การศึกษาเน้นย้ำถึงความจำเป็นในการรักษาเอชไอวีโดยเฉพาะเซลล์

นักวิจัยจากมหาวิทยาลัยอิลลินอยส์ได้แสดงให้เห็นถึงความสำคัญของการกำหนดเป้าหมายเซลล์ประเภทใดประเภทหนึ่งในการรักษาเอชไอวี การศึกษาของพวกเขา ซึ่งตีพิมพ์ใน Proceedings of the National Academy of Sciences เป็นหนึ่งในการศึกษาแรกๆ ที่ตรวจสอบผลกระทบที่แตกต่างกันหรือเฉพาะเซลล์ของการปรับเวลาแฝงของ HIV บนเซลล์ไมอีลอยด์. เซลล์ ซึ่งเป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันชนิดหนึ่งที่ผลิตในไขกระดูก

หนึ่งในอุปสรรคสำคัญในการกำจัด การติดเชื้อ HIV คือการจัดการเวลาแฝง หรือช่วงเวลาที่เซลล์ที่ติดเชื้ออยู่เฉยๆ และไม่สามารถสร้างไวรัสได้ เซลล์เอชไอวีแฝงสะสมอยู่ในร่างกายในบริเวณที่เรียกว่าแหล่งกักเก็บ แหล่งกักเก็บแฝงเป็นปัญหาเนื่องจากสามารถเริ่มสร้างไวรัสได้ทุกเมื่อ

การกำจัดโรคโดยสมบูรณ์จะต้องมีการกำจัดเซลล์ที่แฝงอยู่ทั้งหมดออกจากร่างกาย หรือการต้านทานต่อสิ่งเร้ากระตุ้นอย่างถาวร อย่างไรก็ตาม การเปิดใช้งานใหม่อาจเกิดจากปัจจัยหลายประการ รวมถึงสัญญาณที่ควบคุมการสร้างความแตกต่างของเซลล์ไมอีลอยด์

การควบคุมเวลาแฝงของ HIV ในมาโครฟาจจากโมโนไซต์ (MDM) อาจเสี่ยงต่อการแพร่กระจายของไวรัส การแยกโมโนไซต์ออกเป็นมาโครฟาจอาจทำให้เกิดการเปิดใช้งานเอชไอวีอีกครั้ง ซึ่งอาจส่งเสริมการแพร่กระจายของไวรัสไปยังเนื้อเยื่อ (ซ้ายบน) ออราโนฟิน ผู้สมัครทางคลินิก ช่วยลด DNA ของไวรัสในเลือดและส่งเสริมการแฝงของเอชไอวีในทีเซลล์และโมโนไซต์ แต่ทำให้เกิดการกระตุ้นของเอชไอวีใน MDM (ล่างซ้าย) ใน MDM เราตั้งสมมติฐานว่าการยับยั้ง TrxR โดย Auranofin นำไปสู่การสะสมของสายพันธุ์ออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS) ซึ่งทำให้เกิดการกระตุ้น NF-κBและการกระตุ้นการทำงานของโปรโมเตอร์ HIV LTR (ขวา) การยับยั้ง TrxR อาจลดการลดลงของสารตั้งต้นโดยปล่อยให้โปรตีน Tat ยังคงถูกออกซิไดซ์เป็นส่วนใหญ่ ซึ่งสามารถจับกับ TAR และเริ่มการถอดรหัส HIV ที่มา: รายงานการประชุมของ National Academy of Sciences (2024) ดอย: 10.1073/pnas.2313823121

เป็นเวลาหลายปีแล้วที่การวิจัยเกี่ยวกับวิธีการรักษาโรค HIV มีศูนย์กลางอยู่ที่สองแนวทางที่เรียกว่า "ช็อกแล้วฆ่า" และ "บล็อกแล้วล็อก" แบบแรกทำงานร่วมกับการรักษาด้วยยาต้านไวรัสเพื่อกระตุ้นเซลล์ที่ติดเชื้อระยะแฝงและฆ่าเซลล์เหล่านั้นด้วยกระบวนการอะพอพโทซิส หรือการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ ขณะเดียวกันแบบหลังทำให้เซลล์ที่ติดเชื้อเข้าสู่สภาวะแฝงระดับลึก ซึ่งไม่สามารถกระตุ้นใหม่ได้ด้วยตัวเอง

การวิจัยเกี่ยวกับเทคนิคเหล่านี้แต่เดิมมุ่งเน้นไปที่เซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดหนึ่งที่เรียกว่าทีเซลล์ ซึ่งเป็นเป้าหมายหลักของการติดเชื้อ HIV อย่างไรก็ตาม แหล่งกักเก็บแฝงไม่ได้ประกอบด้วยทีเซลล์เพียงอย่างเดียว ในความเป็นจริง พวกมันประกอบด้วยเซลล์หลายประเภทที่แตกต่างกัน โดยแต่ละชนิดมีรูปแบบการแสดงออกของยีน HIV ที่เป็นเอกลักษณ์ของตัวเอง

"เซลล์มีความหลากหลายอย่างมาก แม้จะอยู่ในเชื้อสายเดียว" Collin Kieffer ผู้ช่วยศาสตราจารย์ด้านจุลชีววิทยาและผู้เขียนรายงานกล่าว "ความแปรปรวนในการตอบสนองในแหล่งกักเก็บเหล่านี้จะเพิ่มขึ้นตามเซลล์ใหม่แต่ละประเภท"

Alexandra Blanco นักศึกษาระดับบัณฑิตศึกษาในห้องทดลองของ Kieffer ต้องการศึกษาประเภทเซลล์ที่พลาดไปในการวิจัยเอชไอวีแบบดั้งเดิม โดยมุ่งเน้นไปที่เซลล์ไมอีลอยด์ เธอสร้างคลังโคลนที่ประกอบด้วยโมโนไซต์ที่ติดเชื้อระยะแฝงจำนวน 70 ราย บลังโกจึงวิเคราะห์ประชากรโคลนอลและการตอบสนองต่อการกระตุ้น การตอบสนองแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ โดยเน้นถึงความหลากหลายอย่างมากภายในเซลล์ประเภทเดียว

ข้อสังเกตนี้ทำให้เกิดคำถามใหม่: เซลล์ประเภทต่าง ๆ แสดงการตอบสนองต่อการรักษา HIV latency ที่แตกต่างกันจริง ๆ หรือไม่ แท้จริงแล้ว ผลการศึกษาของพวกเขาแสดงให้เห็นว่าการบำบัดด้วยยาต้าน HIV บางชนิดสามารถส่งเสริมค่าแฝงในทีเซลล์และโมโนไซต์ได้ ในขณะที่ในมาโครฟาจสามารถย้อนเวลาแฝงได้

"เซลล์ในร่างกายไม่เหมือนกันทั้งหมด" คีฟเฟอร์กล่าว “ดังนั้นจึงสมเหตุสมผลที่เซลล์ที่ติดเชื้อบางเซลล์จะไม่ตอบสนองต่อไวรัสในลักษณะเดียวกัน”

รายงานของพวกเขาเน้นย้ำถึงความจำเป็นในการรักษา HIV ในอนาคตเพื่อพิจารณาเซลล์ทุกประเภทและวิธีที่เซลล์แต่ละเซลล์จะตอบสนองต่อการรักษาที่เป็นไปได้

การค้นพบนี้อิงจากการวิจัยของ Roy Dar อดีตศาสตราจารย์ด้านวิศวกรรมชีวภาพของรัฐอิลลินอยส์ ซึ่งห้องปฏิบัติการของเขาได้ศึกษาความหลากหลายในการแสดงออกของยีน HIV

"เขาเป็นคนเริ่ม และเราก็รับช่วงต่อ และนำมันมาสู่จุดที่เป็นอยู่ตอนนี้" คีฟเฟอร์กล่าว "การทำงานร่วมกันทำให้เกิดผลลัพธ์เหล่านี้ขึ้นมาจริงๆ กลายเป็นทิศทางใหม่สำหรับห้องปฏิบัติการของเรา และเรารู้สึกตื่นเต้นกับมันมาก"

การค้นพบเพิ่มเติมที่ไม่คาดคิดจากการวิเคราะห์ของบลังโกเผยให้เห็นการเปลี่ยนแปลงในขนาดและรูปร่างของเซลล์เพื่อตอบสนองต่อการติดเชื้อ ซึ่งบ่งชี้ว่าเอชไอวีอาจเปลี่ยนแปลงสัณฐานวิทยาของเซลล์ เป้าหมายต่อไปของบลังโกคือการกำหนดกลไกทางชีววิทยาที่เป็นรากฐานของการเปลี่ยนแปลงทางฟีโนไทป์เหล่านี้

คีฟเฟอร์และสมาชิกห้องปฏิบัติการของเขาตั้งตารอที่จะจำลองผลลัพธ์ของพวกเขา ซึ่งส่วนใหญ่ทำบนเซลล์ไลน์ในเซลล์ปฐมภูมิ การจำลองผลลัพธ์ในแบบจำลองที่เหมือนมนุษย์มากขึ้นจะช่วยปรับปรุงความเกี่ยวข้องทางคลินิกของการศึกษานี้ Kieffer อธิบาย

"เราต้องการสร้างการคัดกรองที่ใหญ่ขึ้นในทีเซลล์ โมโนไซต์ และมาโครฟาจ เพื่อระบุตัวยาที่อาจออกฤทธิ์ได้ในเซลล์ทุกประเภท" บลังโกกล่าว "เราสามารถพบโมเลกุลที่ไม่มีพฤติกรรมในลักษณะเฉพาะของเซลล์ได้อีก"