดตันหลอดเลือดด้วยวิธีการสอดสายสวน (ผู้ป่วย 5 ราย)

การศึกษาของเราแสดงให้เห็นว่าพรอพราโนลอลมีประสิทธิภาพและปลอดภัยเพียงพอสำหรับการรักษาเนื้องอกหลอดเลือดในเด็ก และสามารถใช้เป็นยาหลักได้ ผลการรักษาที่ชัดเจนของพรอพราโนลอลต่อการเติบโตของเนื้องอกหลอดเลือดอาจเกิดจากกลไกของโมเลกุลสามประการ ได้แก่ การหดตัวของหลอดเลือด การยับยั้งการสร้างหลอดเลือดใหม่ และการเหนี่ยวนำอะพอพโทซิส กลไกเหล่านี้ทั้งหมดอาจเกี่ยวข้องกับการรักษาทุกขั้นตอน ได้แก่ ระยะเริ่มต้น (การเปลี่ยนแปลงของสีผิวของเนื้องอกหลอดเลือด) ระยะกลาง (การหยุดการเติบโตของเนื้องอกหลอดเลือด) และระยะหลัง (การถดถอยของเนื้องอก) อะพอพโทซิสไม่ได้ส่งผลให้เนื้องอกหลอดเลือดถดถอยอย่างสมบูรณ์เสมอไป และเนื้องอกอาจเติบโตอีกครั้งหลังจากหยุดการรักษาด้วยพรอพราโนลอล ควรรักษาต่อไปจนกว่าระยะการแพร่กระจายของเนื้องอกหลอดเลือดจะเสร็จสิ้น จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อพัฒนาโปรโตคอลการให้ยาที่เหมาะสมที่สุดสำหรับผู้ป่วยแต่ละราย

ศ.ดร. ยู. เอ. โปลีเยฟ, ศ.ดร. เอส. โพสนิคอฟ, ปริญญาเอก ดีเอเอ. ไมลนิคอฟ, ปริญญาเอก ดีอาร์วี การ์บูซอฟ, เอจี นาร์บูทอฟ ความเป็นไปได้ใหม่ในการรักษาเนื้องอกหลอดเลือดในเด็กด้วยโพรพราโนลอล // การแพทย์เชิงปฏิบัติ 8 (64) ธันวาคม 2555 / เล่มที่ 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]