ความสามัคคีทางพยาธิสรีรวิทยาของการพัฒนาโรคกระดูกพรุนและหลอดเลือดแดงแข็ง

ในโครงสร้างอัตราการเสียชีวิตของประชากรในประเทศที่พัฒนาแล้ว โรคของระบบไหลเวียนโลหิตเป็นโรคหัวใจและหลอดเลือด (ความดันโลหิตสูง โรคหัวใจขาดเลือด กล้ามเนื้อหัวใจตาย) ซึ่งมีพื้นฐานมาจากหลอดเลือดแดงแข็ง ถือเป็นโรคระบาดแห่งศตวรรษที่ 21 อย่างแท้จริง

จากข้อมูลขององค์การอนามัยโลก ระบุว่ามีผู้เสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดมากกว่า 17 ล้านคนต่อปีทั่วโลก และในปี 2558 จำนวนผู้เสียชีวิตจะเพิ่มขึ้นเป็น 20 ล้านคน นอกจากนี้ โรคกระดูกพรุน (osteoporosis: OP) ถือเป็นโรคโครงกระดูกที่รู้จักกันดีและพบบ่อยที่สุดในโลก โดยพบมากในผู้สูงอายุ โรคกระดูกพรุนเป็นโรคที่เกิดจากปัจจัยหลายอย่าง ซึ่งเป็นรูปแบบหนึ่งของภาวะกระดูกพรุนจากการเผาผลาญที่พบได้บ่อยที่สุด โรคนี้มีลักษณะเด่นคือ มวลกระดูกลดลง โครงสร้างกระดูกถูกทำลาย (trabeculae) ความแข็งแรงลดลง และมีความเสี่ยงสูงที่จะเกิดกระดูกหัก

กระดูกหักเป็นกระดูกที่ร้ายแรงที่สุดซึ่งได้แก่กระดูกต้นขาหักและกระดูกเรเดียสที่กระดูกท่อนล่าง 1 ใน 3 ของปลายแขน กระดูกหักเหล่านี้เป็นตัวกำหนดความสำคัญทางการแพทย์และสังคมของโรคนี้ รวมถึงอัตราการเสียชีวิตที่เพิ่มขึ้นและการสูญเสียทางเศรษฐกิจที่สำคัญที่เกี่ยวข้องด้วย ลักษณะเฉพาะของโรคกระดูกพรุนคือโรคนี้ส่งผลกระทบต่อผู้สูงอายุและผู้สูงอายุเป็นหลัก อุบัติการณ์โรคกระดูกพรุนที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งสังเกตได้ตั้งแต่ช่วงครึ่งหลังของศตวรรษที่ 20 สะท้อนถึงการเปลี่ยนแปลงทางประชากรที่เกิดขึ้นในประชากรและแสดงให้เห็นจากการที่ประชากรในประเทศอุตสาหกรรมทุกประเทศทั่วโลกมีอายุมากขึ้น การศึกษาทางระบาดวิทยาจำนวนมากที่ดำเนินการเมื่อไม่นานมานี้ทั่วโลกและยุโรปบ่งชี้ถึงความสัมพันธ์ในเชิงบวกระหว่างโรคหัวใจและหลอดเลือดและพยาธิสภาพของโครงกระดูก ในขณะเดียวกัน ผู้เขียนหลายคนเชื่อมโยงโรคกระดูกพรุนกับการดำเนินไปของหลอดเลือดแดงแข็ง ซึ่งรวมถึงการสะสมของแคลเซียมในผนังหลอดเลือดด้วย ในสตรีที่มีภาวะกระดูกพรุน พบว่ามีการเกิดหินปูนในหลอดเลือดแดงใหญ่และหลอดเลือดหัวใจเพิ่มขึ้น โดยความรุนแรงของการเกิดมีความสัมพันธ์กับการลดลงของความหนาแน่นแร่ธาตุในกระดูก (BMD)

การศึกษาวิจัยของ SO Song และคณะ เผยให้เห็นความสัมพันธ์ระหว่างการลดลงของ BMD ของกระดูกสันหลังและกระดูกต้นขาส่วนต้น และการเพิ่มขึ้นของปริมาณแคลเซียมในหลอดเลือดหัวใจตามการตรวจเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ด้วยลำแสงอิเล็กตรอน M. Naves และคณะ พบว่าในผู้หญิงที่มีภาวะกระดูกพรุนหลังวัยหมดประจำเดือน การลดลงของ BMD หนึ่งส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐานจากมวลกระดูกสูงสุดมีความเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตโดยรวมที่เพิ่มขึ้น 43% และการเสียชีวิตก่อนวัยอันควรจากโรคหลอดเลือดหัวใจ การศึกษาวิจัยอื่นๆ ยังพบอีกด้วยว่าผู้ป่วยที่มี BMD ลดลง มีแนวโน้มที่จะมีความเข้มข้นของไขมันในเลือดเพิ่มขึ้น เกิดหลอดเลือดแดงแข็งในหลอดเลือดหัวใจที่รุนแรงมากขึ้น และเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดสมองและกล้ามเนื้อหัวใจตายอย่างมีนัยสำคัญ ข้อมูลที่นำเสนอชี้ให้เห็นว่าการเพิ่มขึ้นของอุบัติการณ์ของโรคกระดูกพรุน การสะสมแคลเซียมนอกมดลูก และหลอดเลือดแดงแข็งในผู้ป่วยรายเดียวกันมีพื้นฐานทางพยาธิวิทยาที่เหมือนกัน แนวคิดที่ว่าโรคหลอดเลือดหัวใจและโรคกระดูกพรุนมีความเชื่อมโยงกันผ่านเครื่องหมายที่ส่งผลต่อเซลล์หลอดเลือดและกระดูกพร้อมกันนั้นได้รับการสนับสนุนจากผลการศึกษาเชิงทดลองอย่างกว้างขวาง

โปรตีนที่มีแนวโน้มที่จะทำหน้าที่เป็นเครื่องหมายดังกล่าวคือโปรตีนที่เพิ่งค้นพบใหม่ คือ ออสเตโอโปรเตเจอริน (OPG) ซึ่งจัดอยู่ในกลุ่มของตัวรับแฟกเตอร์เนโครซิสของเนื้องอก และเป็นส่วนหนึ่งของระบบไซโตไคน์ RANKL-RANK-OPG

[ 1 ], [ 2 ]

การปรับโครงสร้างกระดูกและบทบาทของระบบ Rankl-Rank-OPG

โรคกระดูกพรุนเป็นโรคที่เกิดจากความผิดปกติของกระบวนการสร้างกระดูกใหม่ ซึ่งทำให้กระดูกสลายตัวเพิ่มขึ้นและสังเคราะห์กระดูกลดลง กระบวนการสร้างเนื้อเยื่อกระดูกทั้งสองมีความเชื่อมโยงกันอย่างใกล้ชิดและเป็นผลมาจากปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์สร้างกระดูก (osteoblast: OB) และเซลล์สลายกระดูก (osteoclast: OC) ซึ่งมีต้นกำเนิดจากเซลล์ตั้งต้นของสายเซลล์ที่แตกต่างกัน ได้แก่ เซลล์สร้างกระดูก ซึ่งมาจากเซลล์ต้นกำเนิดของเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน และเซลล์สลายกระดูก ซึ่งมาจากเซลล์แมคโครฟาจ-โมโนไซต์ของไขกระดูก เซลล์สร้างกระดูกเป็นเซลล์โมโนนิวเคลียร์ที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการสร้างกระดูกและการสร้างแคลเซียมในเซลล์เมทริกซ์ของกระดูก เซลล์สร้างกระดูกมีบทบาทสำคัญในการปรับโครงสร้างกระดูกใหม่และควบคุมกิจกรรมการเผาผลาญของเซลล์เนื้อเยื่อกระดูกอื่นๆ เซลล์สร้างกระดูกจะหลั่งสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพหลายชนิด ซึ่งจะส่งผลต่อกระบวนการเจริญเติบโตของเซลล์ตั้งต้นของกระดูกสลายกระดูก โดยเปลี่ยนเซลล์ดังกล่าวให้เป็นเซลล์ที่มีนิวเคลียสหลายเซลล์ขนาดใหญ่ที่สามารถมีส่วนร่วมในการดูดซับเนื้อเยื่อกระดูกได้ กล่าวคือ การดูดซึมเนื้อเยื่อกระดูก โดยจะออกฤทธิ์เฉพาะกับกระดูกที่มีแคลเซียมเท่านั้น โดยไม่เปลี่ยนแปลงเมทริกซ์ของเนื้อเยื่อกระดูก

การเจริญเติบโตและการแบ่งตัวของเซลล์สร้างกระดูกเกิดขึ้นภายใต้อิทธิพลของปัจจัยเฉพาะต่างๆ ที่ส่งผลต่อกระบวนการถอดรหัส โดยปัจจัยที่สำคัญที่สุดคือโปรตีน Cbfal (core-binding factor oil; หรือเรียกอีกอย่างว่า runt related transcription factor 2; RUNX2) ในหนูที่ขาด Cbfal/RUNX2 จะสังเกตเห็นการชะลอตัวอย่างมีนัยสำคัญในกระบวนการสร้างกระดูก และไม่พบการเจริญเติบโตของเซลล์ OB ในทางตรงกันข้าม การให้ Cbfal แบบรีคอมบิแนนท์แก่สัตว์ทำให้เกิดการแสดงออกของยีนที่มีอยู่ในเซลล์สร้างกระดูกในเซลล์ที่ไม่สร้างกระดูก บทบาทสำคัญที่ Cbfal/RUNX2 มีต่อการแบ่งตัวและการเจริญเติบโตของเซลล์สร้างกระดูกยังแสดงให้เห็นในความสามารถของโปรตีนในการควบคุมการทำงานของยีนจำนวนมากที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์โปรตีนของเนื้อเยื่อกระดูก ได้แก่ คอลลาเจนชนิดที่ 1 ออสเตโอพอนติน (OPN) ออสเตโอแคลซิน และไซอาโลโปรตีน การเจริญเติบโตและความสามารถในการทำงานของ OB ยังได้รับอิทธิพลจากปัจจัยพาราไครน์และ/หรือออโตไครน์ที่ควบคุมกิจกรรมของกระบวนการถอดรหัสภายในนิวเคลียส การสังเคราะห์ OPN และออสเตโอแคลซิน ปัจจัยเหล่านี้ได้แก่ ปัจจัยการเจริญเติบโตของเซลล์ ตัวควบคุมไซโตไคน์ และสารออกฤทธิ์ทางฮอร์โมนทางชีวภาพ สมมติฐานที่ว่าการกระตุ้นและการควบคุมการปรับโครงสร้างเนื้อเยื่อกระดูกเป็นผลจากปฏิสัมพันธ์ระหว่างออสติโอบลาสต์และออสติโอคลาสต์ได้รับการยืนยันจากการศึกษาวิจัยจำนวนมาก ความก้าวหน้าที่สำคัญในการทำความเข้าใจกระบวนการปรับโครงสร้างกระดูกเกิดขึ้นได้จากการค้นพบระบบไซโตไคน์ RANKL-RANK-OPG ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการสร้าง การแยกตัว และการทำงานของออสติโอคลาสต์ การค้นพบระบบนี้กลายเป็นรากฐานสำหรับการทำความเข้าใจเกี่ยวกับพยาธิสภาพของโรคกระดูกพรุน การสร้างออสติโอคลาสต์ และการควบคุมการสลายของกระดูก รวมถึงกระบวนการอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการปรับโครงสร้างกระดูกในบริเวณนั้น การควบคุมกระบวนการสร้างกระดูกสลายเกิดขึ้นโดยไซโตไคน์ 2 ชนิดหลักๆ คือ ตัวกระตุ้นตัวรับของลิแกนด์แฟกเตอร์นิวเคลียร์แคปปา-บี (RANKL) และ OPG โดยอาศัยการทำงานของแฟกเตอร์กระตุ้นโคโลนีของแมคโครฟาจ (M-CSF) ที่เอื้ออำนวย

RANKL เป็นไกลโคโปรตีนที่ผลิตโดยเซลล์สร้างกระดูก เซลล์ลิมโฟไซต์ T ที่ถูกกระตุ้น ซึ่งอยู่ในกลุ่มลิแกนด์ของปัจจัยเนโครซิสของเนื้องอก (TNF) และเป็นตัวกระตุ้นหลักสำหรับการเจริญเติบโตของเซลล์สลายกระดูก พื้นฐานทางโมเลกุลของปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับระบบ RANKL-RANK-OPG สามารถแสดงได้ดังนี้: RANKL ที่แสดงบนพื้นผิวของเซลล์สลายกระดูกจะจับกับตัวรับ RANK ซึ่งอยู่บนเยื่อหุ้มเซลล์ของเซลล์ต้นกำเนิดของ OC และกระตุ้นกระบวนการสร้างและกระตุ้นเซลล์สลายกระดูก พร้อมกันนั้น เซลล์ต้นกำเนิดของไขกระดูกและ OB จะปล่อย M-CSF ปัจจัยการเจริญเติบโตของโพลีเปปไทด์นี้ซึ่งโต้ตอบกับตัวรับทรานส์เมมเบรนที่มีความสัมพันธ์สูง (c-fms) จะกระตุ้นไทโรซีนไคเนสภายในเซลล์ กระตุ้นการแบ่งตัวและการสร้างเซลล์ต้นกำเนิดของกระดูก กิจกรรมการแพร่พันธุ์ของ M-CSF จะเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อ OB สัมผัสกับฮอร์โมนพาราไทรอยด์ วิตามิน D3 อินเตอร์ลิวคิน 1 (IL-1) TNF และในทางกลับกันจะลดลงภายใต้อิทธิพลของเอสโตรเจนและ OPG เอสโตรเจนซึ่งโต้ตอบกับตัวรับ OB ภายในเซลล์จะเพิ่มกิจกรรมการแพร่พันธุ์และการทำงานของเซลล์ ทำให้การทำงานของกระดูกอ่อนลดลงพร้อมกัน กระตุ้นการผลิต OPG โดยเซลล์สร้างกระดูก OPG เป็นตัวรับที่ละลายน้ำได้สำหรับ RANKL ซึ่งสังเคราะห์และปล่อยออกมาโดยเซลล์สร้างกระดูก รวมถึงเซลล์สโตรมา เซลล์เยื่อบุหลอดเลือด และเซลล์เม็ดเลือดขาวบี OPG ทำหน้าที่เป็นตัวรับตัวล่อภายในสำหรับ RANKL โดยบล็อกการโต้ตอบกับตัวรับของมันเอง (RANK) และด้วยเหตุนี้จึงยับยั้งการก่อตัวของเซลล์สร้างกระดูกอ่อนที่มีนิวเคลียสหลายนิวเคลียสที่โตเต็มที่ ขัดขวางกระบวนการสร้างกระดูกอ่อน ลดกิจกรรมการสลายเนื้อเยื่อกระดูก RANKL ถูกสังเคราะห์และปลดปล่อยโดยเซลล์ OB ซึ่งเป็นปัจจัยเฉพาะที่จำเป็นสำหรับการพัฒนาและการทำงานของ OC RANKL โต้ตอบกับตัวรับโทรปิก RANK บนเยื่อหุ้มเซลล์เบื้องต้นของ OC (สารตั้งต้นทั่วไปสำหรับเซลล์สลายกระดูกและโมโนไซต์/แมคโครฟาจ) ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงจีโนมแบบคาสเคดภายในเซลล์ RANK ส่งผลต่อแฟกเตอร์นิวเคลียร์แคปปา-บี (NF-kB) ผ่านโปรตีน TRAF6 ที่เกี่ยวข้องกับตัวรับ ซึ่งจะกระตุ้นและเคลื่อนย้าย NF-kB จากไซโตพลาซึมไปยังนิวเคลียสของเซลล์

การสะสมของ NF-kB ที่ถูกกระตุ้นจะเพิ่มการแสดงออกของโปรตีน NFATcl ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นเฉพาะที่เริ่มกระบวนการถอดรหัสของยีนภายในเซลล์ที่ก่อให้เกิดกระบวนการสร้างกระดูกสลาย กระดูกสลายที่แยกความแตกต่างแล้วจะอยู่ในตำแหน่งใดตำแหน่งหนึ่งบนพื้นผิวกระดูกและพัฒนาโครงร่างของเซลล์เฉพาะที่ช่วยให้สร้างโพรงการดูดซับที่แยกจากกัน ซึ่งเป็นสภาพแวดล้อมจุลภาคระหว่างกระดูกสลายและกระดูก เยื่อหุ้มเซลล์ OC ที่หันเข้าหาโพรงที่เซลล์สร้างขึ้นจะพับเป็นหลายทบ มีลักษณะเป็นลอน ซึ่งเพิ่มพื้นผิวการดูดซับอย่างมีนัยสำคัญ สภาพแวดล้อมจุลภาคของโพรงการดูดซับที่สร้างขึ้นจะถูกทำให้เป็นกรดโดยการปั๊มโปรตอนด้วยไฟฟ้าเข้าไป ค่า pH ภายในเซลล์ของ OC จะคงอยู่ด้วยการมีส่วนร่วมของคาร์บอนิกแอนไฮเดรซ II ผ่านการแลกเปลี่ยนไอออน HCO3/Cl ผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ที่ต่อต้านการดูดซับ คลอรีนที่แตกตัวเป็นไอออนจะแทรกซึมเข้าไปในโพรงย่อยของการดูดซึมผ่านช่องแอนไอออนของเยื่อการดูดซึมแบบลูกฟูก ส่งผลให้ค่า pH ในโพรงเพิ่มขึ้นเป็น 4.2-4.5 สภาพแวดล้อมที่เป็นกรดจะสร้างเงื่อนไขสำหรับการเคลื่อนตัวของเฟสแร่ธาตุในกระดูกและสร้างเงื่อนไขที่เหมาะสมที่สุดสำหรับการย่อยสลายเมทริกซ์อินทรีย์ของเนื้อเยื่อกระดูกด้วยการมีส่วนร่วมของแคธีปซินเค ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่สังเคราะห์และปล่อยเข้าไปในโพรงการดูดซึมโดย "ถุงกรด" ของ OK การแสดงออกของ RANKL ที่เพิ่มขึ้นส่งผลโดยตรงต่อการกระตุ้นการดูดซึมของกระดูกและการลดลงของ BMD ของโครงกระดูก การนำ RANKL แบบรีคอมบิแนนท์เข้ามาทำให้เกิดภาวะแคลเซียมในเลือดสูงในช่วงปลายวันที่หนึ่ง และในช่วงปลายวันที่สาม ทำให้สูญเสียมวลกระดูกอย่างมีนัยสำคัญและ BMD ลดลง ความสมดุลระหว่าง RANKL และ OPG กำหนดปริมาณของกระดูกที่ดูดซึมและระดับการเปลี่ยนแปลงของ BMD การทดลองกับสัตว์แสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของ OPG ที่เพิ่มขึ้นในหนูทำให้มวลกระดูกเพิ่มขึ้น กระดูกพรุน และมีลักษณะเฉพาะคือจำนวนและการทำงานของเซลล์สลายกระดูกลดลง ในทางตรงกันข้าม เมื่อยีน OPG ถูกปิด จะพบว่า BMD ลดลง จำนวนเซลล์สลายกระดูกที่มีนิวเคลียสหลายตัวที่โตเต็มที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ความหนาแน่นของกระดูกลดลง และการเกิดกระดูกสันหลังหักโดยธรรมชาติ

การให้ OPG แบบรีคอมบิแนนท์ใต้ผิวหนังแก่หนูในปริมาณ 4 มก./กก./วัน เป็นเวลา 1 สัปดาห์ ทำให้ดัชนีความหนาแน่นของกระดูกกลับคืนมาได้ ในแบบจำลองของโรคข้ออักเสบร่วมในหนู การให้ OPG (2.5 และ 10 มก./กก./วัน) เป็นเวลา 9 วันในระยะเริ่มต้นของกระบวนการทางพยาธิวิทยา จะปิดกั้นการทำงานของ RANKL และป้องกันการสูญเสียมวลกระดูกและเนื้อเยื่อกระดูกอ่อน การทดลองบ่งชี้ว่าการทำงานของ OPG ส่วนใหญ่ประกอบด้วยการลดหรือ "ปิด" ผลกระทบที่เกิดจาก RANKL อย่างมีนัยสำคัญ ในปัจจุบัน เป็นที่ชัดเจนว่าการรักษาความสัมพันธ์ระหว่าง RANKL และ OPG เป็นเงื่อนไขสำคัญในการรักษาสมดุลระหว่างการสลายและการสร้างกระดูก การเชื่อมโยงของกระบวนการทั้งสองนี้ ความเข้มข้นสัมพันธ์กันของ RANKL และ OPG ในเนื้อเยื่อกระดูกจะกำหนดปัจจัยหลักของมวลกระดูกและความแข็งแรง นับตั้งแต่การค้นพบระบบ RANKL-RAMK-OPG ในฐานะเส้นทางสุดท้ายในการสร้างและการแยกตัวของเซลล์สลายกระดูก นักวิจัยหลายคนได้ยืนยันถึงบทบาทนำของกลไกในระดับเซลล์และโมเลกุลนี้ในการเกิดโรคกระดูกพรุน

บทบาทของระบบไซโตไคน์ Rankl-Rank-OPG ในกระบวนการสร้างแคลเซียมในหลอดเลือด

สมมติฐานเกี่ยวกับการมีอยู่ของพื้นฐานทางพยาธิวิทยาร่วมกันสำหรับโรคกระดูกพรุนและหลอดเลือดแดงแข็ง ความคล้ายคลึงกันบางประการระหว่างกลไกการพัฒนาโรคกระดูกพรุนและการสะสมแคลเซียมในหลอดเลือดได้รับการยืนยันจากการสังเกตทางการทดลองและทางคลินิกมากมาย ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเนื้อเยื่อกระดูกและหลอดเลือดมีคุณสมบัติเหมือนกันหลายประการทั้งในระดับเซลล์และโมเลกุล เนื้อเยื่อกระดูกและไขกระดูกประกอบด้วยเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด พรีออสเตโอบลาสต์ และออสเทโอคลาสต์ ซึ่งเป็นอนุพันธ์ของโมโนไซต์ ในขณะที่ทั้งหมดนี้เป็นส่วนประกอบปกติของประชากรเซลล์ของผนังหลอดเลือดด้วย ทั้งเนื้อเยื่อกระดูกและผนังหลอดเลือดแดงภายใต้สภาวะของกระบวนการหลอดเลือดแดงแข็งประกอบด้วย OPN ออสเทโอแคลซิน โปรตีนกระดูกมอร์โฟเจเนติก โปรตีนเมทริกซ์กลา คอลลาเจนชนิด I และเวสิเคิลเมทริกซ์ ในพยาธิวิทยาของหลอดเลือดแดงแข็งและ OP โมโนไซต์มีส่วนเกี่ยวข้องกับการแบ่งตัวเป็นแมคโครฟาจที่มีไซโทพลาสซึมฟองภายในผนังหลอดเลือดและไปเป็นออสเทโอคลาสต์ในเนื้อเยื่อกระดูก ในผนังหลอดเลือดมีองค์ประกอบของเซลล์ที่แบ่งตัวเป็นออสติโอบลาสต์ตามระยะการสร้างกระดูก OB โดยผลิตองค์ประกอบแร่ธาตุในกระดูก

สิ่งสำคัญพื้นฐานคือความจริงที่ว่าระบบไซโตไคน์ RANKL-RANK-OPG ซึ่งเริ่มกระบวนการสร้างกระดูกอ่อนและกระดูกอ่อนในเนื้อเยื่อกระดูก กระตุ้นให้เกิดการแบ่งตัวของเซลล์สร้างกระดูกและ OC รวมถึงกระบวนการสร้างแคลเซียมในผนังหลอดเลือด ในบรรดาส่วนประกอบของระบบนี้ ซึ่งบ่งชี้ถึงความสัมพันธ์ระหว่างโรคกระดูกพรุนและหลอดเลือดแข็ง OPG ดึงดูดความสนใจของนักวิจัยมากที่สุด เป็นที่ทราบกันดีว่า OPG แสดงออกไม่เพียงแต่โดยเซลล์เนื้อเยื่อกระดูกเท่านั้น แต่ยังรวมถึงเซลล์หลอดเลือดหัวใจด้วย เช่น เซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ เซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดแดงและหลอดเลือดดำ และเซลล์เยื่อบุหลอดเลือด OPG เป็นตัวปรับเปลี่ยนการสร้างแคลเซียมในหลอดเลือด ซึ่งได้รับการยืนยันจากงานทดลองของ S. Moropu et al. ซึ่งดำเนินการกับหนูและสัตว์ที่ยังไม่ถูกทำลายหรือไม่มียีนที่ให้การแสดงออกของ OPG พบว่าหนูที่มีความสามารถในการสังเคราะห์ OPG บกพร่อง (OPG-/-) ซึ่งแตกต่างจากหนูในกลุ่มควบคุม จะแสดงกระบวนการสร้างแคลเซียมในหลอดเลือดแดงร่วมกับการเกิดโรคกระดูกพรุนและกระดูกหักหลายแห่ง ในทางตรงกันข้าม การนำยีนที่สังเคราะห์ OPG เข้าไปในสัตว์ที่มีการแสดงออกของ OPG ไม่เพียงพอ ส่งผลให้กระบวนการสลายกระดูกและการสร้างแคลเซียมในหลอดเลือดถูกยับยั้ง

การอักเสบมีบทบาทสำคัญในทุกระยะของการพัฒนาหลอดเลือดแดงแข็ง ซึ่งมาพร้อมกับความเข้มข้นของเครื่องหมายการอักเสบในพลาสมาของเลือดที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ - ไซโตไคน์ (อินเตอร์ลิวคิน-1, α-TNF) ซึ่งจะกระตุ้นให้เกิดการสลายของกระดูก ตามธรรมชาติของการอักเสบในการพัฒนาหลอดเลือดแดงแข็ง การแสดงออกและการปลดปล่อย OPG เข้าสู่กระแสเลือดและเนื้อเยื่อโดยรอบโดยเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดและเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดจะดำเนินการภายใต้อิทธิพลของปัจจัยกระตุ้นการอักเสบที่กล่าวถึงข้างต้น ซึ่งแตกต่างจากเซลล์สโตรมา เซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดและเนื้อเยื่อกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดไม่ตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงของปริมาณวิตามินดี 3 หรือฮอร์โมนพาราไทรอยด์ (PTH) ในพลาสมาของเลือดโดยเพิ่มการสังเคราะห์และการปลดปล่อย OPG OPG ช่วยป้องกันการสะสมแคลเซียมในหลอดเลือดผิดที่ที่เกิดจากวิตามินดี 3 พร้อมกันนั้นยังเพิ่มปริมาณของ OPN ซึ่งเป็นโปรตีนเมทริกซ์ที่ไม่ใช่คอลลาเจนหลักของกระดูก ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งการสร้างแคลเซียมในหลอดเลือดและเป็นตัวกระตุ้นการสังเคราะห์และการปล่อย OPG โดยเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดและเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ OPN ยับยั้งกระบวนการสร้างเมทริกซ์ไฮดรอกซีอะพาไทต์ (ในหลอดทดลอง) และการสร้างแคลเซียมในหลอดเลือด (ในร่างกาย) โดยสังเคราะห์และปล่อยออกในความเข้มข้นสูงเพียงพอโดยเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของผนังหลอดเลือดและแมคโครฟาจของชั้นอินติมา การสังเคราะห์ OPN เกิดขึ้นในบริเวณที่มีการสร้างแคลเซียมในผนังหลอดเลือดเป็นหลัก และถูกควบคุมโดยปัจจัยที่ก่อให้เกิดการอักเสบและการสร้างกระดูก เมื่อรวมกับอินทิกริน avb3 ซึ่งสังเคราะห์โดยเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดที่บริเวณที่เกิดหลอดเลือดแข็ง OPN จะทำให้ OPG มีผลที่ขึ้นอยู่กับ NF-kB ในการรักษาความสมบูรณ์ของเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด ดังนั้น ความเข้มข้นของ OPG ในพลาสมาและหลอดเลือดที่เพิ่มขึ้นที่สังเกตได้ในโรคหัวใจและหลอดเลือดอาจเป็นผลมาจากกิจกรรมของเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดทั้งภายใต้อิทธิพลของเครื่องหมายการอักเสบและเป็นผลจากกลไก OPN/avb3-HHTerpnHOBoro

การกระตุ้น NF-kB ในแมคโครฟาจของผนังหลอดเลือดแดงและใน TC ถือเป็นกลไกสำคัญอย่างหนึ่งที่เชื่อมโยงระหว่างโรคกระดูกพรุนและหลอดเลือดแข็ง การเพิ่มขึ้นของกิจกรรม NF-kB เกิดขึ้นจากการทำงานของไซโตไคน์ที่ปล่อยออกมาจากเซลล์ T ที่ถูกกระตุ้นในชั้นอินติมาของหลอดเลือด ซึ่งส่งผลให้กิจกรรมของเซอรีน/ไทรโอนีน ไคเนส (Akt, โปรตีนไคเนส B) เพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นปัจจัยสำคัญต่อการทำงานของเซลล์เยื่อบุหลอดเลือดเป็นอันดับแรก

ได้มีการพิสูจน์แล้วว่ากิจกรรมของโปรตีนไคเนสบีที่เพิ่มขึ้นจะกระตุ้นให้เกิด eNOS และเกิดการสังเคราะห์ไนตริกออกไซด์ (NO) ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งเกี่ยวข้องกับกลไกในการรักษาความสมบูรณ์ของเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด เช่นเดียวกับ OPG การสังเคราะห์และการปลดปล่อย RANKL โดยเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดจะดำเนินการภายใต้อิทธิพลของไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ แต่ไม่ใช่ผลจากการทำงานของวิตามินดี 3 หรือ PTH ซึ่งสามารถเพิ่มความเข้มข้นของ RANKL ในเซลล์ OB หรือเซลล์สโตรมาได้

การเพิ่มขึ้นของความเข้มข้นของ RANKL ในหลอดเลือดแดงและหลอดเลือดดำนั้นเกิดขึ้นจากผลของการยับยั้งของ transforming growth factor (TGF-Pj) ต่อกระบวนการแสดงออกของ OPG ซึ่งเนื้อหาของ RANKL จะลดลงอย่างมีนัยสำคัญภายใต้อิทธิพลของปัจจัยนี้ ปัจจัยนี้มีผลหลายทิศทางต่อเนื้อหาของ RANKL ในกระดูกและหลอดเลือด: ในเนื้อเยื่อกระดูก TGF-Pj ส่งเสริมการแสดงออกของ OPG OB และเป็นผลให้ OPG ซึ่งจับกับ RANKL ลดความเข้มข้นและกิจกรรมการสร้างกระดูกของ RANKL ในผนังหลอดเลือด TGF-Pj เพิ่มอัตราส่วน RANKL/OPG และเป็นผลให้เนื้อหาของ RANKL โต้ตอบกับตัวรับ RANK บนพื้นผิวของเยื่อหุ้มเซลล์บุผนังหลอดเลือดโดยมีส่วนร่วมของระบบส่งสัญญาณภายในเซลล์ กระตุ้นการสร้างกระดูกของเซลล์หลอดเลือด กระตุ้นกระบวนการสร้างแคลเซียม การแพร่กระจาย และการอพยพของเซลล์ และการปรับโครงสร้างเมทริกซ์ ผลลัพธ์ของแนวคิดใหม่โดยอาศัยความเข้าใจปัจจุบันเกี่ยวกับกลไกของเซลล์และโมเลกุลของการปรับโครงสร้างของกระดูกในโรคกระดูกพรุนและกระบวนการหลอดเลือดแดงแข็ง และการชี้แจงบทบาทนำของระบบไซโตไคน์ RANKL-RANK-OPG ในการดำเนินการกับโรคเหล่านี้ คือการสังเคราะห์ยาเจเนอเรชันใหม่ - denosumab Denosumab (Prolia; Amgen Incorporation) เป็นแอนติบอดีโมโนโคลนัลของมนุษย์ที่เฉพาะเจาะจงซึ่งมีระดับการดึงดูด RANKL สูง โดยบล็อกการทำงานของโปรตีนนี้ การศึกษาในห้องปฏิบัติการและทางคลินิกจำนวนมากได้พิสูจน์แล้วว่า denosumab ซึ่งแสดงให้เห็นถึงความสามารถสูงในการลดกิจกรรมของ RANKL ทำให้ระดับการสลายของกระดูกลดลงและช้าลงอย่างมีนัยสำคัญ ปัจจุบัน denosumab ใช้เป็นยาแนวแรกร่วมกับไบสฟอสโฟเนตในผู้ป่วยโรคกระดูกพรุนแบบระบบเพื่อป้องกันกระดูกหัก ในเวลาเดียวกัน S. Helas et al. พบว่า denosumab มีผลยับยั้งการทำงานของ RANKL ต่อกระบวนการสร้างแคลเซียมในหลอดเลือด ดังนั้น ข้อมูลที่ได้จึงเปิดโอกาสใหม่ๆ ในการชะลอความก้าวหน้าของโรคกระดูกพรุนและหลอดเลือดแดงแข็ง ป้องกันการเกิดภาวะแทรกซ้อนทางหลอดเลือดหัวใจจากโรคกระดูกพรุน และรักษาสุขภาพและชีวิตของผู้ป่วย

S. Sagalovsky, Richter. ความสามัคคีทางพยาธิสรีรวิทยาของการพัฒนาของโรคกระดูกพรุนและหลอดเลือดแดงแข็ง // วารสารการแพทย์นานาชาติ - ฉบับที่ 4 - 2012