ไวรัสก่อมะเร็ง (oncoviruses)

เพื่ออธิบายลักษณะของมะเร็ง มีการเสนอทฤษฎีหลักสองทฤษฎี ได้แก่ การกลายพันธุ์และไวรัส ตามทฤษฎีแรก มะเร็งเป็นผลจากการกลายพันธุ์ต่อเนื่องของยีนจำนวนหนึ่งในเซลล์เดียว กล่าวคือ มะเร็งขึ้นอยู่กับการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นในระดับยีน ทฤษฎีนี้ได้รับการกำหนดในรูปแบบสุดท้ายในปี 1974 โดย F. Burnet: เนื้องอกมะเร็งเป็นโมโนโคลนัล - มีต้นกำเนิดจากเซลล์โซมาติกเริ่มต้นเซลล์เดียว การกลายพันธุ์เกิดจากสารเคมี ตัวแทนทางกายภาพ และไวรัสที่ทำลาย DNA ในประชากรของเซลล์กลายพันธุ์ดังกล่าว การกลายพันธุ์เพิ่มเติมจะสะสม ทำให้เซลล์สามารถขยายพันธุ์ได้ไม่จำกัด อย่างไรก็ตาม การสะสมของการกลายพันธุ์ต้องใช้เวลาพอสมควร ดังนั้นมะเร็งจึงค่อยๆ พัฒนาขึ้น และความน่าจะเป็นของโรคขึ้นอยู่กับอายุ

ทฤษฎีไวรัส-พันธุกรรมของมะเร็งได้รับการกำหนดขึ้นอย่างชัดเจนที่สุดโดยนักวิทยาศาสตร์ชาวรัสเซีย LA Zilber: มะเร็งเกิดจากไวรัสก่อมะเร็ง ไวรัสจะแทรกซึมเข้าไปในโครโมโซมของเซลล์และสร้างลักษณะที่ก่อให้เกิดมะเร็ง ในช่วงเวลาหนึ่ง การรับรู้ทฤษฎีไวรัส-พันธุกรรมอย่างสมบูรณ์ถูกขัดขวางโดยข้อเท็จจริงที่ว่าไวรัสก่อมะเร็งหลายชนิดมีจีโนม RNA ดังนั้นจึงไม่ชัดเจนว่าไวรัสแทรกซึมเข้าไปในโครโมโซมของเซลล์ได้อย่างไร หลังจากค้นพบเอนไซม์ทรานสคริปเทสย้อนกลับในไวรัสดังกล่าว ซึ่งสามารถสร้างโปรไวรัส DNA จาก RNA ของไวรัสได้ อุปสรรคนี้จึงหมดไป และทฤษฎีไวรัส-พันธุกรรมก็ได้รับการยอมรับพร้อมกับทฤษฎีการกลายพันธุ์

การค้นพบยีนก่อมะเร็ง ซึ่งก็คือ ออนโคยีน ในไวรัสก่อมะเร็ง และโปรโตออนโคยีน ซึ่งเป็นสารตั้งต้นที่มีอยู่ในเซลล์ของมนุษย์ สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม และนก ถือเป็นผลงานสำคัญในการทำความเข้าใจลักษณะของโรคมะเร็ง

โปรโตออนโคยีนเป็นกลุ่มยีนที่ทำหน้าที่สำคัญในเซลล์ปกติ ยีนเหล่านี้จำเป็นต่อการควบคุมการเจริญเติบโตและการสืบพันธุ์ ผลิตภัณฑ์ของโปรโตออนโคยีน ได้แก่ โปรตีนไคเนสต่างๆ ที่ทำหน้าที่ฟอสโฟรีเลตโปรตีนสัญญาณของเซลล์ รวมถึงปัจจัยการถอดรหัส โปรตีนเหล่านี้ ได้แก่ ผลิตภัณฑ์ของโปรโตออนโคยีน c-myc, c-fos, c-jun, c-myh และยีนยับยั้งเซลล์

ออนโคไวรัสมีอยู่ 2 ประเภท:

• ไวรัสที่มีออนโคยีน (ไวรัสหนึ่ง+)
• ไวรัสที่ไม่มีออนโคยีน (ไวรัสชนิดหนึ่ง)
• ไวรัส One+ สามารถสูญเสียออนโคยีนได้ แต่จะไม่รบกวนการทำงานปกติของไวรัส กล่าวอีกนัยหนึ่ง ไวรัสไม่จำเป็นต้องมีออนโคยีน

ความแตกต่างหลักระหว่างไวรัส one+ และ one" คือ ไวรัส one+ เมื่อแทรกซึมเข้าไปในเซลล์แล้วจะไม่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงเป็นมะเร็งหรือทำให้เกิดมะเร็งได้น้อยมาก ไวรัส one" เมื่อแทรกซึมเข้าไปในนิวเคลียสของเซลล์แล้วจะเปลี่ยนนิวเคลียสของเซลล์ให้กลายเป็นมะเร็ง

ดังนั้น การเปลี่ยนแปลงของเซลล์ปกติเป็นเซลล์เนื้องอกเกิดขึ้นเนื่องจากออนโคยีนซึ่งถูกนำเข้าสู่โครโมโซมของเซลล์ทำให้มีคุณสมบัติใหม่ที่ทำให้เซลล์สามารถขยายพันธุ์ในร่างกายได้อย่างควบคุมไม่ได้ ทำให้เกิดโคลนของเซลล์มะเร็ง กลไกการเปลี่ยนแปลงเซลล์ปกติเป็นเซลล์มะเร็งนี้คล้ายกับการถ่ายโอนยีนของแบคทีเรีย ซึ่งฟาจอุณหภูมิต่ำที่รวมเข้ากับโครโมโซมของแบคทีเรียจะทำให้แบคทีเรียมีคุณสมบัติใหม่ สิ่งนี้ยิ่งเป็นไปได้มากขึ้น เนื่องจากไวรัสออนโคเจนิกมีพฤติกรรมเหมือนทรานสโพซอน พวกมันสามารถรวมเข้ากับโครโมโซม เคลื่อนที่จากบริเวณหนึ่งไปยังอีกบริเวณหนึ่ง หรือเคลื่อนที่จากโครโมโซมหนึ่งไปยังอีกโครโมโซมหนึ่ง สาระสำคัญของคำถามคือ โปรโตออนโคยีนเปลี่ยนเป็นออนโคยีนได้อย่างไรเมื่อโต้ตอบกับไวรัส ก่อนอื่น จำเป็นต้องทราบข้อเท็จจริงที่สำคัญว่าในไวรัส โปรโมเตอร์ทำงานด้วยกิจกรรมที่มากกว่าโปรโมเตอร์ในเซลล์ยูคาริโอตมาก เนื่องจากมีอัตราการขยายพันธุ์สูง ดังนั้น เมื่อไวรัส "1" แทรกซึมเข้าไปในโครโมโซมของเซลล์ถัดจากโปรโตออนโคยีนตัวใดตัวหนึ่ง โปรโตออนโคยีนจะทำหน้าที่ของยีนนี้ให้โปรโมเตอร์ทำหน้าที่ เมื่อออกจากโครโมโซม จีโนมของไวรัสจะแย่งโปรโตออนโคยีนจากโปรโตออนโคยีน โปรโตออนโคยีนจะกลายเป็นส่วนประกอบของจีโนมของไวรัสและเปลี่ยนเป็นออนโคยีน และไวรัสจากโปรโตออนโคยีนตัวหนึ่งจะกลายเป็นไวรัส "1+" เมื่อแทรกซึมเข้าไปในโครโมโซมของเซลล์อื่น ไวรัส "1+" ดังกล่าวจะถ่ายทอดออนโคยีนเข้าไปในเซลล์นั้นพร้อมๆ กันพร้อมผลลัพธ์ที่ตามมา นี่คือกลไกที่พบบ่อยที่สุดสำหรับการก่อตัวของไวรัสออนโคเจนิก (1+) และจุดเริ่มต้นของการเปลี่ยนแปลงเซลล์ปกติเป็นเซลล์เนื้องอก กลไกอื่นๆ สำหรับการเปลี่ยนแปลงโปรโตออนโคยีนเป็นออนโคยีนก็เป็นไปได้เช่นกัน:

• การเคลื่อนย้ายโปรโตออนโคยีน ซึ่งส่งผลให้โปรโตออนโคยีนอยู่ติดกับโปรโมเตอร์ของไวรัสที่แข็งแกร่ง ซึ่งจะควบคุมโปรโมเตอร์ดังกล่าว
• การขยายตัวของโปรโตออนโคยีน ส่งผลให้จำนวนสำเนาของโปรโตออนโคยีนเพิ่มขึ้น เช่นเดียวกับปริมาณของผลิตภัณฑ์ที่สังเคราะห์ขึ้น
• การเปลี่ยนแปลงของโปรโตออนโคยีนไปเป็นออนโคยีนเกิดขึ้นจากการกลายพันธุ์ที่เกิดจากสารก่อกลายพันธุ์ทางกายภาพและทางเคมี

ดังนั้น เหตุผลหลักในการเปลี่ยนแปลงโปรโตออนโคยีนไปเป็นออนโคยีนมีดังต่อไปนี้:

• การรวมโปรโตออนโคยีนเข้าในจีโนมของไวรัสและการเปลี่ยนแปลงจีโนมของไวรัสให้กลายเป็นไวรัสหนึ่ง+
• การเข้ามาของโปรโตออนโคยีนภายใต้การควบคุมของโปรโมเตอร์ที่แข็งแกร่งซึ่งอาจเป็นผลจากการผสมผสานของไวรัสหรือเป็นผลจากการเคลื่อนย้ายบล็อกของยีนในโครโมโซม
• การกลายพันธุ์แบบจุดในโปรโตออนโคยีน

การขยายตัวของโปรโตออนโคยีน ผลที่ตามมาจากเหตุการณ์ทั้งหมดนี้สามารถเป็นดังนี้:

• การเปลี่ยนแปลงในความจำเพาะหรือกิจกรรมของผลิตภัณฑ์โปรตีนของออนโคยีน โดยเฉพาะอย่างยิ่งเนื่องจากบ่อยครั้งที่การรวมโปรโตออนโคยีนในจีโนมของไวรัสจะมาพร้อมกับการกลายพันธุ์ของโปรโตออนโคยีน
• การสูญเสียการควบคุมเฉพาะเซลล์และเวลาของผลิตภัณฑ์นี้
• การเพิ่มขึ้นของปริมาณผลิตภัณฑ์โปรตีนสังเคราะห์ของออนโคยีน

ผลิตภัณฑ์ของออนโคยีนยังเป็นโปรตีนไคเนสและปัจจัยการถอดรหัสด้วย ดังนั้น การรบกวนกิจกรรมและความจำเพาะของโปรตีนไคเนสจึงถือเป็นตัวกระตุ้นเริ่มต้นสำหรับการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ปกติเป็นเซลล์เนื้องอก เนื่องจากกลุ่มโปรทูออนโคยีนประกอบด้วยยีน 20-30 ยีน กลุ่มออนโคยีนจึงประกอบด้วยตัวแปรไม่เกินสามสิบตัวอย่างชัดเจน

อย่างไรก็ตาม ความร้ายแรงของเซลล์ดังกล่าวไม่ได้ขึ้นอยู่กับการกลายพันธุ์ของโปรโตออนโคยีนเท่านั้น แต่ยังขึ้นอยู่กับการเปลี่ยนแปลงของสภาพแวดล้อมทางพันธุกรรมที่ส่งผลต่อการทำงานของยีนโดยรวม ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของเซลล์ปกติด้วย นี่คือทฤษฎียีนสมัยใหม่เกี่ยวกับมะเร็ง

ดังนั้น สาเหตุหลักของการเปลี่ยนแปลงเซลล์ปกติเป็นเซลล์มะเร็งคือการกลายพันธุ์ของโปรโตออนโคยีนหรือการตกอยู่ภายใต้การควบคุมของโปรโมเตอร์ไวรัสที่มีประสิทธิภาพ ปัจจัยภายนอกต่างๆ ที่กระตุ้นให้เกิดการก่อตัวของเนื้องอก (สารเคมี รังสีไอออไนซ์ การฉายรังสี UV ไวรัส ฯลฯ) มีผลต่อเป้าหมายเดียวกัน นั่นก็คือ โปรโตออนโคยีน โปรโตออนโคยีนเหล่านี้มีอยู่ในโครโมโซมของเซลล์ของแต่ละบุคคล ภายใต้อิทธิพลของปัจจัยเหล่านี้ กลไกทางพันธุกรรมหนึ่งหรืออีกกลไกหนึ่งจะถูกกระตุ้น ซึ่งนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในการทำงานของโปรโตออนโคยีน และในทางกลับกัน สิ่งนี้จะทำให้เกิดการเสื่อมสลายของเซลล์ปกติเป็นเซลล์มะเร็ง

เซลล์มะเร็งมีโปรตีนไวรัสแปลกปลอมหรือโปรตีนที่ดัดแปลงมาเอง เซลล์มะเร็งจะตรวจพบโดยลิมโฟไซต์ที-ไซโตทอกซิสต์และทำลายโดยกลไกอื่นๆ ของระบบภูมิคุ้มกัน นอกจากลิมโฟไซต์ที-ไซโตทอกซิสต์แล้ว เซลล์มะเร็งยังถูกตรวจพบและทำลายโดยเซลล์เพชฌฆาตชนิดอื่นๆ เช่น เซลล์ NK เซลล์ Pit เซลล์ B-killer และเซลล์ K ซึ่งกิจกรรมไซโตทอกซิสต์ขึ้นอยู่กับแอนติบอดี เม็ดเลือดขาวโพลีมอร์โฟนิวเคลียส แมคโครฟาจ โมโนไซต์ เกล็ดเลือด เซลล์โมโนนิวเคลียร์ของเนื้อเยื่อลิมฟอยด์ที่ไม่มีเครื่องหมายของลิมโฟไซต์ทีและบี ลิมโฟไซต์ทีที่มีตัวรับ Fc สำหรับ IgM สามารถทำหน้าที่เป็นเซลล์ K ได้

อินเตอร์เฟอรอนและสารประกอบออกฤทธิ์ทางชีวภาพอื่นๆ บางชนิดที่สร้างขึ้นโดยเซลล์ที่มีภูมิคุ้มกันจะมีผลต่อต้านเนื้องอก โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เซลล์มะเร็งจะถูกจดจำและทำลายโดยไซโตไคน์หลายชนิด โดยเฉพาะแฟกเตอร์เนโครซิสของเนื้องอกและลิมโฟทอกซิน โปรตีนเหล่านี้มีความเกี่ยวข้องกันและมีกิจกรรมทางชีวภาพที่หลากหลาย แฟกเตอร์เนโครซิสของเนื้องอก (TNF) เป็นหนึ่งในตัวกลางหลักของการตอบสนองการอักเสบและภูมิคุ้มกันในร่างกาย มันถูกสังเคราะห์โดยเซลล์ต่างๆ ของระบบภูมิคุ้มกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งแมคโครฟาจ ทีลิมโฟไซต์ และเซลล์คุปเฟอร์ของตับ TNFa ถูกค้นพบในปี 1975 โดย E. Carswell และเพื่อนร่วมงาน มันเป็นโพลีเปปไทด์ที่มี mw 17 kD มันมีผล pleiotropic ที่ซับซ้อน: มันกระตุ้นการแสดงออกของโมเลกุล MHC คลาส II ในเซลล์ที่มีภูมิคุ้มกัน กระตุ้นการผลิตอินเตอร์ลิวคิน IL-1 และ IL-6, พรอสตาแกลนดิน PGE2 (ทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมเชิงลบของกลไกการหลั่ง TNF); มีผลทางเคมีต่อเซลล์ทีลิมโฟไซต์ที่โตเต็มที่ เป็นต้น บทบาททางสรีรวิทยาที่สำคัญที่สุดของ TNF คือ การปรับการเติบโตของเซลล์ในร่างกาย (หน้าที่ควบคุมการเจริญเติบโตและการแบ่งตัวของเซลล์) นอกจากนี้ ยังยับยั้งการเติบโตของเซลล์มะเร็งอย่างเลือกสรรและทำให้เกิดการแตกสลายของเซลล์ สันนิษฐานว่ากิจกรรมปรับการเติบโตของ TNF สามารถใช้ได้ในทิศทางตรงกันข้าม คือ การกระตุ้นการเติบโตของเซลล์ปกติและยับยั้งการเติบโตของเซลล์มะเร็ง

ลิมโฟทอกซินหรือ TNF-beta เป็นโปรตีนที่มีน้ำหนักโมเลกุลประมาณ 80 kDa ซึ่งสังเคราะห์ขึ้นโดยกลุ่มย่อยของเซลล์ทีลิมโฟไซต์ และยังสามารถทำลายเซลล์เป้าหมายที่บรรจุแอนติเจนแปลกปลอมได้อีกด้วย เปปไทด์อื่นๆ โดยเฉพาะเปปไทด์ที่เป็นชิ้นส่วนของโมเลกุล IgG เช่น ทัฟเทอิน (โพลีเปปไทด์ไซโทฟิลิกที่แยกได้จากโดเมน CH2) Fab ชิ้นส่วน Fc เป็นต้น ยังสามารถกระตุ้นการทำงานของเซลล์ NK เซลล์ K แมคโครฟาจ และเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลได้อีกด้วย ภูมิคุ้มกันต่อเนื้องอกจะได้รับการรับรองก็ต่อเมื่อมีการโต้ตอบกันอย่างต่อเนื่องระหว่างระบบภูมิคุ้มกันทั้งหมดเท่านั้น

คนส่วนใหญ่ไม่ได้เป็นมะเร็งไม่ใช่เพราะเซลล์มะเร็งไม่กลายพันธุ์ แต่เพราะเซลล์มะเร็งที่พัฒนาแล้วจะถูกตรวจพบและทำลายโดยเซลล์ลิมโฟไซต์พิษต่อเซลล์ T และส่วนอื่นๆ ของระบบภูมิคุ้มกันอย่างรวดเร็ว ก่อนที่เซลล์เหล่านี้จะมีเวลาผลิตลูกหลานที่เป็นมะเร็ง ภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกจะทำงานได้อย่างน่าเชื่อถือในผู้ป่วยมะเร็ง ในทางตรงกันข้าม ในผู้ป่วยมะเร็ง ระบบภูมิคุ้มกันไม่สามารถตรวจพบหรือทำลายเซลล์กลายพันธุ์ได้ทันท่วงที แต่กลับเพิ่มจำนวนขึ้นอย่างอิสระและควบคุมไม่ได้ ดังนั้น มะเร็งจึงเป็นผลมาจากภูมิคุ้มกันบกพร่อง จำเป็นต้องค้นหาว่าระบบภูมิคุ้มกันส่วนใดได้รับผลกระทบ เพื่อจะได้สรุปวิธีการต่อสู้กับโรคที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น ในเรื่องนี้ การพัฒนาวิธีการบำบัดมะเร็งด้วยชีวภาพนั้นต้องอาศัยการใช้สารปรับเปลี่ยนปฏิกิริยาทางชีวภาพและภูมิคุ้มกันที่ซับซ้อนและสม่ำเสมอ นั่นคือ สารเคมีที่สังเคราะห์โดยเซลล์ที่มีภูมิคุ้มกันซึ่งสามารถปรับเปลี่ยนปฏิกิริยาของปฏิกิริยาระหว่างร่างกายกับเซลล์เนื้องอกและสร้างภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกได้ ด้วยความช่วยเหลือของตัวปรับเปลี่ยนการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันดังกล่าว ทำให้สามารถมีอิทธิพลต่อระบบภูมิคุ้มกันโดยรวมและกลไกเฉพาะของระบบภูมิคุ้มกันได้ เช่น กลไกที่ควบคุมการก่อตัวของปัจจัยกระตุ้น การแพร่กระจาย การแยกตัว การสังเคราะห์อินเตอร์ลิวคิน ปัจจัยการตายของเนื้องอก ลิมโฟทอกซิน อินเตอร์เฟอรอน เป็นต้น เพื่อขจัดภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องในมะเร็งและเพิ่มประสิทธิภาพการรักษา กรณีการรักษามะเร็งไมอีโลม่าของมนุษย์ด้วยยาฆ่าที่กระตุ้นด้วยลิมโฟไคน์และอินเตอร์ลิวคิน-2 ได้รับการอธิบายไว้แล้ว แนวทางต่อไปนี้ได้รับการสรุปไว้ในภูมิคุ้มกันบำบัดมะเร็งในเชิงทดลองและทางคลินิก

• การนำเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกันที่ถูกกระตุ้นเข้าไปในเนื้อเยื่อเนื้องอก
• การใช้ลิมโฟ- หรือ (และ) โมโนไคน์
• การใช้สารปรับภูมิคุ้มกันที่มีต้นกำเนิดจากแบคทีเรีย (ที่มีประสิทธิผลที่สุดคือ LPS และอนุพันธ์ของเปปไทโดไกลแคน) และผลิตภัณฑ์ที่ถูกเหนี่ยวนำโดยสารดังกล่าว โดยเฉพาะ TNF
• การใช้แอนติบอดีต่อต้านเนื้องอก รวมถึงแอนติบอดีชนิดโมโนโคลนัล
• การใช้ทิศทางที่แตกต่างกันร่วมกัน เช่น ทิศทางแรกและทิศทางที่สอง

โอกาสของการใช้ตัวปรับเปลี่ยนปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันเพื่อการบำบัดมะเร็งทางชีวภาพนั้นกว้างขวางมาก

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]