การศึกษาวิจัยเน้นย้ำถึงความจำเป็นในการบำบัดเฉพาะเซลล์ชนิดต่างๆ สำหรับ HIV

นักวิจัยจากมหาวิทยาลัยอิลลินอยส์ได้แสดงให้เห็นถึงความสำคัญของการกำหนดเป้าหมายไปที่เซลล์ประเภทเฉพาะในการรักษาเอชไอวี การศึกษาของพวกเขาซึ่งตีพิมพ์ในวารสาร Proceedings of the National Academy of Sciencesถือเป็นการศึกษากลุ่มแรกๆ ที่ศึกษาผลกระทบที่แตกต่างกันหรือเฉพาะเซลล์ประเภทของการปรับเวลาแฝงของเอชไอวีต่อเซลล์ไมอีลอยด์ ซึ่งเป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันชนิดหนึ่งที่ผลิตขึ้นในไขกระดูก

อุปสรรคสำคัญประการหนึ่งในการกำจัดการติดเชื้อ HIVคือการจัดการระยะแฝง หรือช่วงเวลาที่เซลล์ที่ติดเชื้ออยู่ในระยะสงบนิ่งและไม่สามารถผลิตไวรัสได้ เซลล์ HIV แฝงจะสะสมในร่างกายในบริเวณที่เรียกว่าแหล่งกักเก็บ แหล่งกักเก็บไวรัสแฝงเป็นปัญหาเพราะเซลล์เหล่านี้สามารถเริ่มผลิตไวรัสได้ทุกเมื่อ

การกำจัดโรคให้หมดสิ้นต้องกำจัดเซลล์แฝงทั้งหมดออกจากร่างกายหรือต้านทานการกระตุ้นอย่างถาวร อย่างไรก็ตาม การกระตุ้นซ้ำอาจเกิดขึ้นได้จากหลายปัจจัย รวมถึงสัญญาณที่ควบคุมการแบ่งตัวของเซลล์ไมอีลอยด์

การควบคุมระยะเวลาแฝงของ HIV ในเซลล์แมคโครฟาจที่ได้จากโมโนไซต์ (MDM) อาจก่อให้เกิดความเสี่ยงต่อการแพร่กระจายของไวรัส การแบ่งตัวของโมโนไซต์เป็นแมคโครฟาจสามารถกระตุ้นให้ HIV กลับมาทำงานอีกครั้ง ซึ่งอาจส่งเสริมการแพร่กระจายของไวรัสในเนื้อเยื่อ (ซ้ายบน) ออราโนฟิน ซึ่งเป็นสารตัวอย่างทางคลินิก จะลด DNA ของไวรัสในเลือดและส่งเสริมระยะเวลาแฝงของ HIV ในเซลล์ T และโมโนไซต์ แต่ทำให้ HIV กลับมาทำงานอีกครั้งใน MDM (ซ้ายล่าง) ใน MDM เราตั้งสมมติฐานว่าการยับยั้ง TrxR โดยออราโนฟินจะนำไปสู่การสะสมของอนุมูลออกซิเจน (ROS) ซึ่งกระตุ้นให้ NF-κB ทำงานและกระตุ้นโปรโมเตอร์ LTR ของ HIV (ขวา) การยับยั้ง TrxR อาจลดการลดลงของสารตั้งต้น ทำให้โปรตีน Tat ยังคงถูกออกซิไดซ์โดยเฉพาะ ซึ่งสามารถจับกับ TAR และเริ่มการถอดรหัสของ HIV ได้ แหล่งที่มา: Proceedings of the National Academy of Sciences (2024) ดอย: 10.1073/pnas.2313823121

เป็นเวลาหลายปีแล้วที่การวิจัยการรักษา HIV มุ่งเน้นไปที่แนวทางสองวิธีที่เรียกว่า "ช็อตแล้วฆ่า" และ "บล็อคแล้วล็อก" โดยวิธีแรกจะทำงานร่วมกับการบำบัดด้วยยาต้านไวรัสเพื่อกระตุ้นเซลล์ที่ติดเชื้อแฝงและฆ่าเซลล์เหล่านั้นผ่านกระบวนการอะพอพโทซิสหรือการตายของเซลล์ตามโปรแกรม ในขณะที่วิธีหลังจะบังคับให้เซลล์ที่ติดเชื้ออยู่ในสถานะแฝงลึกซึ่งเซลล์จะไม่สามารถกลับมาทำงานเองได้

การวิจัยเกี่ยวกับเทคนิคเหล่านี้โดยทั่วไปจะมุ่งเน้นไปที่เซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดหนึ่งที่เรียกว่าเซลล์ T ซึ่งเป็นเป้าหมายหลักของการติดเชื้อ HIV อย่างไรก็ตาม แหล่งกักเก็บเชื้อแฝงประกอบด้วยมากกว่าเซลล์ T เพียงอย่างเดียว ในความเป็นจริง เซลล์เหล่านี้ประกอบด้วยเซลล์ประเภทต่างๆ มากมายหลายสิบชนิด โดยแต่ละชนิดมีรูปแบบการแสดงออกของยีน HIV เฉพาะของตัวเอง

Collin Kieffer ผู้ช่วยศาสตราจารย์ด้านจุลชีววิทยาและผู้เขียนรายงานกล่าวว่า "มีเซลล์หลากหลายชนิดมาก แม้แต่ในสายพันธุ์เดียวกัน" "ความแปรปรวนของการตอบสนองในแหล่งกักเก็บเหล่านี้จะเพิ่มขึ้นตามประเภทเซลล์ใหม่แต่ละชนิด"

Alexandra Blanco นักศึกษาระดับบัณฑิตศึกษาในห้องทดลองของ Kieffer ต้องการศึกษาเซลล์ประเภทต่างๆ ที่มักถูกมองข้ามในการวิจัย HIV แบบดั้งเดิม โดยเน้นที่เซลล์ไมอีลอยด์ เธอจึงสร้างคลังโคลนที่ประกอบด้วยเซลล์โมโนไซต์ที่ติดเชื้อแฝง 70 กลุ่ม จากนั้น Blanco จึงวิเคราะห์เซลล์ประเภทโคลนและการตอบสนองต่อการกระตุ้น การตอบสนองนั้นแตกต่างกันอย่างมาก ซึ่งเน้นย้ำถึงความหลากหลายที่ยิ่งใหญ่ภายในเซลล์ประเภทเดียว

การสังเกตนี้ทำให้เกิดคำถามใหม่ขึ้นมาว่า เซลล์ประเภทต่างๆ มีการตอบสนองต่อการบำบัดระยะแฝงของ HIV ต่างกันจริงหรือไม่? ผลการศึกษาแสดงให้เห็นว่าการบำบัดระยะแฝงของ HIV บางประเภทสามารถส่งเสริมระยะแฝงในเซลล์ T และโมโนไซต์ ในขณะที่สามารถย้อนกลับระยะแฝงในแมคโครฟาจได้

“เซลล์ในร่างกายไม่ได้เหมือนกันทั้งหมด” คีฟเฟอร์กล่าว “ดังนั้นจึงสมเหตุสมผลที่เซลล์ที่ติดเชื้อทั้งหมดจะไม่ตอบสนองต่อไวรัสในลักษณะเดียวกัน”

เอกสารของพวกเขาเน้นถึงความจำเป็นในการรักษา HIV ในอนาคตที่จะต้องพิจารณาถึงเซลล์ทุกประเภท และว่าเซลล์แต่ละชนิดอาจตอบสนองต่อการบำบัดที่อาจเกิดขึ้นได้อย่างไร

ผลการค้นพบดังกล่าวสร้างขึ้นจากการวิจัยของ Roy Dar อดีตศาสตราจารย์ด้านวิศวกรรมชีวภาพแห่งรัฐอิลลินอยส์ ซึ่งห้องทดลองของเขาศึกษาความหลากหลายในการแสดงออกของยีน HIV

“เขาเป็นคนเริ่มก่อน และเรารับช่วงต่อและสร้างมันมาจนถึงจุดที่เป็นอยู่ในปัจจุบัน” คีฟเฟอร์กล่าว “ความร่วมมือนี้จึงจุดประกายให้เกิดผลลัพธ์เหล่านี้ขึ้น และกลายเป็นทิศทางใหม่สำหรับห้องแล็บของเรา และเราตื่นเต้นกับเรื่องนี้มาก”

ผลการวิเคราะห์ของ Blanco เผยให้เห็นการเปลี่ยนแปลงในขนาดและรูปร่างของเซลล์เมื่อเกิดการติดเชื้อ ซึ่งบ่งชี้ว่า HIV สามารถเปลี่ยนสัณฐานวิทยาของเซลล์ได้ เป้าหมายต่อไปของ Blanco คือการระบุกลไกทางชีววิทยาที่อยู่เบื้องหลังการเปลี่ยนแปลงทางลักษณะปรากฏเหล่านี้

Kieffer และสมาชิกห้องปฏิบัติการของเขายังตั้งตารอที่จะทำซ้ำผลลัพธ์ของพวกเขา ซึ่งส่วนใหญ่ทำในสายเซลล์ ในเซลล์ปฐมภูมิ Kieffer อธิบายว่าการทำซ้ำผลลัพธ์ในแบบจำลองที่คล้ายกับมนุษย์มากขึ้นจะช่วยปรับปรุงความเกี่ยวข้องทางคลินิกของการศึกษา

“เราต้องการทำการตรวจคัดกรองเซลล์ T โมโนไซต์ และแมคโครฟาจในวงกว้างขึ้น เพื่อระบุยาที่อาจใช้ได้ผลกับเซลล์ทุกประเภทเหล่านี้” บลังโกกล่าว “เราอาจพบโมเลกุลอื่นๆ ที่ไม่แสดงพฤติกรรมเฉพาะเจาะจงกับเซลล์อีกมาก”