นักวิทยาศาสตร์ได้ค้นพบกลไกภูมิคุ้มกันแบบใหม่ในมะเร็งสมอง

รองศาสตราจารย์ Filippo Veglia, Ph.D. และทีมงานของเขาที่ Wistar Institute ได้ค้นพบกลไกสำคัญที่ทำให้ glioblastoma เป็นมะเร็งสมองที่ร้ายแรงและมักเป็นอันตรายถึงชีวิต —กดระบบภูมิคุ้มกันเพื่อให้เนื้องอกสามารถเติบโตได้โดยไม่ต้องเผชิญกับการต่อต้านจากกลไกการป้องกันของร่างกาย

การค้นพบนี้ได้รับการตีพิมพ์ในบทความ "Glucose-driven histone lactylation ส่งเสริมฤทธิ์กดภูมิคุ้มกันของมาโครฟาจที่ได้มาจากโมโนไซต์ในไกลโอบลาสโตมา" ในด้านภูมิคุ้มกัน

“การวิจัยของเราแสดงให้เห็นว่ากลไกของการรักษามะเร็งด้วยตนเอง (หากมีความเข้าใจเพียงพอ) สามารถนำไปใช้ต่อต้านโรคได้อย่างมีประสิทธิภาพมาก” ดร. Veglia กล่าว

"ฉันตั้งตาคอยการวิจัยในอนาคตเกี่ยวกับกลไกของการกดภูมิคุ้มกันทางเมตาบอลิซึมในไกลโอบลาสโตมา และหวังว่าเราจะเรียนรู้เพิ่มเติมต่อไปเกี่ยวกับวิธีทำความเข้าใจและต่อสู้กับมะเร็งนี้ให้ดีขึ้น"

จนถึงขณะนี้ ยังไม่ค่อยมีการศึกษาเกี่ยวกับวิธีการที่มาโครฟาจและไมโครเกลียที่ได้มาจากโมโนไซต์สร้างสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกที่กดภูมิคุ้มกันในไกลโอบลาสโตมาได้อย่างไร

ห้องปฏิบัติการของ Weglia ได้ตรวจสอบกลไกของเซลล์ของการกดภูมิคุ้มกันในไกลโอบลาสโตมา และพบว่าในขณะที่ไกลโอบลาสโตมาดำเนินไป Macrophage ที่ได้มาจากโมโนไซต์จะเริ่มมีจำนวนมากกว่าไมโครเกลีย ซึ่งบ่งชี้ว่าความเหนือกว่าของมาโครฟาจที่ได้มาจากโมโนไซต์ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกนั้นมีประโยชน์ต่อมะเร็งในแง่ของ หลบเลี่ยงการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน

แท้จริงแล้ว มาโครฟาจที่ได้มาจากโมโนไซต์ แต่ไม่ใช่ไมโครเกลีย ได้ขัดขวางการทำงานของทีเซลล์ (เซลล์ภูมิคุ้มกันที่ทำลายเซลล์เนื้องอก) ในแบบจำลองพรีคลินิกและในผู้ป่วย ทีมงานยืนยันสิ่งนี้โดยการประเมินแบบจำลองไกลโอบลาสโตมาพรีคลินิกด้วยจำนวนมาโครฟาจที่ได้มาจากโมโนไซต์ที่ลดลงอย่างเทียม

ตามที่คาดไว้ แบบจำลองที่มีมาโครฟาจที่เป็นมะเร็งน้อยกว่าในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกแสดงผลลัพธ์ที่ดีขึ้นเมื่อเปรียบเทียบกับแบบจำลองไกลโอบลาสโตมามาตรฐาน

ไกลโอบลาสโตมาคิดเป็นสัดส่วนมากกว่าครึ่งหนึ่งของเนื้องอกมะเร็งทั้งหมดที่เกิดขึ้นในสมอง และการพยากรณ์โรคสำหรับผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคนี้ถือว่าแย่มาก โดยมีผู้ป่วยเพียง 25% เท่านั้นที่รอดชีวิตในปีแรกหลังการวินิจฉัย ไกลโอบลาสโตมาเป็นอันตรายไม่เพียงเพราะตำแหน่งของมันในสมอง แต่ยังเป็นเพราะสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกที่กดภูมิคุ้มกันด้วย ซึ่งทำให้ไกลโอบลาสโตมาต้านทานต่อ การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน ที่มีแนวโน้มดี

โดยการเขียนโปรแกรมเซลล์ภูมิคุ้มกันบางชนิด เช่น มาโครฟาจ (มาโครฟาจจากโมโนไซต์และไมโครเกลีย) ให้ทำงานกับเนื้องอกแทนที่จะต่อต้านมัน ไกลโอบลาสโตมาจะสร้างสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกสำหรับตัวมันเอง ซึ่งช่วยให้มะเร็งเติบโตอย่างรวดเร็วในขณะที่หลบเลี่ยงการต่อต้านมะเร็ง การตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน

การค้นหากลไก

หลังจากยืนยันบทบาทของมาโครฟาจที่ได้มาจากโมโนไซต์แล้ว ห้องปฏิบัติการของ Weglia ก็พยายามทำความเข้าใจอย่างแน่ชัดต่อไปว่าเซลล์ภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งเหล่านี้ทำงานต่อต้านระบบภูมิคุ้มกันอย่างไร

พวกเขาจัดลำดับมาโครฟาจเพื่อตรวจสอบว่าเซลล์มีรูปแบบการแสดงออกของยีนที่ผิดปกติซึ่งอาจบ่งชี้ยีนที่มีบทบาทในการกดภูมิคุ้มกันหรือไม่ และยังตรวจสอบรูปแบบการเผาผลาญของมาโครฟาจเพื่อทำความเข้าใจว่าการแสดงออกของยีนที่ผิดปกติเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญหรือไม่

การวิเคราะห์ยีนและเมแทบอลิซึมทำให้พวกเขาเกิดเมแทบอลิซึมของกลูโคส ชุดการทดสอบแสดงให้เห็นว่ามาโครฟาจที่ได้มาจากมอนอไซต์ซึ่งมีการเผาผลาญกลูโคสเพิ่มขึ้นและการแสดงออกของ GLUT1 ซึ่งเป็นตัวขนส่งกลูโคสหลัก ขัดขวางการทำงานของทีเซลล์โดยการปล่อยอินเตอร์ลิวคิน-10 (IL-10)

ทีมงานแสดงให้เห็นว่าไกลโอบลาสโตมาขัดขวางการเผาผลาญกลูโคสในมาโครฟาจเหล่านี้ ส่งผลให้ภูมิคุ้มกันบกพร่อง

การให้นมฮิสโตนและบทบาทของมัน

นักวิจัยได้ค้นพบว่ากุญแจสำคัญในการกดภูมิคุ้มกันของมาโครฟาจที่ได้มาจากโมโนไซต์ที่เกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึมของกลูโคสอยู่ในกระบวนการที่เรียกว่า "ฮิสโตน แลคติเลชัน" ฮิสโตนเป็นโปรตีนที่มีโครงสร้างในจีโนมที่มีบทบาทสำคัญในการแสดงออกของยีน เช่น IL-10 ในบางบริบท

โดยการเผาผลาญกลูโคสอย่างรวดเร็ว มาโครฟาจที่ได้มาจากโมโนไซต์จะผลิตแลคเตต ซึ่งเป็นผลพลอยได้จากการเผาผลาญกลูโคส ฮิสโตนสามารถกลายเป็น "แลคติเลต" (นั่นคือ แลคเตตถูกรวมเข้ากับฮิสโตน) โดยที่การจัดระเบียบฮิสโตนส่งเสริมการแสดงออกของ IL-10 ซึ่งผลิตโดยมาโครฟาจที่ได้มาจากโมโนไซต์ เพื่อรองรับการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง

วิธีแก้ปัญหา

แต่คุณจะหยุดฤทธิ์กดภูมิคุ้มกันของมาโครฟาจที่ได้จากโมโนไซต์ที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญกลูโคสได้อย่างไร ดร. เวเกลียและทีมงานของเขาระบุวิธีแก้ปัญหาที่เป็นไปได้ นั่นคือ PERK ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่พวกเขาระบุว่าเป็นตัวควบคุมการเผาผลาญกลูโคสและการแสดงออกของ GLUT1 ในมาโครฟาจ

ในแบบจำลองพรีคลินิกของไกลโอบลาสโตมา การกำหนดเป้าหมายไปที่ PERK จะขัดขวางการหลั่งน้ำนมของฮิสโตนและฤทธิ์กดภูมิคุ้มกันของมาโครฟาจ และเมื่อรวมกับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน จะขัดขวางการลุกลามของไกลโอบลาสโตมา และกระตุ้นให้เกิดภูมิคุ้มกันในระยะยาว ซึ่งปกป้องสมองจากการงอกใหม่ของเนื้องอก โดยเสนอแนะว่าการกำหนดเป้าหมายที่ PERK-ฮิสโตน แกนการให้นมบุตรอาจเป็นกลยุทธ์ที่ใช้ได้ในการต่อสู้กับมะเร็งสมองที่อันตรายถึงชีวิตนี้