'ยามีชีวิต' สำหรับลำไส้: วิศวกรเปลี่ยนโปรไบโอติกให้เป็นไบโอแมทีเรียลอัจฉริยะเพื่อต่อสู้กับ IBD ได้อย่างไร

โรคลำไส้ใหญ่อักเสบชนิดเป็นแผลเรื้อรังและโรคโครห์นกำลังได้รับการรักษาโรคเพิ่มมากขึ้น แต่ยังไม่มี “กระสุน” ที่ปลอดภัย แม่นยำ อ่อนโยน และออกฤทธิ์ยาวนาน งานวิจัยใหม่ในวารสาร Theranosticsชี้ให้เห็นว่าโปรไบโอติกที่ผ่านการดัดแปลงพันธุกรรมเป็นตัวเลือกที่น่าสนใจ ซึ่งประกอบด้วยจุลินทรีย์ที่มีชีวิต “บรรจุ” อยู่ในเปลือกหุ้มเซลล์อัจฉริยะ หรือจุลินทรีย์ที่ผ่านการดัดแปลงพันธุกรรมเพื่อหลั่งโมเลกุลต้านการอักเสบและซ่อมแซมเยื่อบุผิว ผู้เขียนได้จัดระบบวิธีการต่างๆ มากมาย ตั้งแต่ไฮโดรเจลที่ตอบสนองต่อการอักเสบไปจนถึงแบคทีเรียที่ส่งโปรตีนบำบัด และสรุปวิธีการเหล่านี้อย่างละเอียดเพื่อนำไปใช้จริงในผู้ป่วยโรคลำไส้อักเสบ (IBD)

ความเป็นมาของการศึกษา

GBD ประมาณการว่ามีผู้ป่วยโรคลำไส้อักเสบเรื้อรัง (IBD) มากกว่า 6.8 ล้านคนทั่วโลก และอุบัติการณ์ยังคงเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องในประเทศที่กำลังพัฒนาเป็นเมืองอย่างรวดเร็ว สถานการณ์เช่นนี้สร้างภาระให้กับระบบสาธารณสุขและทำให้จำเป็นต้องแสวงหาวิธีการรักษาระยะยาวที่ปลอดภัยและสะดวกสบายยิ่งขึ้น

• มาตรฐานการรักษาและข้อจำกัดยาหลักในปัจจุบัน ได้แก่ 5-ASA, GCS, ยาปรับภูมิคุ้มกัน, ยาชีวภาพ (ยาต้าน TNF, ยาต้านอินทิกริน, ยาต้าน IL-12/23) และยาต้าน JAK แต่ผู้ป่วยบางรายไม่ตอบสนองต่อการเหนี่ยวนำ ผู้ป่วยหลายรายมีอาการตอบสนองลดลง และผลข้างเคียงทั้งระบบและค่าใช้จ่ายยังคงเป็นปัญหาอยู่ ปัจจัยเหล่านี้ผลักดันให้มีการใช้วิธีการรักษาแบบเฉพาะที่และวิธีที่อ่อนโยนกว่า
• เหตุใดจึงต้องพิจารณาจุลินทรีย์และ “การซ่อมแซม” กำแพงกั้นใน IBD พบภาวะ dysbiosis การทำลายเมือกและ tight junction ของเยื่อบุผิว การทำงานของ TLR/NF-κB มากเกินไป และภาวะเครียดออกซิเดชัน ดังนั้นจึงมีแนวคิดในการบำบัดที่ฟื้นฟูกำแพงกั้น ปรับการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน และแก้ไของค์ประกอบของจุลินทรีย์ ซึ่งเป็นสิ่งที่โปรไบโอติกที่ออกแบบมาอย่างดีสามารถทำได้
• ปัญหาของการนำพาแบคทีเรียที่มีชีวิตช่องปากและลำไส้เป็นสภาพแวดล้อมที่ไม่เอื้ออำนวย มีทั้งกรด เกลือน้ำดี เอนไซม์ ชั้นเมือก และกับดักภูมิคุ้มกัน หากปราศจากการป้องกัน เชื้อโรคที่มีชีวิตจะตายหรือไม่สามารถไปถึงลำไส้ใหญ่ได้ในปริมาณที่ต้องการ ดังนั้นจึงจำเป็นต้องใช้พาหะอัจฉริยะที่ต้านทานต่อค่า pH/น้ำดี และเปิดออกตรงบริเวณที่เกิดการอักเสบ
• สิ่งที่วัสดุและชีววิทยาสังเคราะห์นำเสนอวิธีการสมัยใหม่ผสมผสาน:
  • ไฮโดรเจลและแคปซูล (อัลจิเนต เพกติน HA ไคโตซาน) รวมถึงแคปซูลที่ไวต่อ ROS/NO/H₂S เพื่อ "เปิด" ในระหว่างการอักเสบ
  • การปรับปรุงพื้นผิวเพื่อให้ยึดเกาะกับเยื่อเมือกได้ดีขึ้น
  • สายพันธุ์ที่ได้รับการปรับแต่งทางพันธุกรรม ( E. coli Nissle, Lactobacillus/Lactococcus) ที่สังเคราะห์ IL-10, ปัจจัยต่อต้าน TNF, เอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระ ฯลฯ
  • แพลตฟอร์มแบบผสมผสาน - แบคทีเรีย + นาโนอนุภาค/ยา คำแนะนำเหล่านี้จัดระบบไว้ในบทวิจารณ์ Theranostics
• กรอบการกำกับดูแลสำหรับ “การเตรียมสารชีวภาพที่มีชีวิต”การแปลผลทางคลินิกมุ่งเน้นไปที่ความคงตัว การสร้างมาตรฐานการผลิต และความปลอดภัยทางชีวภาพ (เช่น “สวิตช์” ทางพันธุกรรม การควบคุมการล่าอาณานิคม) สำหรับผลิตภัณฑ์ชีวบำบัดที่มีชีวิต (LBP) ดังกล่าว สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (FDA) ได้ออกคำแนะนำแยกต่างหากเกี่ยวกับข้อมูล CMC ในระยะเริ่มต้นของการวิจัย ซึ่งก่อให้เกิดข้อกำหนดสำหรับคุณภาพและการตรวจสอบย้อนกลับของสายพันธุ์
• ประโยชน์ของการทบทวนนี้คืออะไร? บทความนี้รวบรวมความก้าวหน้าที่แตกต่างกันในด้านวิทยาศาสตร์วัสดุและชีววิทยาสังเคราะห์ไว้ในแผนที่เชิงปฏิบัติของสาขานี้: โปรไบโอติกที่ผ่านการดัดแปลงมีกลไกการออกฤทธิ์อย่างไร พาหะชนิดใดที่กำลังทำงานอยู่ในแบบจำลองสัตว์ของโรคลำไส้อักเสบเรื้อรัง (IBD) อุปสรรคใดบ้าง (ขนาดยา ระยะเวลาการเพาะเชื้อ ความปลอดภัย) ที่เป็นอุปสรรคต่อการเปลี่ยนผ่านไปสู่ผู้ป่วย บทความนี้กำหนดวาระสำหรับการวิจัยก่อนคลินิกและการวิจัยทางคลินิกเพิ่มเติม

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

สูตรการรักษา IBD แบบคลาสสิก (5-ASA, สเตียรอยด์, ยาต้าน TNF, ยายับยั้ง JAK) ไม่ได้ช่วยทุกคน และมักก่อให้เกิดผลข้างเคียงต่อระบบ โปรไบโอติกที่ออกแบบเฉพาะที่ อ่อนโยน และรักษาได้ในระยะยาว: แบคทีเรียจะเข้าไปตั้งรกรากในบริเวณที่อักเสบ ออกฤทธิ์เฉพาะที่ และทำงาน "ตามต้องการ" เมื่อระดับสารบ่งชี้การอักเสบสูง

‘วัสดุมีชีวิต’ เยียวยาลำไส้ได้อย่างไร

การทบทวนนี้ระบุกลไกการดำเนินการที่สำคัญสี่ประการ:

• การปรับภูมิคุ้มกัน - การเปลี่ยนการตอบสนองไปสู่ไซโตไคน์และ Treg ที่ต้านการอักเสบ ทำให้การส่งสัญญาณ TLR/NF-κB อ่อนแอลง
• ฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ – กระตุ้นเส้นทาง NRF2 และทำให้ ROS เป็นกลางในจุดที่เกิดการอักเสบ
• การซ่อมแซมเกราะป้องกัน – เสริมสร้างความแข็งแรงให้กับรอยต่อที่แน่นหนา กระตุ้นการผลิตมิวซินและกรดไขมันสายสั้น (SCFAs)
• การควบคุมไมโครไบโอซีโนซิส - การยับยั้งเชื้อโรคโดยแบคทีเรียและการเคลื่อนที่ของเชื้อโรคผ่านการแข่งขันเพื่อการยึดเกาะ

กลยุทธ์ทางวิศวกรรม: จาก "กระดอง" สู่การปรับแต่งยีน

1) เปลือกหุ้มและตัวพา
อัจฉริยะ ไฮโดรเจลพรีไบโอติกและโพลีเมอร์ช่วยปกป้องแบคทีเรียจากสภาพแวดล้อมที่เป็นกรดในกระเพาะอาหาร และปล่อยออกเฉพาะในลำไส้ใหญ่เท่านั้น มีระบบที่ “รับรู้” NO, ROS หรือ H₂S ซึ่งเป็นโมเลกุลที่ก่อให้เกิดการอักเสบ และเปิดออกตรงจุดที่ต้องการการบำบัด มีการใช้อัลจิเนต กรดไฮยาลูโรนิก เพกติน ไคโตซาน เมทริกซ์เส้นใย และแม้แต่โครงสร้างที่พิมพ์ด้วยเครื่องพิมพ์สามมิติ

2) การปรับเปลี่ยนพื้นผิว
โพลีแซ็กคาไรด์และเปปไทด์ยึดติด (biorthogonal conjugations) จะถูก "เชื่อม" เข้ากับแบคทีเรีย เคลือบนาโนปฏิกิริยาด้วยสารเคลือบ เพื่อเพิ่มอัตราการรอดชีวิต การยึดติดที่ตรงเป้าหมายกับเยื่อเมือก และการนำส่งสารเมแทบอไลต์ที่มีประโยชน์

3) พันธุวิศวกรรม
สายพันธุ์ (มักเป็นE. coli Nissle 1917, Lactobacillus/Lactococcus) ถูกออกแบบให้สังเคราะห์ IL-10, ปัจจัยต่อต้าน IL-1β/-TNF, เอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระ, เซ็นเซอร์การอักเสบ และโมเลกุลที่ช่วยฟื้นฟูสมดุลรีดอกซ์ ซึ่งในสัตว์ทดลอง พบว่าสิ่งเหล่านี้ช่วยลดกิจกรรมของลำไส้ใหญ่อักเสบได้แล้ว

4) แพลตฟอร์มแบบผสมผสาน
แบคทีเรีย + อนุภาคนาโน/ยาภายใน “แคปซูล”: นี่คือวิธีที่ผลของการบำบัดแบบสดและการปลดปล่อยยาแบบควบคุมถูกผสานเข้าด้วยกัน ในการศึกษาจำนวนมาก การเคลือบไฮยาลูโรเนตจะชี้นำโครงสร้างไปยังเยื่อบุผิวที่อักเสบโดยเฉพาะ

ที่ไหนใกล้กับคลินิกมากกว่า

ผู้เขียนได้ตรวจสอบผลิตภัณฑ์เชิงพาณิชย์หลายสายพันธุ์ VSL#3® และ LGG® อย่างละเอียดเพื่อใช้เป็นข้อมูลอ้างอิงสำหรับสูตรผสมและการนำส่ง (แคปซูล ไมโครแคปซูล การทำแห้งด้วยความเย็นจัด) และเปรียบเทียบกับชุดประกอบทางวิศวกรรมที่ "ทันสมัย" มากขึ้น แนวคิดคือการถ่ายโอนโซลูชันที่พัฒนาขึ้นสำหรับความเสถียรและการกำหนดปริมาณยาไปยังชีววัสดุที่มีชีวิตรุ่นใหม่

ปัญหาที่ยังต้องได้รับการแก้ไข

• ความคงตัวและปริมาณยา: รักษาความสามารถในการดำรงชีวิต ควบคุมการตั้งรกราก และให้แน่ใจว่ามีปริมาณยาที่ทำซ้ำได้ในแต่ละการบริหาร
• ความแม่นยำและความปลอดภัย ขจัดการถ่ายโอนยีนในแนวนอน ผลกระทบทางภูมิคุ้มกันที่คาดเดาไม่ได้ และภาวะ dysbiosis
• การผลิตและกฎระเบียบ กระบวนการ “สะอาด” ที่ปรับขนาดได้และการปฏิบัติตามข้อกำหนดสำหรับผลิตภัณฑ์ชีวบำบัด (LBP) ที่มีชีวิต หากปราศจากสิ่งเหล่านี้ การแปลผลทางคลินิกจะล่าช้า บทวิจารณ์นี้แนะนำวิธีการเฉพาะ เช่น มาตรฐานการเพาะเลี้ยง การติดตามสายพันธุ์ และ “สวิตช์นิรภัย”

สนามมุ่งหน้าไปทางไหน?

แนวโน้มนี้ชัดเจน: การเปลี่ยนจากโปรไบโอติกที่คล้ายอาหารเสริม ไปสู่ “ยาที่มีชีวิต” ที่ได้รับการออกแบบอย่างมีเหตุผล โดยอาศัยวัสดุและชีววิทยาสังเคราะห์ สิ่งที่กำลังจะเกิดขึ้นในอนาคต ได้แก่ ค็อกเทลเฉพาะบุคคลสำหรับจุลินทรีย์ของผู้ป่วย สายพันธุ์ของเซ็นเซอร์ที่เปิดใช้งานการบำบัดเฉพาะเมื่อการอักเสบกำเริบขึ้น และแพลตฟอร์ม “พาหะแบคทีเรีย + ยา” ที่สามารถรักษาภาวะสงบได้นานหลายเดือน

ที่มา: Sang G. และคณะวัสดุชีวภาพจากโปรไบโอติกที่ออกแบบทางวิศวกรรมสำหรับการรักษาโรคลำไส้อักเสบ Theranostics. 2025;15(8):3289-3315. doi:10.7150/thno.103983