ยาจะทำการรีโปรแกรมแมคโครฟาจและยับยั้งการเติบโตของเนื้องอกของต่อมลูกหมากและกระเพาะปัสสาวะ

การบำบัดแบบใหม่ที่สามารถตั้งโปรแกรมเซลล์ภูมิคุ้มกันใหม่เพื่อเพิ่มกิจกรรมต่อต้านเนื้องอกได้ช่วยลดขนาด ของเนื้องอก ต่อมลูกหมากและ กระเพาะ ปัสสาวะ ที่รักษายาก ในหนูได้ ตามการค้นพบโดยนักวิทยาศาสตร์จาก Johns Hopkins Kimmel Cancer Center และ Bloomberg Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy รวมไปถึง Johns Hopkins Drug Discovery Research Group

ภูมิคุ้มกันบำบัดซึ่งช่วยให้ระบบภูมิคุ้มกันจดจำและต่อสู้กับเนื้องอกได้ ถือเป็นการปฏิวัติการรักษามะเร็งหลายประเภท อย่างไรก็ตาม การบำบัดเหล่านี้ซึ่งกระตุ้นการผลิตและกระตุ้นเซลล์ T ที่ทำลายเนื้องอกนั้นไม่ได้ผลกับมะเร็งต่อมลูกหมากและมะเร็งกระเพาะปัสสาวะชนิดรุนแรง

สาขาวิชาเนื้องอกวิทยาพยายามทำความเข้าใจมานานแล้วว่าเหตุใดภูมิคุ้มกันบำบัดจึงไม่ได้ผลกับมะเร็งเหล่านี้ และจะปรับปรุงประสิทธิภาพของการบำบัดได้อย่างไร ผู้เขียนอาวุโสของการศึกษานี้คือ เจลานี ซาริฟ ศาสตราจารย์ด้านเนื้องอกวิทยาที่มหาวิทยาลัยจอห์นส์ ฮอปกินส์ และเพื่อนร่วมงานของเขา สงสัยว่าเซลล์ภูมิคุ้มกันที่เรียกว่าแมคโครฟาจเป็นสาเหตุ ในบางสภาวะ แมคโครฟาจจะช่วยให้เนื้องอกเติบโตและยับยั้งการทำงานของเซลล์ที ทำให้การตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อมะเร็งอ่อนแอลง

“จุดเน้นของงานของเราคือการรีโปรแกรมแมคโครฟาจที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกที่กดภูมิคุ้มกันให้เป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันที่กระตุ้นการตอบสนองต่อต้านเนื้องอกเพื่อปรับปรุงการตอบสนองทางการรักษาต่อภูมิคุ้มกันบำบัดและการรักษามะเร็งมาตรฐานอื่นๆ” ซาริฟกล่าว

แมคโครฟาจที่กดภูมิคุ้มกันต้องอาศัยกรดอะมิโนกลูตามีน ซาริฟและเพื่อนร่วมงานของเขาเคยแสดงให้เห็นว่าสารตั้งต้นของแมคโครฟาจที่เรียกว่าโมโนไซต์จะพัฒนาเป็นแมคโครฟาจที่กระตุ้นภูมิคุ้มกันเมื่อเพาะเลี้ยงในห้องแล็บโดยไม่มีกลูตามีน ในทางกลับกัน เมื่อโมโนไซต์เติบโตร่วมกับกลูตามีน พวกมันจะกลายเป็นแมคโครฟาจที่กดภูมิคุ้มกัน

ซาริฟและทีมของเขาตั้งสมมติฐานว่ายาที่ปิดกั้นการเข้าถึงกลูตามีนของเซลล์ภูมิคุ้มกันจะเปลี่ยนสมดุลของแมคโครฟาจไปเป็นชนิดที่กระตุ้นภูมิคุ้มกันและช่วยให้เนื้องอกหดตัวลง การวิจัยแสดงให้เห็นว่ายาที่เรียกว่า 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON) ซึ่งขัดขวางไม่ให้เนื้องอกขาดกลูตามีน จะทำให้เนื้องอกที่ต้องอาศัยกลูตามีนในการเติบโตหดตัวลง อย่างไรก็ตาม การพัฒนายานี้เพื่อใช้เป็นยารักษามะเร็งต้องหยุดชะงักไปหลายสิบปีก่อนเนื่องจากมีความเป็นพิษต่อระบบทางเดินอาหารและผลข้างเคียงที่เป็นอันตราย

ซาริฟใช้ยาบล็อกกลูตามีนทดลองที่พัฒนาโดยบาร์บารา สลัชเชอร์ ผู้อำนวยการ Johns Hopkins Drug Discovery Research Group และโจนาธาน พาวเวลล์ อดีตผู้อำนวยการร่วมของ Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy ผู้เขียนร่วมในการศึกษา ยา JHU083 เป็นโมเลกุลชนิดหนึ่งที่เรียกว่าโพรดรัก ซึ่งเซลล์ภายในร่างกายจะเปลี่ยนเป็นยาออกฤทธิ์

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง JHU083 สามารถเปลี่ยนรูปแบบการบล็อกกลูตามีนที่ใช้งานได้ภายในเนื้องอกเท่านั้น เพื่อป้องกันผลข้างเคียงที่เป็นอันตรายในส่วนอื่นๆ ของร่างกาย การศึกษาแสดงให้เห็นว่ายานี้ทำให้เนื้องอกเล็กลง ลดการแพร่กระจายของมะเร็ง และเพิ่มอัตราการรอดชีวิตในสัตว์ที่มีมะเร็งผิวหนัง ลำไส้ใหญ่ เลือด และสมอง รวมถึงมะเร็งเต้านมบางชนิดที่รักษาได้ยาก

“Barbara Slusher และทีมงานของเธอได้ปรับเปลี่ยนสารเคมีของยาเพื่อให้ยาไหลเวียนไปทั่วร่างกายอย่างเฉื่อยๆ และจะทำงานได้ก็ต่อเมื่อยาออกฤทธิ์กับเซลล์มะเร็งเท่านั้น” Zarif อธิบาย “เนื่องจากยารูปแบบออกฤทธิ์จะออกฤทธิ์เฉพาะในเซลล์มะเร็งเท่านั้น จึงสามารถให้ยาในขนาดที่น้อยลงได้ ซึ่งจะช่วยลดความเสี่ยงของผลข้างเคียงได้มากขึ้น”

Zarif และเพื่อนร่วมงานของเขาแสดงให้เห็นว่า JHU083 ขัดขวางการใช้กลูตามีนในเนื้องอกต่อมลูกหมากและกระเพาะปัสสาวะในหนู ทำให้การเติบโตของเนื้องอกลดลงและทำให้เซลล์เนื้องอกตาย นอกจากนี้ยังได้รีโปรแกรมแมคโครฟาจที่กดภูมิคุ้มกันให้กลายเป็นแมคโครฟาจที่กระตุ้นภูมิคุ้มกัน แมคโครฟาจเองเริ่มทำลายเซลล์เนื้องอก พวกมันยังช่วยดึงดูดเซลล์ T และเซลล์เพชฌฆาตธรรมชาติให้เข้ามาที่เนื้องอกอีกด้วย

การเพิ่มภูมิคุ้มกันบำบัดที่เรียกว่าสารยับยั้งจุดตรวจ ซึ่งกระตุ้นการทำงานของเซลล์ทีในเนื้องอก ไม่ได้เพิ่มผลของ JHU083 ซาริฟอธิบายว่าสาเหตุน่าจะมาจากเนื้องอกที่ได้รับการรักษาด้วย JHU083 มีฤทธิ์ต้านเนื้องอกอยู่แล้วมาก

“JHU083 อาจเป็นยาต้านมะเร็งที่มีแนวโน้มดีสำหรับเนื้องอกที่มีแมคโครฟาจกดภูมิคุ้มกันและมีเซลล์ T น้อยเกินไป” เขากล่าว “นอกจากนี้ยังอาจเป็นยาที่มีแนวโน้มดีสำหรับเนื้องอกที่ไม่ตอบสนองต่อสารยับยั้งจุดตรวจ”

ซาริฟวางแผนที่จะร่วมมือกับเพื่อนร่วมงานที่มหาวิทยาลัยจอห์นส์ฮอปกินส์เพื่อเริ่มการทดลองทางคลินิกของ JHU083 ในผู้ป่วยมะเร็งต่อมลูกหมากหรือมะเร็งกระเพาะปัสสาวะที่รักษายาก เพื่อทดสอบว่ายานี้สามารถทำให้เนื้องอกเล็กลงและป้องกันการแพร่กระจายได้หรือไม่ นอกจากนี้ พวกเขายังต้องการศึกษาต่อไปว่าการใช้ JHU083 ร่วมกับการรักษาอื่นๆ จะช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษาเนื้องอกหรือไม่

การศึกษานี้ได้รับการตีพิมพ์ในวารสาร Cancer Immunology Research