ไวรัส Oncogenic (oncoviruses)

เพื่ออธิบายถึงลักษณะของโรคมะเร็งได้มีการเสนอทฤษฎีที่เด่นสองอย่างคือ mutational และ viral ตามมะเร็งแรกเกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนจำนวนหนึ่งในเซลล์หนึ่งตัวนั่นคือมันขึ้นอยู่กับการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นในระดับยีน ทฤษฎีนี้เสร็จสมบูรณ์ในปีพ. ศ. 2517 โดย F. Burnett: เนื้องอกมะเร็งเป็น monoclonal จากโซมาติกเซลล์เดียวที่มีการกลายพันธุ์ซึ่งเกิดจากสารเคมีตัวแทนทางกายภาพและไวรัสที่ทำลายดีเอ็นเอ ในประชากรของเซลล์ที่กลายพันธุ์ดังกล่าวการสะสมของการกลายพันธุ์เพิ่มเติมจะเพิ่มขีดความสามารถของเซลล์ในการทำสำเนาที่ไม่ จำกัด อย่างไรก็ตามการสะสมของการกลายพันธุ์ต้องใช้ระยะเวลาหนึ่งดังนั้นมะเร็งจะค่อยๆพัฒนาขึ้นและความน่าจะเป็นของการเกิดโรคขึ้นอยู่กับอายุ

ทฤษฎีทางพันธุกรรมของไวรัสของมะเร็งได้ถูกจัดทำขึ้นโดยนักวิทยาศาสตร์ชาวรัสเซีย LA Zilber อย่างชัดเจนว่ามะเร็งเป็นสาเหตุของเชื้อไวรัสที่ก่อให้เกิดมะเร็งพวกเขารวมเข้ากับโครโมโซมของเซลล์และสร้างลักษณะของมะเร็ง การรับรู้ทฤษฎีทางพันธุกรรมของไวรัสอย่างสมบูรณ์ได้รับการขัดขวางจากความจริงที่ว่าไวรัสที่ทำให้เกิดมะเร็งจำนวนมากมี RNA-genome ดังนั้นจึงไม่เป็นที่ชัดเจนว่ามันรวมเข้ากับโครโมโซมของเซลล์อย่างไร หลังจากมีการค้นพบ reverse transcriptase ดังกล่าวในไวรัสที่มีความสามารถในการสร้าง DNA provirus จาก virion RNA อุปสรรคนี้ได้หายไปและทฤษฎีไวรัส - พันธุกรรมได้รับการยอมรับพร้อมกับ mutational หนึ่ง

ผลงานที่เด็ดขาดเพื่อความเข้าใจในธรรมชาติของโรคมะเร็งที่มีการค้นพบในองค์ประกอบของยีนที่ถ่ายทอดไวรัสมะเร็งที่ - อองโคยีนและบรรพบุรุษของมันอยู่ในเซลล์ของมนุษย์เลี้ยงลูกด้วยนมและนก - โปร oncogene

Proto-oncogenes เป็นตระกูลของยีนที่ทำหน้าที่สำคัญในเซลล์ปกติ พวกเขามีความจำเป็นสำหรับการควบคุมการเจริญเติบโตและการสืบพันธุ์ของมัน ผลิตภัณฑ์ของ proto-oncogenes คือโปรตีนไคเนสต่างๆซึ่งทำปฏิกิริยา phosphorylation ของโปรตีนในเซลล์รวมทั้งปัจจัยการถอดรหัส หลังเป็นโปรตีน - ผลิตภัณฑ์ของ proto-oncogenes c-myc, c-fos, c-jun, c-myh และยับยั้งเซลล์ของยีน

มี oncoviruses สองประเภท:

• ไวรัสที่มีเนื้องอก (หนึ่ง + ไวรัส)
• ไวรัสที่ไม่มีไวรัส (ไวรัสตัวหนึ่ง ")
• ไวรัสตัวหนึ่ง + สามารถทำให้เกิดมะเร็งได้ แต่จะไม่รบกวนการทำงานตามปกติ กล่าวอีกนัยหนึ่งก็คือตัวไวรัสเองไม่จำเป็นต้องใช้ไวรัสตัวนี้

ความแตกต่างที่สำคัญระหว่างไวรัสและหนึ่ง + หนึ่ง "ดังนี้. + หนึ่งไวรัสเจาะเข้าไปในเซลล์โดยไม่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงไปสู่โรคมะเร็งหรือเป็นมากไม่ค่อยหนึ่งของไวรัส" หล่นลงไปนิวเคลียสของเซลล์ที่แปลงมันเป็นโรคมะเร็ง

ดังนั้นการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ปกติในเนื้องอกที่เกิดจากความจริงที่ว่าเป็นมะเร็งแนะนำเข้าไปในโครโมโซมของเซลล์ก็ฟาโรห์ที่มีคุณภาพใหม่ซึ่งช่วยให้มันดะทำซ้ำในร่างกายในรูปแบบโคลนของเซลล์มะเร็ง กลไกของการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ปกติในโรคมะเร็งมีลักษณะคล้ายกับแบคทีเรียพลังงานที่ทำลายจุลินทรีย์พอสมควรรวมอยู่ในโครโมโซมของแบคทีเรีย, endows พวกเขามีคุณสมบัตินวนิยาย นี่คือแม้จะมีโอกาสมากขึ้นที่ไวรัส oncogenic ทำตัวเหมือน transposons: พวกเขาสามารถรวมเข้ากับโครโมโซมที่จะย้ายจากสถานที่หนึ่งไปยังอีกหรือที่จะย้ายจากที่หนึ่งไปยังอีกโครโมโซม คำถามคือ: โปรโต - โคนีนจะกลายเป็นมะเร็งที่มีปฏิสัมพันธ์กับไวรัสได้อย่างไร? ครั้งแรกของทั้งหมดมันเป็นสิ่งจำเป็นที่จะต้องทราบความจริงที่สำคัญว่าไวรัสเนื่องจากอัตราที่สูงของโปรโมเตอร์สืบพันธุ์ทำงานร่วมกับกิจกรรมมากขึ้นกว่าโปรโมเตอร์ในเซลล์ยูคาริโอ ดังนั้นเมื่อหนึ่ง "ไวรัสรวมอยู่ในโครโมโซมของเซลล์ที่อยู่ติดกันให้เป็นหนึ่งในโปร oncogenes เขาส่งผลงานของเขาก่อการยีนนี้. ออกมาจากโครโมโซมสะบัดจีโนมของไวรัสเธอโปร oncogene หลังกลายเป็นส่วนหนึ่งของจีโนมของไวรัสและกลายเป็นอองโคยีนและไวรัส หนึ่ง -. ในหนึ่ง + ไวรัสรวมอยู่ในโครโมโซมของเซลล์อื่นนี้มี ONC "พร้อมกันไวรัส transduce มัน oncogene และมีผลกระทบทั้งหมด นี่คือกลไกการถ่ายทอดที่พบบ่อยที่สุดของการก่อตัว (หนึ่ง +) - ไวรัสและจุดเริ่มต้นของการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ปกติในเนื้องอก กลไกอื่น ๆ ที่เป็นไปได้ในการเปลี่ยนโปรโต - โคนเข้าสู่เนื้องอก:

• การโยกย้ายของ proto-oncogene อันเป็นผลมาจากการที่ protooncogene อยู่ติดกับโปรโมเตอร์ไวรัสที่แรงซึ่งจะอยู่ใต้การควบคุมของมัน
• การขยายตัวของโปรโต - โคนีนเป็นผลมาจากจำนวนสำเนาของมันเพิ่มขึ้นเช่นเดียวกับจำนวนของผลิตภัณฑ์ที่สังเคราะห์;
• การแปลงของโปรโต - โคนเข้าสู่เนื้องอกคือการกลายพันธุ์ที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงทางกายภาพและทางเคมี

ดังนั้นสาเหตุหลักของการเปลี่ยนแปลงของโปรโต - โคเจนใน oncogene มีดังนี้:

• รวมโปรโต - โคนเข้าสู่จีโนมของไวรัสและการแปลงของหลังเป็นไวรัส +
• รายการของโปรโต - โคเจนอยู่ภายใต้การควบคุมของโปรโมเตอร์ที่แข็งแกร่งอันเป็นผลมาจากการรวมตัวของไวรัสหรือเนื่องจากการโยกย้ายยีนบล็อกในโครโมโซม
• จุดการกลายพันธุ์ใน protooncogen

การขยายตัวของ proto-oncogenes ผลที่ตามมาของเหตุการณ์เหล่านี้สามารถ:

• การเปลี่ยนแปลงความเฉพาะเจาะจงหรือกิจกรรมของผลิตภัณฑ์โปรตีนเนื้องอกโดยเฉพาะตั้งแต่ที่มีการรวมตัวของพยาธิตัวกลูโคสเข้าไปในจีโนมของไวรัสโดยมีการกลายพันธุ์ของ protooncogene;
• การสูญเสียระเบียบเฉพาะเซลล์และการควบคุมชั่วคราวของผลิตภัณฑ์นี้
• การเพิ่มจำนวนของผลิตภัณฑ์โปรตีนของ oncogene ถูกสังเคราะห์

ผลิตภัณฑ์ Oncogen ยังเป็นโปรตีนไคเนสส์และปัจจัยการถอดรหัสดังนั้นการรบกวนในกิจกรรมและความจำเพาะของโปรตีนไคเนสส์ถือเป็นตัวกระตุ้นเริ่มต้นสำหรับการเปลี่ยนเซลล์ปกติลงในเซลล์เนื้องอก เนื่องจากครอบครัวโปรโต - โทโคจีประกอบด้วยยีน 20-30 ยีนครอบครัวของออนโคเจนจะประกอบด้วยสายพันธุ์ไม่เกินสามโหล

อย่างไรก็ตามการเกิดมะเร็งของเซลล์ดังกล่าวขึ้นอยู่กับการกลายพันธุ์ของ proto-oncogenes แต่ยังรวมถึงการเปลี่ยนแปลงของยีนจากสภาพแวดล้อมทางพันธุกรรมโดยรวมลักษณะของเซลล์ปกติ นี่คือทฤษฎียีนที่ทันสมัยของโรคมะเร็ง

ดังนั้นเหตุผลหลักสำหรับการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ปกติเป็นมะเร็งคือการกลายพันธุ์ของโปรโต - โคเจนหรือการเข้าสู่การควบคุมของโปรโมเตอร์ไวรัสที่มีประสิทธิภาพ ปัจจัยภายนอกต่างๆที่ก่อให้เกิดการก่อตัวของเนื้องอก (สารเคมีรังสีไอออไนซ์การฉายรังสี UV ไวรัสเป็นต้น) กระทำกับเป้าหมายเดียวกัน - protooncogen พวกเขาจะพบในโครโมโซมของเซลล์ของแต่ละบุคคล ภายใต้อิทธิพลของปัจจัยเหล่านี้กลไกทางพันธุกรรมหนึ่งหรืออื่น ๆ ที่นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในการทำงานของโปรโต - โคเจนคือรวมและนี้ในที่สุดก็ทำให้เกิดการเสื่อมสภาพของเซลล์ปกติลงในมะเร็ง

เซลล์มะเร็งมีโปรตีนจากไวรัสหรือโปรตีนที่เปลี่ยนแปลงเอง เป็นที่ยอมรับโดย T-cytotoxic lymphocytes และถูกทำลายด้วยการมีส่วนร่วมของกลไกอื่น ๆ ของระบบภูมิคุ้มกัน นอกจาก limfocytes T-cytotoxic เซลล์มะเร็งยังเป็นที่รู้จักและถูกทำลายโดยเซลล์ killer อื่น ๆ เช่น NK, Pit-cells, B-killers และ K-cells ซึ่งกิจกรรม cytotoxic ขึ้นอยู่กับ antibodies เป็นเซลล์ K, leukocytes polymorphonuclear สามารถทำงาน; ขนาดใหญ่; monocytes; เกล็ดเลือด เซลล์โมโนนิวเคลียร์ของเนื้อเยื่อ lymphoid ปราศจากเครื่องหมายของ T- และ B-lymphocytes; T-lymphocytes มีตัวรับ Fc สำหรับ IgM

มีฤทธิ์ต้านการเกิดมะเร็งโดยมี interferons และสารประกอบที่ใช้งานทางชีวภาพบางชนิดที่เกิดขึ้นจากเซลล์ภูมิคุ้มกันบกพร่อง โดยเฉพาะอย่างยิ่งเซลล์มะเร็งได้รับการยอมรับและทำลายโดย cytokines จำนวนมากโดยเฉพาะอย่างยิ่งเช่นปัจจัยการตายของเนื้องอกและ lymphotoxin โปรตีนเหล่านี้เป็นโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับกิจกรรมทางชีวภาพที่หลากหลาย ปัจจัยการตายของเนื้อร้ายเนื้องอก (TNF) เป็นหนึ่งในตัวกลางหลักในการเกิดปฏิกิริยาอักเสบและภูมิคุ้มกันของร่างกาย มันถูกสังเคราะห์โดยเซลล์ต่างๆของระบบภูมิคุ้มกัน, macrophages ส่วนใหญ่ T-lymphocytes และ Kupffer เซลล์ของตับ. TNOa ถูกค้นพบในปี 1975 โดย E. Karswell และเพื่อนร่วมงานของเขา; มันเป็น polypeptide ที่มีมวล 17 kD มันมีผล pleiotropic ซับซ้อน: มัน induces การแสดงออกของ MHC คลาส II โมเลกุลใน immunocompetent เซลล์; กระตุ้นการผลิต interleukins IL-1 และ IL-6, prostaglandin PGE2 (ทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมเชิงลบของกลไกการหลั่ง TNF); มีผลต่อการ chemotactic เมื่อ T - lymphocytes ผู้ใหญ่ ฯลฯ บทบาททางสรีรวิทยาที่สำคัญที่สุดของ TNF คือการปรับการเจริญเติบโตของเซลล์ในร่างกาย (หน้าที่ rostrigulating และ cytodifferentiating) นอกจากนี้ยังช่วยยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง สันนิษฐานว่ากิจกรรมการปรับตัวของการเจริญเติบโตของ TNF สามารถนำไปใช้ในทิศทางตรงกันข้ามคือเพื่อกระตุ้นการเจริญเติบโตตามปกติและยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง

Lymphotoxin หรือ TNF-เบต้า - .. M เมตรโปรตีนที่มีประมาณ 80 กิโลดาลตันและมีการสังเคราะห์โดยประชากรของ T-lymphocytes บางส่วนยังมีความสามารถในการ lyse เซลล์เป้าหมายแบกแอนติเจนต่างประเทศ ความสามารถในการเปิดใช้งานฟังก์ชั่นของ NK-เซลล์ K, ขนาดใหญ่ที่มีเปปไทด์นิวโทรฟิอื่น ๆ โดยเฉพาะเปปไทด์ที่มีชิ้นส่วนของโมเลกุล IgG เช่น taftein (polypeptide cytophilous แยกจากโดเมน CH2) เศษ Fab, Fc ฯลฯ เท่านั้น ด้วยการทำงานร่วมกันอย่างต่อเนื่องของระบบภูมิคุ้มกันทั้งหมดจะมีการสร้างภูมิคุ้มกัน antitumor

คนส่วนใหญ่ไม่ได้มีโรคมะเร็งไม่ได้เพราะพวกเขาไม่ได้มีเซลล์มะเร็งกลายพันธุ์เพื่อให้หลังซึ่งเกิดขึ้นในเวลาที่เหมาะสมได้รับการยอมรับและถูกทำลายโดย cytotoxic T-lymphocytes และส่วนอื่น ๆ ของระบบภูมิคุ้มกันเร็วกว่าเวลาที่จะให้เมล็ดพันธุ์มะเร็ง ในคนดังกล่าวภูมิคุ้มกันของเนื้องอกทำงานได้อย่างน่าเชื่อถือ ในทางตรงกันข้ามในผู้ป่วยโรคมะเร็งเซลล์กลายพันธุ์จะไม่พบในเวลาหรือยังไม่ได้ถูกทำลายโดยระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายได้อย่างอิสระและคูณดะ ดังนั้นมะเร็งจึงเป็นผลมาจากภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง อะไรคือการเชื่อมโยงของระบบภูมิคุ้มกันจึงทุกข์ - มันเป็นสิ่งจำเป็นที่จะหาวิธีที่จะระบุมีประสิทธิภาพมากขึ้นในการต่อสู้กับโรค ในเรื่องนี้ความสนใจมากเป็นค่าใช้จ่ายในการพัฒนาวิธีมะเร็ง biotherapy ขึ้นอยู่กับการใช้งานที่ครอบคลุมและสอดคล้องกันของ modulators ของทางชีววิทยาและภูมิคุ้มกันปฏิกิริยา ie. สารอีเคมีสังเคราะห์โดยเซลล์ immunocompetent ที่มีความสามารถในการปรับเปลี่ยนการปฏิสัมพันธ์ระหว่างร่างกายทำปฏิกิริยากับเซลล์มะเร็งและเพื่อให้ภูมิคุ้มกันป้องกันมะเร็ง ด้วยการปรับเปลี่ยนดังกล่าวเกิดปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันจะเป็นไปได้ที่จะมีอิทธิพลในทั่วไปเกี่ยวกับระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายและการคัดเลือกที่กลไกที่แยกจากกันซึ่งรวมถึงการควบคุมการก่อตัวเปิดใช้ปัจจัยการขยายความแตกต่างของการสังเคราะห์ interleukins ปัจจัยเนื้อร้ายเนื้องอก, lymphotoxin, interferons ตันและ N เพื่อลดภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องในโรคมะเร็งและปรับปรุงประสิทธิภาพของการรักษา แล้วได้หาย myeloma มนุษย์โดยใช้เซล lymphokine เปิดใช้งานและ interleukin-2 ในการทดลองและการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันทางคลินิกพบว่าแนวโน้มดังต่อไปนี้ถูกระบุไว้

• แนะนำเซลล์ที่กระตุ้นการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันในเนื้อเยื่อเนื้องอก
• การใช้น้ำเหลืองและ / หรือ monokines
• การใช้สารกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่มาจากเชื้อแบคทีเรีย (LPS และอนุพันธ์ของเปปโตพิโธแลนที่มีประสิทธิภาพดีที่สุด) และผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากเชื้อเหล่านี้โดยเฉพาะ TNF
• การใช้แอนติบอดีแอนติบอดีรวมถึงแอนติบอดีโมโนโคลนอลแอนติบอดี
• ใช้ร่วมกันของทิศทางที่แตกต่างกันตัวอย่างเช่นครั้งแรกและครั้งที่สอง

โอกาสในการใช้ตัวปรับสภาพปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันในการรักษาด้วยโรคมะเร็งมีความกว้างผิดปกติ

[1], [2], [3], [4], [5],