นักวิทยาศาสตร์ค้นพบกลไกการกดภูมิคุ้มกันใหม่ในมะเร็งสมอง

รองศาสตราจารย์ฟิลิปโป เวเกลีย และทีมงานที่สถาบันวิสตาร์ ได้ค้นพบกลไกสำคัญที่ทำให้glioblastomaซึ่งเป็นมะเร็งสมองที่ร้ายแรงและมักถึงแก่ชีวิต กดภูมิคุ้มกันของร่างกาย ทำให้เนื้องอกสามารถเติบโตได้โดยไม่ถูกขัดขวางการป้องกันของร่างกาย

การค้นพบของพวกเขาได้รับการตีพิมพ์ในบทความเรื่อง "Glucose-driven histone lactylation promotes the immunosuppressive activity of monocyte-derived macrophages in glioblastoma" ในวารสาร Immunity

“การศึกษาของเราแสดงให้เห็นว่าหากเราเข้าใจกลไกการดำรงอยู่ของมะเร็งอย่างเพียงพอ เราก็สามารถใช้มันต่อสู้กับโรคได้อย่างมีประสิทธิภาพ” ดร. Veglia กล่าว

"ฉันตั้งตารอการศึกษาในอนาคตเกี่ยวกับกลไกการกดภูมิคุ้มกันที่เกิดจากกระบวนการเผาผลาญใน glioblastoma และหวังว่าเราจะได้เรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับวิธีการทำความเข้าใจและต่อสู้กับมะเร็งชนิดนี้ให้ดีขึ้นต่อไป"

จนถึงขณะนี้ มีการศึกษาน้อยมากว่าแมคโครฟาจและไมโครเกลียที่ได้มาจากโมโนไซต์สร้างสภาพแวดล้อมเนื้องอกที่กดภูมิคุ้มกันใน glioblastoma ได้อย่างไร

ห้องปฏิบัติการ Veglia ได้ทำการศึกษาเกี่ยวกับกลไกของเซลล์ในการกดภูมิคุ้มกันใน glioblastoma และพบว่าเมื่อ glioblastoma ดำเนินไป แมโครฟาจที่ได้จากโมโนไซต์จะเริ่มมีจำนวนมากกว่าไมโครเกลีย ซึ่งบ่งชี้ว่าการมีแมคโครฟาจที่ได้จากโมโนไซต์อยู่มากในไมโครสภาพแวดล้อมของเนื้องอกนั้นมีประโยชน์ต่อมะเร็งในแง่ของการหลบเลี่ยงภูมิคุ้มกัน

แท้จริงแล้ว เซลล์แมคโครฟาจที่ได้จากโมโนไซต์ แต่ไม่ใช่ไมโครเกลีย ขัดขวางการทำงานของเซลล์ที (เซลล์ภูมิคุ้มกันที่ฆ่าเซลล์เนื้องอก) ในแบบจำลองก่อนการทดลองทางคลินิกและในผู้ป่วย ทีมวิจัยได้ยืนยันเรื่องนี้โดยการประเมินแบบจำลองก่อนการทดลองทางคลินิกของกลีโอมาส์กด้วยการลดจำนวนเซลล์แมคโครฟาจที่ได้จากโมโนไซต์ลงโดยเทียม

ตามที่คาดไว้ โมเดลที่มีแมคโครฟาจมะเร็งน้อยกว่าในสภาพแวดล้อมของเนื้องอกจะแสดงผลลัพธ์ที่ปรับปรุงดีขึ้นเมื่อเทียบกับโมเดล glioblastoma มาตรฐาน

มะเร็งกลีโอบลาสโตมาคิดเป็นมากกว่าครึ่งหนึ่งของเนื้องอกร้ายทั้งหมดที่เกิดขึ้นในสมอง และผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคนี้มีแนวโน้มว่าจะรอดชีวิตน้อยมาก โดยมีเพียง 25% ของผู้ป่วยที่รอดชีวิตในปีแรกหลังการวินิจฉัย มะเร็งกลีโอบลาสโตมาเป็นอันตรายไม่เพียงเพราะตำแหน่งในสมองเท่านั้น แต่ยังรวมถึงสภาพแวดล้อมของเนื้องอกที่กดภูมิคุ้มกันด้วย ซึ่งทำให้มะเร็งกลีโอบลาสโตมาดื้อต่อภูมิคุ้มกัน บำบัดที่มีแนวโน้ม ดี

การตั้งโปรแกรมเซลล์ภูมิคุ้มกันบางชนิด เช่น แมคโครฟาจ (แมคโครฟาจที่ได้มาจากโมโนไซต์และไมโครเกลีย) ให้ทำงานกับเนื้องอกแทนที่จะต่อต้านเนื้องอก ทำให้กลีโอมาสต์มาสร้างสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกขึ้นมาเอง ซึ่งช่วยให้มะเร็งเติบโตได้อย่างรวดเร็วในขณะที่หลบเลี่ยงการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อมะเร็ง

การชี้แจงกลไก

หลังจากได้ยืนยันบทบาทของแมคโครฟาจที่ได้จากโมโนไซต์แล้ว ห้องทดลองของ Weglia ก็พยายามทำความเข้าใจว่าเซลล์ภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งเหล่านี้ทำงานกับระบบภูมิคุ้มกันอย่างไร

พวกเขาจัดลำดับแมคโครฟาจเพื่อตรวจสอบว่าเซลล์มีรูปแบบการแสดงออกของยีนที่ผิดปกติใดๆ ที่อาจบ่งชี้ถึงยีนที่มีบทบาทในการกดภูมิคุ้มกันหรือไม่ และพวกเขายังตรวจสอบรูปแบบการเผาผลาญของแมคโครฟาจอีกด้วยเพื่อดูว่าการแสดงออกของยีนที่ผิดปกติเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญหรือไม่

การวิเคราะห์ยีนและการเผาผลาญนำไปสู่การเผาผลาญกลูโคส ชุดการทดสอบแสดงให้เห็นว่าแมคโครฟาจที่ได้จากโมโนไซต์ที่มีการเผาผลาญกลูโคสเพิ่มขึ้นและมีการแสดงออกของ GLUT1 ซึ่งเป็นตัวขนส่งหลักของกลูโคส จะปิดกั้นการทำงานของเซลล์ T โดยการปล่อยอินเตอร์ลิวคิน-10 (IL-10)

ทีมวิจัยได้แสดงให้เห็นว่า glioblastoma จะไปรบกวนการเผาผลาญกลูโคสในแมคโครฟาจเหล่านี้ ส่งผลให้ภูมิคุ้มกันลดลง

ฮิสโตนแลคทิเลชันและบทบาทของมัน

นักวิจัยพบว่ากุญแจสำคัญของกิจกรรมการกดภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญกลูโคสของแมคโครฟาจที่ได้จากโมโนไซต์นั้นอยู่ที่กระบวนการที่เรียกว่า "ฮิสโตนแลคทิเลชัน" ฮิสโตนเป็นโปรตีนโครงสร้างในจีโนมที่มีบทบาทสำคัญในการแสดงออกของยีน เช่น IL-10 ในบริบทบางอย่าง

เซลล์แมคโครฟาจที่ได้จากโมโนไซต์จะเผาผลาญกลูโคสอย่างรวดเร็วโดยสร้างแล็กเทตซึ่งเป็นผลพลอยได้จากการเผาผลาญกลูโคส ฮิสโตนสามารถ "ถูกแล็กทิเลต" ได้ (กล่าวคือ แล็กเทตถูกรวมเข้าในฮิสโตน) ในลักษณะที่การจัดระเบียบของฮิสโตนส่งเสริมการแสดงออกของ IL-10 ซึ่งผลิตขึ้นโดยเซลล์แมคโครฟาจที่ได้จากโมโนไซต์เพื่อสนับสนุนการเติบโตของเซลล์มะเร็ง

วิธีแก้ไขปัญหา

แต่จะหยุดยั้งกิจกรรมการกดภูมิคุ้มกันของแมคโครฟาจที่ได้จากโมโนไซต์ซึ่งเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญกลูโคสได้อย่างไร ดร. Veglia และทีมของเขาได้ระบุวิธีแก้ปัญหาที่เป็นไปได้: PERK ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่พวกเขาระบุว่าเป็นตัวควบคุมการเผาผลาญกลูโคสและการแสดงออกของ GLUT1 ในแมคโครฟาจ

จากแบบจำลองก่อนทางคลินิกของ glioblastoma การกำหนดเป้าหมาย PERK จะทำให้การทำงานของฮิสโตนแลคทิเลชันและแมคโครฟาจถูกกดภูมิคุ้มกัน และเมื่อใช้ร่วมกับภูมิคุ้มกันบำบัด จะทำให้การลุกลามของ glioblastoma ถูกบล็อกและกระตุ้นภูมิคุ้มกันระยะยาวที่ปกป้องสมองจากการกลับมาเกิดใหม่ของเนื้องอก แสดงให้เห็นว่าการกำหนดเป้าหมายที่แกนการทำงานของฮิสโตนแลคทิเลชัน PERK อาจเป็นกลยุทธ์ที่มีประสิทธิผลในการต่อสู้กับมะเร็งสมองที่ร้ายแรงนี้