พยาธิสภาพของไกลโคเจนโนส

ไกลโคเจโนซิส ชนิดที่ 0

ไกลโคเจนซินเทสเป็นเอนไซม์สำคัญในการสังเคราะห์ไกลโคเจน ในผู้ป่วย ความเข้มข้นของไกลโคเจนในตับจะลดลง ซึ่งนำไปสู่ภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ ภาวะคีโตนในเลือดต่ำ และไขมันในเลือดสูงปานกลางขณะอดอาหาร ความเข้มข้นของแลคเตตขณะอดอาหารจะไม่เพิ่มขึ้น หลังจากรับประทานอาหารจำนวนมาก โปรไฟล์การเผาผลาญย้อนกลับมักเกิดขึ้นพร้อมกับภาวะน้ำตาลในเลือดสูงและระดับแลคเตตที่สูง

ไกลโคเจโนซิสชนิดที่ 1

กลูโคส-6-ฟอสฟาเทสเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาขั้นสุดท้ายของทั้งการสร้างกลูโคสใหม่และไฮโดรไลซิสไกลโคเจน และไฮโดรไลซิสกลูโคส-6-ฟอสฟาเทสเป็นกลูโคสและฟอสเฟตอนินทรีย์ กลูโคส-6-ฟอสฟาเทสเป็นเอนไซม์พิเศษชนิดหนึ่งที่มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญไกลโคเจนในตับ ศูนย์กลางที่ทำงานของกลูโคส-6-ฟอสฟาเทสตั้งอยู่ในลูเมนของเอนโดพลาสมิกเรติคิวลัม ซึ่งจำเป็นต้องขนส่งสารตั้งต้นและผลิตภัณฑ์ปฏิกิริยาทั้งหมดผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ ดังนั้น การขาดเอนไซม์หรือโปรตีนพาสารตั้งต้นจะนำไปสู่ผลทางคลินิกและทางชีวเคมีที่คล้ายคลึงกัน นั่นคือ ภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำแม้จะมีการอดอาหารเพียงเล็กน้อยเนื่องจากการปิดกั้นการสลายไกลโคเจนและการสร้างกลูโคสใหม่ และการสะสมของไกลโคเจนในตับ ไต และเยื่อบุลำไส้ ส่งผลให้อวัยวะเหล่านี้ทำงานผิดปกติ ระดับแลคเตตในเลือดที่เพิ่มขึ้นเกี่ยวข้องกับกลูโคส-6-ฟอสเฟตส่วนเกิน ซึ่งไม่สามารถเผาผลาญเป็นกลูโคสได้ จึงเข้าสู่กระบวนการไกลโคไลซิส ซึ่งผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายคือไพรูเวตและแลคเตต กระบวนการนี้ยังได้รับการกระตุ้นจากฮอร์โมนด้วย เนื่องจากกลูโคสไม่เข้าสู่เลือด สารตั้งต้นอื่นๆ เช่น กาแลกโตส ฟรุกโตส และกลีเซอรอล ยังต้องการกลูโคส-6-ฟอสฟาเตสเพื่อเผาผลาญเป็นกลูโคส ในเรื่องนี้ การบริโภคซูโครสและแลคโตสยังส่งผลให้ระดับแลคเตตในเลือดเพิ่มขึ้น โดยเพิ่มระดับกลูโคสเพียงเล็กน้อย การกระตุ้นไกลโคไลซิสทำให้การสังเคราะห์กลีเซอรอลและอะซิติลโคเอเพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นสารตั้งต้นและโคแฟกเตอร์ที่สำคัญสำหรับการสังเคราะห์ไตรกลีเซอไรด์ในตับ แลคเตตเป็นสารยับยั้งการหลั่งกรดยูริกในท่อไต ดังนั้น การเพิ่มขึ้นของปริมาณกรดยูริกจะนำไปสู่ภาวะกรดยูริกในเลือดสูงและภาวะกรดยูริกในปัสสาวะน้อย นอกจากนี้ เนื่องมาจากการหมดลงของฟอสเฟตในตับและการย่อยสลายนิวคลีโอไทด์อะดีนีนอย่างรวดเร็ว ทำให้เกิดการผลิตกรดยูริกมากเกินไป

ไกลโคเจโนซิสชนิดที่ 2

ไลโซโซม aD-กลูโคซิเดสมีส่วนเกี่ยวข้องกับการไฮโดรไลซิสของไกลโคเจนในกล้ามเนื้อและตับ การขาดเอนไซม์นี้จะนำไปสู่การสะสมของไกลโคเจนที่ยังไม่ไฮโดรไลซ์ในไลโซโซมของกล้ามเนื้อ ทั้งหัวใจและโครงกระดูก ส่งผลให้การเผาผลาญของเซลล์กล้ามเนื้อหยุดชะงักลงอย่างค่อยเป็นค่อยไปและนำไปสู่การตายของเซลล์กล้ามเนื้อ ซึ่งมาพร้อมกับอาการกล้ามเนื้อเสื่อมแบบก้าวหน้า

ไกลโคเจโนซิสชนิดที่ 3

อะไมโล-1,6-กลูโคซิเดสมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญไกลโคเจนที่จุดแตกแขนงของ "ต้นไม้" ไกลโคเจน โดยเปลี่ยนโครงสร้างที่แตกแขนงให้เป็นโครงสร้างเชิงเส้น เอนไซม์นี้มีหน้าที่สองอย่าง คือ ในด้านหนึ่ง เอนไซม์จะถ่ายโอนบล็อกของสารตกค้างไกลโคซิลจากกิ่งภายนอกหนึ่งไปยังอีกกิ่งหนึ่ง (กิจกรรมโอลิโก-1,4-»1,4-กลูแคนทรานสเฟอเรส) และในอีกด้านหนึ่ง เอนไซม์จะไฮโดรไลซ์พันธะอัลฟา-1,6-กลูโคซิดิก การลดลงของกิจกรรมเอนไซม์จะมาพร้อมกับการละเมิดกระบวนการไกลโคเจนโนไลซิส นำไปสู่การสะสมของโมเลกุลไกลโคเจนของโครงสร้างที่ผิดปกติในเนื้อเยื่อ (กล้ามเนื้อ ตับ) การศึกษาทางสัณฐานวิทยาของตับเผยให้เห็นว่า นอกเหนือจากการสะสมไกลโคเจนแล้ว ยังมีไขมันและพังผืดในปริมาณเล็กน้อย การละเมิดกระบวนการไกลโคเจนโนไลซิสจะมาพร้อมกับภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำและภาวะคีโตนในเลือดสูง ซึ่งเด็กอายุน้อยกว่า 1 ปีมีความไวต่อสิ่งนี้มากที่สุด กลไกของการเกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำและไขมันในเลือดสูงนั้นเหมือนกับในภาวะไกลโคเจนชนิดที่ 1 ซึ่งแตกต่างจากภาวะไกลโคเจนชนิดที่ 1 ตรงที่ในภาวะไกลโคเจนชนิดที่ 3 ความเข้มข้นของแลคเตตในผู้ป่วยหลายรายจะอยู่ในช่วงปกติ

ไกลโคเจโนซิสชนิดที่ 4

เอนไซม์อะไมโล-1,4:1,6-กลูแคนทรานสเฟอเรส หรือเอนไซม์แบบกิ่งก้าน มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญไกลโคเจนที่จุดกิ่งก้านของ "ต้นไม้" ไกลโคเจน โดยเอนไซม์นี้จะเชื่อมส่วนของสารตกค้างกลูโคซิดิกที่เชื่อมโยงด้วยอัลฟา-1,4 อย่างน้อย 6 ตัวของโซ่ไกลโคเจนด้านนอกเข้ากับ "ต้นไม้" ไกลโคเจนด้วยพันธะอัลฟา-1,6-ไกลโคซิดิก การกลายพันธุ์ของเอนไซม์จะขัดขวางการสังเคราะห์ไกลโคเจนของโครงสร้างปกติ ซึ่งเป็นโมเลกุลทรงกลมที่ละลายน้ำได้ค่อนข้างมาก เมื่อขาดเอนไซม์ อะไมโลเพกตินที่ละลายน้ำได้ค่อนข้างน้อยจะสะสมอยู่ในเซลล์ตับและกล้ามเนื้อ ซึ่งนำไปสู่ความเสียหายของเซลล์ กิจกรรมเฉพาะของเอนไซม์ในตับจะสูงกว่าในกล้ามเนื้อ ดังนั้น เมื่อขาดเอนไซม์นี้ อาการของเซลล์ตับเสียหายก็จะปรากฎขึ้น ภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำในรูปแบบไกลโคเจนโนซิสนี้พบได้น้อยมากและมีการอธิบายไว้เฉพาะในระยะสุดท้ายของโรคในรูปแบบตับคลาสสิกเท่านั้น

ไกลโคเจโนซิสชนิดที่ 5

รู้จักไกลโคเจนฟอสโฟรีเลสสามไอโซฟอร์ม ซึ่งแสดงออกในเนื้อเยื่อหัวใจ/ประสาท ตับ และกล้ามเนื้อ โดยเข้ารหัสด้วยยีนที่แตกต่างกัน ไกลโคเจนโนซิสชนิด V เกี่ยวข้องกับการขาดไมโอฟอสโฟรีเลสซึ่งเป็นไอโซฟอร์มของกล้ามเนื้อ การขาดเอนไซม์นี้ทำให้การสังเคราะห์ ATP ในกล้ามเนื้อลดลงเนื่องจากไกลโคเจนโนไลซิสบกพร่อง

ไกลโคเจโนซิสชนิดที่ VII

PFK เป็นเอนไซม์เททระเมอร์ที่ควบคุมโดยยีน 3 ตัว ยีน PFK-M ถูกจับคู่กับโครโมโซม 12 และเข้ารหัสซับยูนิตของกล้ามเนื้อ ยีน PFK-L ถูกจับคู่กับโครโมโซม 21 และเข้ารหัสซับยูนิตของตับ และยีน PFK-P บนโครโมโซม 10 เข้ารหัสซับยูนิตของเม็ดเลือดแดง ในกล้ามเนื้อของมนุษย์ มีเพียงซับยูนิต M เท่านั้นที่แสดงออก และไอโซฟอร์มของ PFK คือโฮโมเตตระเมอร์ (M4) ในขณะที่เม็ดเลือดแดงซึ่งประกอบด้วยซับยูนิตทั้ง M และ L พบไอโซฟอร์ม 5 ไอโซฟอร์ม ได้แก่ โฮโมเตตระเมอร์ 2 ไอโซฟอร์ม (M4 และ L4) และไอโซฟอร์มไฮบริด 3 ไอโซฟอร์ม (M1L3; M2L2; M3L1) ในผู้ป่วยที่มีภาวะพร่อง PFK แบบคลาสสิก การกลายพันธุ์ของ PFK-M ส่งผลให้กิจกรรมของเอนไซม์ในกล้ามเนื้อลดลงโดยรวมและกิจกรรมในเม็ดเลือดแดงลดลงบางส่วน

ไกลโคเจโนซิสชนิดที่ IX

การสลายไกลโคเจนถูกควบคุมในเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อและตับโดยปฏิกิริยาทางชีวเคมีต่อเนื่องที่นำไปสู่การกระตุ้นฟอสโฟริเลส ปฏิกิริยาต่อเนื่องนี้รวมถึงเอนไซม์อะดีไนเลตไซเคลสและฟอสโฟริเลสไคเนส (RNA) RNA เป็นโปรตีนเดคาเฮกซะเมอร์ที่ประกอบด้วยซับยูนิต a, เบตา, แกมมา, ซิกม่า; ซับยูนิตอัลฟาและเบตาเป็นตัวควบคุม ซับยูนิตแกมมาเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ซับยูนิตซิกม่า (แคลโมดูลิน) มีหน้าที่รับผิดชอบต่อความไวของเอนไซม์ต่อไอออนแคลเซียม กระบวนการสลายไกลโคเจนในตับถูกควบคุมโดยกลูคากอน และในกล้ามเนื้อ - โดยอะดรีนาลีน กระบวนการเหล่านี้จะกระตุ้นอะดีไนเลตไซเคลสที่เกาะกับเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งจะเปลี่ยน ATP เป็น cAMP และโต้ตอบกับซับยูนิตควบคุมของโปรตีนไคเนสที่ขึ้นอยู่กับ cAMP ซึ่งนำไปสู่การฟอสโฟริเลสไคเนส จากนั้นฟอสโฟริเลสไคเนสที่ถูกกระตุ้นจะเปลี่ยนไกลโคเจนฟอสโฟริเลสให้เป็นโครงสร้างที่ใช้งาน กระบวนการนี้เองที่ได้รับผลกระทบในภาวะไกลโคเจนโนซิสประเภท IX