โปรตีนซี: สารต้านการแข็งตัวของเลือดตามธรรมชาติและความเสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือด

โปรตีนซีเป็นหนึ่งในสารต้านการแข็งตัวของเลือดตามธรรมชาติหลัก มันถูกสังเคราะห์ขึ้นในตับ หมุนเวียนอยู่ในรูปแบบที่ไม่ทำงาน และเมื่อถูกกระตุ้นแล้ว จะเริ่มจำกัดการแข็งตัวของเลือดที่มากเกินไป ช่วยให้ร่างกายรักษาสมดุลระหว่างการตกเลือดและการเกิดลิ่มเลือด ความสนใจทางคลินิกของมันส่วนใหญ่ไม่ได้เกี่ยวข้องกับการตกเลือด แต่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นต่อการเกิดลิ่มเลือดผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับการขาดโปรตีนซี [1]

แนวคิดเชิงปฏิบัติที่สำคัญที่สุดคือ โปรตีน C ที่ต่ำเพียงอย่างเดียวไม่ได้บ่งชี้ถึงความผิดปกติทางพันธุกรรม การลดลงอาจเป็นมาแต่กำเนิด แต่ส่วนใหญ่มักเกิดขึ้นภายหลังและเกี่ยวข้องกับโรคตับ การขาดวิตามิน K การติดเชื้อรุนแรง ภาวะเลือดแข็งตัวในหลอดเลือดกระจาย ยาบางชนิด และภาวะอื่นๆ ดังนั้น การทดสอบจึงได้รับการประเมินในบริบททางคลินิกเสมอ ไม่ใช่เป็นเพียงตัวเลขเดี่ยวๆ [2]

โดยทั่วไปแล้วจะมีการทดสอบโปรตีน C เป็นส่วนหนึ่งของการประเมินภาวะลิ่มเลือดอุดตัน ซึ่งก็คือภาวะที่มีแนวโน้มที่จะเกิดลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำตั้งแต่กำเนิดหรือเกิดขึ้นภายหลัง ภาวะลิ่มเลือดอุดตันที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่พบบ่อยที่สุด ได้แก่ การขาดแอนติทรอมบิน โปรตีน C และโปรตีน S รวมถึงการกลายพันธุ์ของแฟคเตอร์ V Leiden และตัวแปรโปรทรอมบิน G20210A อย่างไรก็ตาม แม้จะสงสัยว่ามีภาวะลิ่มเลือดอุดตัน การทดสอบก็ควรมีความหมาย เพราะผลลัพธ์ไม่ได้เปลี่ยนแปลงการรักษาเสมอไป [3]

สิ่งสำคัญอย่างยิ่งที่ผู้อ่านต้องแยกแยะระหว่างวัตถุประสงค์สองประการ ประการแรกคือการพิจารณาว่าผู้ป่วยมีภาวะขาดโปรตีนซีอย่างต่อเนื่องหรือไม่ ประการที่สองคือการหลีกเลี่ยงการสับสนระหว่างภาวะขาดโปรตีนซีที่เป็นกรรมพันธุ์ที่แท้จริงกับภาวะขาดโปรตีนซีชั่วคราวเนื่องจากความเจ็บป่วย การตั้งครรภ์ ยา หรือภาวะลิ่มเลือดอุดตันเฉียบพลัน ข้อผิดพลาดในการวินิจฉัยส่วนใหญ่เกิดขึ้นในขั้นตอนนี้ [4]

แนวทางการทดสอบโปรตีนซีในปัจจุบันมีความระมัดระวังมากขึ้น แนวทางปฏิบัติไม่ได้แนะนำให้ทำการทดสอบเป็นประจำกับทุกคนหลังจากเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ การทดสอบนี้มีประโยชน์เมื่อผลลัพธ์สามารถส่งผลต่อระยะเวลาการป้องกัน การประเมินความเสี่ยงของครอบครัว การวางแผนการตั้งครรภ์ การเลือกกลยุทธ์การรักษาสำหรับทารกแรกเกิด และการตัดสินใจที่หายากเกี่ยวกับการบำบัดทดแทนในภาวะขาดโปรตีนซีแต่กำเนิดอย่างรุนแรง [5]

โปรตีนซีคืออะไร และทำงานอย่างไร?

โปรตีนซีเป็นโปรตีเอสเซรินในพลาสมาที่ขึ้นอยู่กับวิตามินเค ภายใต้สภาวะปกติ โปรตีนซีจะหมุนเวียนอยู่ในรูปแบบที่ไม่ทำงาน เมื่อทรอมบินจับกับทรอมโบโมดูลินบนพื้นผิวของเอนโดธีเลียม โปรตีนซีจะถูกกระตุ้น ทำให้เกิดโปรตีนซีที่ทำงานอยู่ ซึ่งเป็นรูปแบบที่ทำงานอยู่และทำหน้าที่ต้านการแข็งตัวของเลือดเป็นหลัก [6]

หน้าที่หลักของโปรตีน C ที่ถูกกระตุ้นคือการตัดและทำให้ปัจจัย Va และ VIIIa ไม่ทำงาน ซึ่งจะช่วยลดการสร้างทรอมบินและทำให้กระบวนการแข็งตัวของเลือดอ่อนแอลง ในทางคลินิก หมายความว่าโปรตีน C ทำหน้าที่เป็นเบรกตามธรรมชาติของระบบห้ามเลือดและปกป้องร่างกายจากการเกิดลิ่มเลือดมากเกินไป [7]

โปรตีน C ไม่สามารถทำงานได้เพียงลำพัง สำหรับการออกฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดอย่างเต็มที่ จำเป็นต้องมีโปรตีน S เป็นโคแฟคเตอร์ นี่คือเหตุผลที่มักมีการสั่งตรวจโปรตีน C และโปรตีน S พร้อมกัน เนื่องจากโปรตีนเหล่านี้มีความสัมพันธ์กันในเชิงหน้าที่ และการขาดโปรตีนเหล่านี้อาจนำไปสู่ผลทางคลินิกที่คล้ายคลึงกัน [8]

ระดับโปรตีน C จะแตกต่างกันไปตามอายุ ในทารกแรกเกิดและเด็กเล็ก ค่าจะต่ำกว่าในผู้ใหญ่ตามสรีรวิทยา และจะค่อยๆ เพิ่มขึ้นจนถึงระดับของผู้ใหญ่ในภายหลัง เรื่องนี้สำคัญเพราะผลลัพธ์ในเด็กไม่สามารถตีความได้โดยอัตโนมัติโดยใช้ค่าอ้างอิงของผู้ใหญ่ ผลลัพธ์ในทารกครบกำหนดและทารกคลอดก่อนกำหนดจะได้รับการประเมินด้วยความระมัดระวังเป็นพิเศษ [9]

ในทางคลินิก การขาดโปรตีนซีส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ ความสัมพันธ์กับภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดแดงในผู้ใหญ่ถือว่าไม่แน่นอนมากนัก และไม่แนะนำให้ทำการทดสอบภาวะลิ่มเลือดอุดตันทางพันธุกรรมในผู้ป่วยที่มีภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดแดงเป็นประจำ ดังนั้น การทดสอบโปรตีนซีจึงจำเป็นในบริบทของภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำมากกว่าที่จะใช้เป็นการทดสอบทั่วไปสำหรับภาวะลิ่มเลือดอุดตันใดๆ [10]

ตารางที่ 1 บทบาทของโปรตีนซีในระบบการห้ามเลือด
มันถูกสังเคราะห์ขึ้นที่ไหน?	ส่วนใหญ่อยู่ในตับ
การสังเคราะห์ขึ้นอยู่กับอะไร?	จากการได้รับวิตามินเคอย่างเพียงพอ
มันหมุนเวียนในรูปแบบใด?	ไม่ใช้งาน
เปิดใช้งานที่ไหน?	บนพื้นผิวของเยื่อบุผนังหลอดเลือดผ่านสารประกอบของทรอมบินและทรอมโบโมดูลิน
การกระทำหลักของรูปแบบแอคทีฟ	การปิดใช้งานปัจจัย Va และ VIIIa
ผลลัพธ์ทางคลินิกของการทำงานปกติ	การจำกัดการเกิดลิ่มเลือดมากเกินไป
ผลลัพธ์ทางคลินิกของการขาดสารอาหาร	มีความเสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือดในหลอดเลือดดำเพิ่มขึ้น

แหล่งที่มาของตาราง [11]

ภาวะขาดโปรตีนซีแต่กำเนิดและที่เกิดขึ้นภายหลัง

ภาวะขาดโปรตีนซีอาจเป็นมาแต่กำเนิดหรือเกิดขึ้นภายหลัง รูปแบบที่เป็นมาแต่กำเนิดเกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ในยีน PROC ภาวะขาดที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมในระดับเล็กน้อยหรือปานกลางมักส่งผลกระทบต่อยีนหนึ่งสำเนา ในขณะที่รูปแบบที่รุนแรงเกี่ยวข้องกับตัวแปรที่ผิดปกติสองตัวและปรากฏชัดในช่วงแรกเกิด [12]

ความบกพร่องทางพันธุกรรมแบ่งออกเป็นสองประเภทหลัก ในความบกพร่องประเภทที่ 1 ทั้งกิจกรรมการทำงานและปริมาณแอนติเจนลดลง ซึ่งหมายความว่าโปรตีนมีปริมาณต่ำ ในความบกพร่องประเภทที่ 2 แอนติเจนอาจปกติ แต่กิจกรรมลดลงเนื่องจากมีโปรตีนอยู่แต่ทำงานผิดปกติ ความแตกต่างนี้มีความสำคัญต่อการตีความผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ แต่ไม่ได้เปลี่ยนแปลงความเสี่ยงทางคลินิกอย่างมีนัยสำคัญเสมอไป [13]

ความบกพร่องทางพันธุกรรมนั้นหายาก และรูปแบบทางคลินิกที่รุนแรงยิ่งหายากกว่า จากการตรวจสอบพบว่ารูปแบบที่ไม่รุนแรงอาจเกิดขึ้นในคนประมาณ 1 ใน 200-500 คน ในขณะที่ความบกพร่องแต่กำเนิดที่รุนแรงนั้นหายากมาก อย่างไรก็ตาม การมีภาวะขาดเอนไซม์ในห้องปฏิบัติการไม่ได้หมายความว่าผู้ที่มียีนนั้นทุกคนจะเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันเสมอไป บางคนอาจไม่มีอาการเป็นเวลาหลายปี [14]

ภาวะขาดที่เกิดขึ้นภายหลังพบได้บ่อยกว่ามาก อาจเกิดจากโรคตับ ภาวะขาดวิตามินเค การติดเชื้อรุนแรง เนื้องอกร้าย ภาวะเลือดแข็งตัวในหลอดเลือดกระจาย ยาเคมีบำบัดบางชนิด โรคไต และโดยเฉพาะอย่างยิ่งการรักษาด้วยยาต้านวิตามินเค โดยเฉพาะวาร์ฟาริน ดังนั้น การลดลงของโปรตีนซีครั้งแรกในผู้ป่วยผู้ใหญ่จึงแทบจะไม่ถือว่าเป็นกรรมพันธุ์ในทันที [15]

ความแตกต่างระหว่างความบกพร่องแต่กำเนิดและความบกพร่องที่ได้มาเป็นตัวกำหนดตรรกะการวินิจฉัย ขั้นแรก จะต้องตัดสาเหตุชั่วคราวและสาเหตุรองของการเสื่อมถอยออกไปก่อน จากนั้น หากจำเป็น จะทำการทดสอบซ้ำในสภาวะที่คงที่ เปรียบเทียบกิจกรรมและแอนติเจน และใช้การทดสอบทางพันธุกรรมแบบเลือกเมื่อผลลัพธ์จะมีผลต่อการตัดสินใจทางคลินิก [16]

ตารางที่ 2. ภาวะขาดโปรตีนซีแต่กำเนิดและที่เกิดขึ้นภายหลัง
ความบกพร่องแต่กำเนิด	เกี่ยวข้องกับรูปแบบหนึ่งของยีน PROC
ภาวะขาดดุลที่เกิดขึ้นภายหลัง	เกิดขึ้นเนื่องจากอาการป่วยหรือยา
ประเภท 1	ทั้งกิจกรรมและแอนติเจนลดลง
ประเภท 2	กิจกรรมลดลงเมื่อมีแอนติเจนปกติ
บริบททางคลินิกที่พบได้บ่อยของรูปแบบแต่กำเนิด	อายุยังน้อย ประวัติครอบครัว ภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำซ้ำ
บริบททางคลินิกที่พบได้บ่อยของรูปแบบที่เกิดขึ้นภายหลัง	โรคตับ, ภาวะขาดวิตามินเค, การติดเชื้อรุนแรง, วาร์ฟาริน
รูปแบบที่รุนแรงเป็นพิเศษ	ภาวะเลือดออกใต้ผิวหนังอย่างรุนแรงในทารกแรกเกิดร่วมกับความบกพร่องแต่กำเนิดอย่างรุนแรง

แหล่งที่มาของตาราง [17]

ควรตรวจเมื่อใด และใครบ้างที่จำเป็นต้องตรวจ?

การทดสอบโปรตีนซีไม่ใช่การทดสอบตามปกติสำหรับผู้ป่วยทุกรายที่มีภาวะลิ่มเลือดอุดตัน จะมีการสั่งตรวจเมื่อมีเหตุผลให้สงสัยว่ามีภาวะลิ่มเลือดอุดตัน และเมื่อผลการตรวจอาจเปลี่ยนแปลงการรักษาผู้ป่วย ข้อบ่งชี้ทั่วไป ได้แก่ ภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำในผู้ใหญ่ตอนต้นที่ไม่มีสาเหตุชัดเจน การเกิดซ้ำ ภาวะลิ่มเลือดอุดตันในตำแหน่งที่ผิดปกติ และประวัติครอบครัวที่ชัดเจน [18]

ตำแหน่งที่ผิดปกติ ได้แก่ การเกิดลิ่มเลือดในเส้นเลือดของตับ ไต หรือสมอง สถานการณ์เช่นนี้ไม่ได้บ่งชี้ถึงการขาดโปรตีนซีโดยอัตโนมัติ แต่จำเป็นต้องมีการประเมินอย่างละเอียดมากขึ้น อย่างไรก็ตาม แนวทางปัจจุบันเน้นย้ำว่าแม้ในตำแหน่งที่ผิดปกติ ก็ไม่ได้มีการตรวจหาภาวะลิ่มเลือดอุดตันทางพันธุกรรมโดยอัตโนมัติ แต่จะทำในผู้ป่วยบางรายเมื่อไม่มีสาเหตุที่ชัดเจนอื่น [19]

กลุ่มที่แยกต่างหากคือญาติของผู้ป่วยที่มีความบกพร่องทางพันธุกรรมอย่างรุนแรง พวกเขาจะไม่ได้รับการทดสอบแบบกลุ่มใหญ่ตามหลักการ "เผื่อไว้ก่อน" แนะนำให้ทำการทดสอบแบบเลือกเฉพาะญาติลำดับที่หนึ่งในกรณีที่ผลลัพธ์อาจส่งผลต่อการตัดสินใจในชีวิต เช่น การจัดการการตั้งครรภ์ การเลือกการบำบัดด้วยฮอร์โมน หรือการป้องกันระหว่างการผ่าตัดและการนอนนิ่งเป็นเวลานาน [20]

ในทารกแรกเกิดและเด็ก การทดสอบมีความสำคัญอย่างยิ่งในกรณีที่มีอาการลิ่มเลือดอุดตันรุนแรง หากทารกแรกเกิดมีภาวะเลือดออกใต้ผิวหนังอย่างรุนแรงหรือมีลิ่มเลือดอุดตันหลายจุดที่ไม่ทราบสาเหตุ ควรทำการตรวจหาภาวะขาดโปรตีนซีอย่างเร่งด่วน เนื่องจากผลการทดสอบอาจต้องได้รับการรักษาทดแทนทันทีด้วยโปรตีนซีเข้มข้นและยาต้านการแข็งตัวของเลือด [21]

ในทางตรงกันข้าม หลังจากเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำครั้งแรกในผู้ป่วยผู้ใหญ่ ไม่แนะนำให้ทำการทดสอบภาวะลิ่มเลือดอุดตันทางพันธุกรรมเป็นประจำในฐานะกลยุทธ์ทั่วไป แนวทางปฏิบัติถือว่าในผู้ป่วยจำนวนมาก ผลลัพธ์จะไม่เปลี่ยนแปลงการรักษา และการเก็บตัวอย่างเลือดในเวลาที่ไม่เหมาะสมและการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นชั่วคราวจะสร้างความสับสนมากกว่าประโยชน์ [22]

ตารางที่ 3. เมื่อใดจึงควรตรวจโปรตีนซี และเมื่อใดที่ไม่ควรตรวจ?
พ้นผิด	ภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำในคนหนุ่มสาวโดยไม่ทราบสาเหตุชัดเจน
พ้นผิด	ภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำซ้ำ
พ้นผิด	ภาวะลิ่มเลือดอุดตันในตำแหน่งที่ผิดปกติโดยไม่ทราบสาเหตุ
พ้นผิด	ประวัติครอบครัวที่มีภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำอย่างรุนแรง
พ้นผิด	ทารกแรกเกิดที่มีภาวะเลือดออกใต้ผิวหนังอย่างรุนแรงหรือลิ่มเลือดอุดตันหลายจุด
พ้นผิดแบบเลือกปฏิบัติ	ญาติสายตรงในครอบครัวที่มีภาวะขาดสารอาหารรุนแรงที่ได้รับการยืนยันแล้ว
โดยปกติแล้วไม่จำเป็นต้องใช้เป็นประจำ	ภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำครั้งแรกใดๆ ก็ตาม โดยไม่มีผลประโยชน์ทางคลินิกจากผลลัพธ์ของการรักษา
ไม่เหมาะสม	การตรวจคัดกรองคนสุขภาพดีจำนวนมาก

แหล่งที่มาของตาราง [23]

เมื่อใดที่การวิเคราะห์อาจผิดพลาด และวิธีการเลือกเวลาที่เหมาะสมสำหรับการศึกษา

สาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของการสรุปผลผิดพลาดคือเวลาในการทดสอบไม่ถูกต้อง หากทำการทดสอบเร็วเกินไปหลังจากเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันเฉียบพลัน ผลลัพธ์อาจไม่ถูกต้อง MedlinePlus ระบุไว้อย่างชัดเจนว่าหลังจากเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตัน ควรทำการทดสอบหลังจากฟื้นตัวแล้ว และแนวทางปฏิบัติของอังกฤษแนะนำให้ประเมินภาวะขาดสารต้านการแข็งตัวของเลือดทางสรีรวิทยาหลังจากได้รับการรักษาด้วยยาต้านการแข็งตัวของเลือดสำหรับภาวะลิ่มเลือดอุดตันเฉียบพลันเป็นเวลา 3 เดือนเท่านั้น [24]

วาร์ฟารินเป็นสาเหตุคลาสสิกอีกประการหนึ่งที่ทำให้เกิดความสับสนในการวินิจฉัย เนื่องจากมันลดกิจกรรมของโปรตีนซี เพราะโปรตีนซีเองก็เป็นโปรตีนที่ขึ้นอยู่กับวิตามินเค ดังนั้น ในขณะที่รับประทานวาร์ฟารินและในช่วงเวลาหนึ่งหลังจากหยุดยา การทดสอบอาจแสดงผลว่าขาดวิตามินซี แม้ว่าในความเป็นจริงแล้วจะเป็นผลจากยา บางห้องปฏิบัติการแนะนำอย่างชัดเจนว่าไม่ควรทำการทดสอบหากผู้ป่วยรับประทานวาร์ฟารินในช่วง 2-4 สัปดาห์ก่อนหน้า [25]

สารต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดอื่นอาจรบกวนผลลัพธ์ได้เช่นกัน การทดสอบการทำงานโดยอาศัยลิ่มเลือดมีความไวต่อสารต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานโดยตรงและเฮปาริน ในขณะที่วิธีการโครโมเจนิคโดยทั่วไปมีความไวต่อการรบกวนน้อยกว่า ดังนั้น เมื่อไม่สามารถหยุดใช้สารต้านการแข็งตัวของเลือดได้ การเลือกวิธีการจึงมีความสำคัญเป็นพิเศษ และด้วยเหตุนี้ การทดสอบโครโมเจนิคจึงมักถูกเลือกใช้เป็นการทดสอบเบื้องต้น [26]

ภาวะร่วมที่เกิดขึ้นก็มีความสำคัญเช่นกัน โรคตับ ภาวะขาดวิตามินเค การติดเชื้อรุนแรง เนื้องอกร้าย ภาวะเลือดแข็งตัวในหลอดเลือดกระจาย และภาวะที่เกิดขึ้นภายหลังบางอย่างสามารถลดโปรตีนซีได้ ในสถานการณ์เช่นนี้ การทดสอบจะสะท้อนถึงความรุนแรงโดยรวมของภาวะหรือภาวะขาดรอง และไม่จำเป็นต้องเป็นภาวะเลือดแข็งตัวผิดปกติทางพันธุกรรม [27]

ในเด็กและทารกแรกเกิด การตีความตามช่วงอายุมีความสำคัญ ในทารกแรกเกิดที่คลอดครบกำหนดและคลอดก่อนกำหนดที่มีสุขภาพดี ระดับแอนติเจนโปรตีนซีอาจต่ำกว่าค่าในผู้ใหญ่อย่างมีนัยสำคัญ และนี่ไม่ได้บ่งชี้ถึงพยาธิสภาพเสมอไป ดังนั้น การทดสอบในเด็กจึงต้องอาศัยความรู้เกี่ยวกับค่าอ้างอิงตามช่วงอายุและการตีความอย่างระมัดระวังเป็นพิเศษ [28]

ตารางที่ 4. สิ่งที่มักทำให้ผลการวิเคราะห์คลาดเคลื่อนมากที่สุด
ภาวะลิ่มเลือดอุดตันเฉียบพลัน	ทำให้ผลลัพธ์มีความน่าเชื่อถือน้อยลง
วาร์ฟาริน	ลดปริมาณโปรตีน C และอาจมีอาการคล้ายภาวะขาดโปรตีน C
ยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานโดยตรง	โดยเฉพาะอย่างยิ่งส่งผลกระทบต่อวิธีการตรวจวัดการแข็งตัวของเลือดบางวิธี
เฮปาริน	อาจทำให้ผลการทดสอบการทำงานผิดเพี้ยนไป
โรคตับ	ทำให้เกิดการลดลงรอง
ภาวะขาดวิตามินเค	ทำให้เกิดการลดลงรอง
การติดเชื้อรุนแรง	อาจมาพร้อมกับการลดลง
ภาวะการแข็งตัวของเลือดในหลอดเลือดกระจาย	มันสามารถลดตัวชี้วัดลงได้อย่างมาก
ทารกแรกเกิด	ต้องระบุอายุของบุคคลอ้างอิงแยกต่างหาก

แหล่งที่มาของตาราง [29]

วิธีดำเนินการศึกษาและวิธีตีความผลกิจกรรมและแอนติเจน

การประเมินทางห้องปฏิบัติการของโปรตีน C เกี่ยวข้องกับสองแนวทางหลัก ได้แก่ การทดสอบกิจกรรมและการทดสอบแอนติเจน การทดสอบการทำงานจะกำหนดว่าโปรตีนทำงานได้ดีเพียงใด ในขณะที่การทดสอบแอนติเจนจะกำหนดว่ามีโปรตีนอยู่ในพลาสมามากน้อยเพียงใด การรวมกันของตัวบ่งชี้ทั้งสองนี้ช่วยในการพิจารณาว่ามีการขาดแคลนเชิงปริมาณหรือความบกพร่องเชิงคุณภาพในโมเลกุลหรือไม่ [30]

สำหรับการประเมินเบื้องต้นของภาวะขาดเอนไซม์แต่กำเนิดที่สงสัย แหล่งข้อมูลห้องปฏิบัติการหลายแห่งแนะนำให้ทำการทดสอบกิจกรรมการทำงาน ไม่ใช่เพียงแค่การทดสอบแอนติเจน ห้องปฏิบัติการ Mayo Clinic ระบุอย่างชัดเจนว่าการทดสอบกิจกรรมการทำงานเป็นวิธีที่เหมาะสมที่สุดสำหรับการทดสอบเบื้องต้นของภาวะขาดเอนไซม์แต่กำเนิดที่สงสัย เนื่องจากในประเภทที่ 2 โปรตีนอาจมีอยู่ในปริมาณปกติแต่มีการทำงานบกพร่อง [31]

หากกิจกรรมลดลง ขั้นตอนต่อไปคือการประเมินแอนติเจน เมื่อทั้งกิจกรรมและแอนติเจนลดลง จะสอดคล้องกับประเภทที่ 1 เมื่อกิจกรรมลดลงแต่แอนติเจนปกติ ประเภทที่ 2 มีแนวโน้มที่จะเกิดขึ้นมากกว่า อย่างไรก็ตาม แม้แต่แนวทางนี้ก็ไม่ได้ขจัดความจำเป็นในการวิเคราะห์ซ้ำนอกเหนือจากสภาวะเฉียบพลันและที่เกิดจากยา เกรงว่าการลดลงชั่วคราวจะถูกเข้าใจผิดว่าเป็นภาวะทางพันธุกรรม [32]

เกณฑ์ของห้องปฏิบัติการจะแตกต่างกันไปตามวิธีการ ห้องปฏิบัติการ Mayo Clinic ระบุช่วงอ้างอิงสำหรับกิจกรรมในผู้ใหญ่ไว้ที่ 70-150% และค่าที่ต่ำกว่าประมาณ 60-70% อาจบ่งชี้ถึงการขาดแต่กำเนิดหากไม่รวมสาเหตุรอง อย่างไรก็ตาม นี่ไม่ใช่มาตรฐานสากล แต่เป็นเกณฑ์มาตรฐานสำหรับห้องปฏิบัติการเฉพาะ ดังนั้นในทางปฏิบัติจึงมักใช้ค่าอ้างอิงเฉพาะสำหรับวิธีการเฉพาะ [33]

โดยทั่วไปแล้ว ระดับโปรตีน C ที่สูงขึ้นไม่มีนัยสำคัญทางคลินิกที่พิสูจน์ได้ MedlinePlus รายงานว่าระดับโปรตีน C หรือโปรตีน S ที่สูงขึ้นไม่เป็นที่ทราบกันว่าก่อให้เกิดปัญหาทางการแพทย์ นี่เป็นสิ่งสำคัญสำหรับการปฏิบัติในชีวิตประจำวัน: ความสนใจทางคลินิกมักจะมุ่งเน้นไปที่การลดลงหรือการทำงานผิดปกติ ไม่ใช่การเพิ่มขึ้น [34]

ตารางที่ 5 วิธีการอ่านค่าการรวมกันของกิจกรรมโปรตีนซีและแอนติเจน
การทำงานปกติ แอนติเจนปกติ	ไม่น่าจะเกิดการขาดแคลน
กิจกรรมลดลง แอนติเจนลดลง	ดูเหมือนจะเป็นภาวะขาดธาตุเหล็กชนิดที่ 1 มากกว่า
กิจกรรมลดลง แอนติเจนปกติ	ดูเหมือนจะเป็นภาวะขาดธาตุเหล็กชนิดที่ 2 มากกว่า
กิจกรรมอยู่ในระดับต่ำมากหรือตรวจไม่พบ	ควรพิจารณาภาวะขาดสารอาหารแต่กำเนิดที่รุนแรง โดยเฉพาะในทารกแรกเกิด
การลดขนาดยาเพียงครั้งเดียวเนื่องจากอาการป่วยหรือการใช้ยา warfarin	ไม่ยืนยันว่าเป็นการขาดสารอาหารทางพันธุกรรม
ผลลัพธ์ปกติในระยะคงที่	ทำให้โอกาสเกิดภาวะขาดสารอาหารรุนแรงและเรื้อรังลดลง
ผลลัพธ์ที่เพิ่มขึ้น	โดยทั่วไปไม่ถือว่ามีความสำคัญทางคลินิก

แหล่งที่มาของตาราง [35]

อาการทางคลินิกที่เกี่ยวข้องกับการขาดโปรตีนซีมีอะไรบ้าง?

ในผู้ใหญ่ อาการที่พบได้บ่อยที่สุดคือภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ โดยเฉพาะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำส่วนลึกและลิ่มเลือดอุดตันในปอด ความเสี่ยงจะเพิ่มขึ้นเป็นพิเศษเมื่อมีแนวโน้มทางพันธุกรรมร่วมกับปัจจัยกระตุ้น ได้แก่ การผ่าตัด การบาดเจ็บ การนอนนิ่ง การตั้งครรภ์ การใช้ยาที่มีเอสโตรเจน และการอักเสบที่เกิดขึ้น การขาดฮอร์โมนเองไม่ได้นำไปสู่ภาวะลิ่มเลือดอุดตันเสมอไป แต่จะลดเกณฑ์การเกิดภาวะดังกล่าว [36]

ผู้ที่มีภาวะขาดสารพันธุกรรมบางรายอาจไม่มีอาการใดๆ นี่เป็นประเด็นสำคัญ: การตรวจพบความแปรปรวนในห้องปฏิบัติการไม่ได้หมายความว่าเหตุการณ์นั้นจะเกิดขึ้นอย่างแน่นอน ดังนั้น คุณค่าทางคลินิกของการทดสอบจึงไม่ได้ขึ้นอยู่กับจำนวนผลลัพธ์เท่านั้น แต่ยังขึ้นอยู่กับประวัติครอบครัว อายุของผู้ป่วย ปัจจัยเสี่ยง และผลลัพธ์นั้นจะมีผลต่อมาตรการป้องกันหรือไม่ [37]

ในกรณีที่ขาดโปรตีนซีแต่กำเนิดอย่างรุนแรง ภาพรวมจะแตกต่างออกไป ทารกแรกเกิดอาจเกิดภาวะเลือดออกใต้ผิวหนังอย่างรุนแรง เนื้อเยื่อผิวหนังตาย และลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำและหลอดเลือดแดงเป็นบริเวณกว้าง บางครั้งอาจเกิดขึ้นได้เร็วที่สุดในวันแรกของชีวิต นี่ไม่ใช่เพียงแค่ความผิดปกติในห้องปฏิบัติการ แต่เป็นภาวะที่คุกคามชีวิตซึ่งต้องได้รับการทดแทนโปรตีนซีฉุกเฉิน [38]

การขาดโปรตีนซีมีนัยสำคัญทางเภสัชวิทยาเช่นกัน ผู้ป่วยที่มีภาวะขาดโปรตีนซีแต่กำเนิดมีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดเนื้อเยื่อตายที่ผิวหนังจากการใช้วาร์ฟาริน โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากเริ่มใช้วาร์ฟารินโดยไม่มีการครอบคลุมยาต้านการแข็งตัวของเลือดทางหลอดเลือดดำอย่างเพียงพอ เนื่องจากโปรตีนซีลดลงเร็วกว่าปัจจัยโปรโคแอกกูลันต์ ซึ่งในทางกลับกันทำให้เกิดสภาวะที่ทำให้เกิดลิ่มเลือดได้มากขึ้นในช่วงเวลาสั้นๆ [39]

ความเชื่อมโยงกับภาวะหลอดเลือดแดงอุดตันในผู้ใหญ่ยังไม่ชัดเจนเท่ากับความเชื่อมโยงกับภาวะหลอดเลือดดำอุดตัน ดังนั้น โปรตีน C จึงไม่ถือเป็นคำอธิบายสากลสำหรับโรคหลอดเลือดสมองหรือโรคหัวใจวาย และการทดสอบภาวะเลือดแข็งตัวผิดปกติทางพันธุกรรมในผู้ใหญ่ที่มีภาวะหลอดเลือดแดงอุดตันเป็นประจำจึงไม่ได้รับการสนับสนุนจากแนวทางปัจจุบัน [40]

ตารางที่ 6. สถานการณ์ทางคลินิกหลักของภาวะขาดโปรตีนซี
ความบกพร่องทางพันธุกรรมระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง	อาจไม่แสดงอาการเป็นเวลานาน
อาการแสดงทั่วไปในผู้ใหญ่	ภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ
ภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้น	ภาวะลิ่มเลือดอุดตันในปอด
ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้น	การผ่าตัด, การบาดเจ็บ, การตรึงร่างกาย, การตั้งครรภ์, ฮอร์โมนเอสโตรเจน
โดยเฉพาะอย่างยิ่งในทารกแรกเกิดจะมีอาการรุนแรงมาก	เพอร์พูรา ฟุลมินานส์
ความเสี่ยงจากยา	เนื้อเยื่อผิวหนังตายจากยา Warfarin
บทบาทในการเกิดลิ่มเลือดในหลอดเลือดแดงในผู้ใหญ่	โดยทั่วไปแล้วไม่ถือเป็นพื้นฐานที่พิสูจน์ได้สำหรับการทดสอบ

แหล่งที่มาของตาราง [41]

การรักษา การป้องกัน และการจัดการผู้ป่วย

หากผู้ป่วยเคยมีภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำมาก่อน การรักษาจะมุ่งเน้นไปที่ตัวลิ่มเลือดอุดตันเองเป็นหลัก ไม่ใช่แค่ระดับโปรตีนซี คู่มือ Merck ระบุว่า ภาวะลิ่มเลือดอุดตันที่มีอาการในผู้ป่วยที่มีภาวะขาดโปรตีนซี จะได้รับการรักษาด้วยยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานโดยตรงหรือวาร์ฟาริน การเลือกใช้ยาขึ้นอยู่กับสถานการณ์ทางคลินิก การทำงานของไต ความเสี่ยงต่อการตกเลือด โรคร่วม และแผนการตั้งครรภ์ [42]

ต้องใช้ความระมัดระวังเป็นพิเศษเมื่อใช้ warfarin เนื่องจากโปรตีน C ลดลงอย่างรวดเร็วในช่วงเริ่มต้นของการรักษา อาจทำให้ความพร้อมในการเกิดลิ่มเลือดเพิ่มขึ้นชั่วคราวและเกิดเนื้อเยื่อตายที่ผิวหนังได้ หากหยุดยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดฉีดก่อนกำหนด ดังนั้น การเริ่มต้นการรักษาจึงต้องมีการทับซ้อนที่เหมาะสมและการติดตามอย่างใกล้ชิด และในหลายกรณี ยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานโดยตรงสามารถหลีกเลี่ยงปัญหานี้ได้ [43]

ในกรณีที่ขาดโปรตีนซีแต่กำเนิดอย่างรุนแรง โดยเฉพาะในทารกแรกเกิดที่มีภาวะเลือดออกใต้ผิวหนังอย่างรุนแรง การรักษาด้วยยาต้านการแข็งตัวของเลือดแบบมาตรฐานอาจไม่เพียงพอหากไม่มีการบำบัดทดแทน องค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) ระบุว่าโปรตีนซีเข้มข้นของมนุษย์ได้รับการอนุมัติสำหรับการป้องกันและรักษาภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำและภาวะเลือดออกใต้ผิวหนังอย่างรุนแรงในผู้ป่วยที่มีภาวะขาดโปรตีนซีแต่กำเนิดอย่างรุนแรง นี่เป็นหนึ่งในกรณีที่หายากที่โปรตีนเฉพาะได้รับการทดแทนอย่างแท้จริงในฐานะยาช่วยชีวิต [44]

การป้องกันในผู้ที่ไม่มีอาการจะพิจารณาเป็นรายบุคคล การใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดอย่างต่อเนื่องไม่จำเป็นสำหรับทุกคน บ่อยครั้ง การป้องกันตามสถานการณ์จะถูกพิจารณาในระหว่างการผ่าตัด การนอนนิ่งเป็นเวลานาน การตั้งครรภ์ และช่วงหลังคลอด รวมถึงการหลีกเลี่ยงปัจจัยเสี่ยงเพิ่มเติม เช่น การสูบบุหรี่และการใช้ยาที่มีเอสโตรเจนอย่างไม่ควบคุม ดังนั้น การระบุภาวะขาดสารอาหารอย่างมีความหมายสามารถส่งผลต่อวิถีชีวิตและมาตรการป้องกันได้แม้กระทั่งก่อนที่ผู้ป่วยจะมีอาการลิ่มเลือดอุดตัน [45]

การตรวจทางพันธุกรรมไม่จำเป็นสำหรับการวินิจฉัยในผู้ป่วยส่วนใหญ่ จะพิจารณาเมื่อพบความบกพร่องที่ได้รับการยืนยันทางฟีโนไทป์ และเมื่อการตอบสนองทางพันธุกรรมมีแนวโน้มที่จะส่งผลต่อการให้คำปรึกษาแก่ครอบครัวหรือการตัดสินใจทางคลินิก ในทางปฏิบัติทั่วไป พื้นฐานของการวินิจฉัยยังคงเป็นการตรวจวัดทางห้องปฏิบัติการซ้ำๆ ในเวลาที่เหมาะสมและการตีความทางคลินิกที่ถูกต้อง [46]

คำถามที่พบบ่อย

ผลการตรวจที่ต่ำเพียงครั้งเดียวสามารถวินิจฉัยภาวะขาดโปรตีนซีแต่กำเนิดได้ทันทีหรือไม่?
ไม่ได้ ผลการตรวจที่ต่ำเพียงครั้งเดียวไม่สามารถพิสูจน์ภาวะขาดโปรตีนซีที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้ เนื่องจากผลการตรวจอาจได้รับผลกระทบจากภาวะลิ่มเลือดอุดตันเฉียบพลัน วาร์ฟาริน โรคตับ ภาวะขาดวิตามินเค การติดเชื้อรุนแรง และภาวะอื่นๆ ที่เกิดขึ้นภายหลัง โดยปกติแล้วจำเป็นต้องทำการทดสอบซ้ำในช่วงระยะที่อาการคงที่ [47]

เวลาใดเหมาะสมที่สุดที่จะเข้ารับการตรวจหลังจากเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตัน?
โดยปกติแล้วไม่ควรตรวจในช่วงระยะเฉียบพลัน แนวทางปฏิบัติของอังกฤษแนะนำให้ตรวจหาภาวะขาดสารต้านการแข็งตัวของเลือดทางสรีรวิทยาหลังจากได้รับการรักษาด้วยยาต้านการแข็งตัวของเลือดเป็นเวลา 3 เดือนหลังจากเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันเฉียบพลัน ในขณะที่ MedlinePlus ระบุอย่างชัดเจนว่าการตรวจหลังจากเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันควรทำหลังจากฟื้นตัวแล้ว [48]

ฉันสามารถทำการทดสอบในขณะที่รับประทานวาร์ฟารินได้หรือไม่?
การทำเช่นนี้เป็นสิ่งที่ไม่พึงประสงค์อย่างยิ่ง เนื่องจากวาร์ฟารินจะลดโปรตีนซีและอาจทำให้เกิดความเข้าใจผิดว่าขาดโปรตีนซี ห้องปฏิบัติการบางแห่งแนะนำว่าไม่ควรทำการทดสอบหากรับประทานวาร์ฟารินในช่วง 2-4 สัปดาห์ก่อนหน้า [49]

อะไรสำคัญกว่ากัน: กิจกรรมหรือแอนติเจน?
สำหรับการประเมินเบื้องต้น กิจกรรมมักจะสำคัญกว่าเพราะแสดงให้เห็นว่าโปรตีนทำงานอย่างไร แอนติเจนช่วยชี้แจงประเภทของการขาด: เชิงปริมาณหรือเชิงคุณภาพ ในทางปฏิบัติ การทดสอบทั้งสองนี้เสริมซึ่งกันและกัน [50]

ผู้ที่มีภาวะขาดสารพันธุกรรมแต่กำเนิดนี้จะเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันเสมอไปหรือไม่?
ไม่ใช่ ผู้ที่มียีนนี้บางรายอาจไม่มีอาการและไม่เคยมีภาวะลิ่มเลือดอุดตันทางคลินิก อย่างไรก็ตาม ความเสี่ยงของพวกเขาจะสูงขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อมีปัจจัยกระตุ้นเพิ่มเติม ดังนั้นการป้องกันและการตระหนักรู้จึงมีความสำคัญ [51]

ระดับ โปรตีน C ที่สูงขึ้นเป็นอันตรายหรือไม่?
โดยทั่วไปแล้วระดับโปรตีน C ที่สูงขึ้นไม่ถือว่าเป็นปัญหาที่มีนัยสำคัญทางคลินิก วรรณกรรมปัจจุบันไม่ได้เชื่อมโยงระดับโปรตีน C ที่สูงขึ้นกับภาวะแทรกซ้อนทางการแพทย์ที่ได้รับการพิสูจน์แล้ว [52]

ควรพิจารณาภาวะขาดโปรตีนซีอย่างรุนแรงในทารกแรกเกิดเมื่อใด?
ในกรณีของโรคเลือดออกใต้ผิวหนังอย่างรุนแรง เนื้อเยื่อผิวหนังตายเป็นบริเวณกว้าง ลิ่มเลือดอุดตันหลายจุด และอาการรุนแรงในช่วงชั่วโมงหรือวันแรกของชีวิต จำเป็นต้องได้รับการตรวจอย่างเร่งด่วนและการบำบัดทดแทนด้วยโปรตีนซีเข้มข้นตั้งแต่เนิ่นๆ [53]

ควรตรวจญาติทุกคนของผู้ป่วยที่มีภาวะขาดโปรตีนซีหรือไม่?
ไม่ แนวทางปัจจุบันไม่แนะนำให้ตรวจญาติลำดับที่หนึ่งทุกคนเป็นประจำ ควรเลือกตรวจเฉพาะรายบุคคลและขึ้นอยู่กับว่าผลการตรวจจะมีผลต่อการตั้งครรภ์ การบำบัดด้วยฮอร์โมน การผ่าตัด หรือมาตรการป้องกันที่สำคัญอื่นๆ หรือไม่ [54]

บทสรุป

โปรตีน C เป็นสารต้านการแข็งตัวของเลือดตามธรรมชาติที่สำคัญ และการขาดโปรตีน C มักเกี่ยวข้องกับภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ อย่างไรก็ตาม ผลกระทบที่สำคัญในทางปฏิบัติคือ ระดับที่ต่ำไม่ได้บ่งชี้ถึงภาวะลิ่มเลือดอุดตันทางพันธุกรรมโดยอัตโนมัติ การวินิจฉัยที่ถูกต้องต้องอาศัยการกำหนดเวลาการทดสอบที่ถูกต้อง การยกเว้นสาเหตุรอง และการจับคู่กิจกรรมการทำงานกับแอนติเจน [55]

คุณค่าทางคลินิกในปัจจุบันของการทดสอบโปรตีนซีไม่ได้อยู่ที่การคัดกรองจำนวนมาก แต่เป็นการใช้แบบเจาะจง: ในผู้ป่วยที่สงสัยว่ามีภาวะลิ่มเลือดอุดตันอย่างมีนัยสำคัญ ในญาติบางคนจากครอบครัวที่เลือกไว้ และในทารกแรกเกิดที่มีอาการลิ่มเลือดอุดตันรุนแรง ในกรณีที่ขาดโปรตีนซีแต่กำเนิดอย่างรุนแรง การบำบัดทดแทนด้วยโปรตีนซีเข้มข้นเพื่อช่วยชีวิตเป็นไปได้ ในขณะที่สำหรับภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำทั่วไป พื้นฐานยังคงเป็นการให้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดอย่างเหมาะสมและการป้องกันการเกิดเหตุการณ์ซ้ำ [56]