วัคซีนป้องกันเนื้องอกต่อต้านการสลายตัวของ KRAS: ผลลัพธ์ที่น่าพอใจครั้งแรกในมะเร็งตับอ่อนและลำไส้ใหญ่

ผลการทดลองขั้นสุดท้ายของ AMPLIFY-201 ระยะที่ 1 ได้รับการตีพิมพ์ในวารสาร Nature Medicine: วัคซีนแอมฟิฟิลิก “สำเร็จรูป” ELI-002 2P ซึ่งมุ่งเป้าไปที่การกลายพันธุ์ของยีน KRAS (G12D และ G12R) และส่งตรงไปยังต่อมน้ำเหลืองผ่านการขนส่งอัลบูมิน ทำให้เกิดการตอบสนองของเซลล์ที (T-cell) ที่มีประสิทธิภาพและยาวนานในผู้ป่วยมะเร็งตับอ่อนและมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักที่มีโรคตกค้างเพียงเล็กน้อยหลังจากการรักษาเฉพาะที่ ความแข็งแกร่งของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันมีความสัมพันธ์กับผลลัพธ์ทางคลินิก: ในผู้ป่วยที่มีการตอบสนองของเซลล์ที “สูง” อัตราการรอดชีวิตเฉลี่ยโดยไม่มีการกำเริบของโรคทางรังสีวิทยาและอัตราการรอดชีวิตโดยรวมไม่สูง ในขณะที่ในผู้ป่วย “ต่ำ” อัตราการรอดชีวิตเฉลี่ยอยู่ที่ 3.02 เดือน และ 15.98 เดือน ตามลำดับ ไม่พบสัญญาณความปลอดภัยใหม่ๆ

พื้นหลัง

• ความต้องการที่ไม่ได้รับการตอบสนองจำนวนมากหลังจากการรักษาแบบ “รุนแรง” มะเร็งตับอ่อน (PDAC) จะกลับมาเป็นซ้ำบ่อยครั้ง ในบางกลุ่มผู้ป่วยประมาณ 60–80% มีอาการกำเริบในช่วง 1–2 ปีแรก ในหลายกรณี การกำเริบของโรคสามารถตรวจพบได้ด้วย ctDNA-MRD ได้เร็วกว่าการตรวจด้วยภาพ สถานะ ctDNA ที่เป็นบวกมักจะทำนายการกำเริบของโรคอย่างรวดเร็วและการรอดชีวิตที่แย่ลง
• ทำไมต้องเป็น KRAS?การกลายพันธุ์ของ KRAS ที่พบใน PDAC มากกว่า 85–90% และมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักประมาณ 50% ในมะเร็งชนิดย่อย PDAC ชนิดย่อยที่พบมากที่สุดคือ G12D (~40–45%) และ G12R (~10–17%) ซึ่งหมายความว่าการกำหนดเป้าหมายการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อนีโอแอนติเจน "สาธารณะ" เหล่านี้อาจครอบคลุมผู้ป่วยจำนวนมาก
• วัคซีนแตกต่างจาก “ยาเม็ด KRAS” อย่างไร?สารยับยั้ง KRAS G12C ออกฤทธิ์เฉพาะกับ PDAC ในสัดส่วนที่หายาก (~1–2%) และสำหรับ G12D/G12R สารยับยั้งทางเคมียังอยู่ในช่วงเริ่มต้นของการทดลอง (เช่น MRTX1133) ดังนั้น กลยุทธ์การฉีดวัคซีน — การกระตุ้นเซลล์ T ให้จดจำ KRAS สายพันธุ์ที่พบได้บ่อยที่สุด — จึงดูเหมือนจะได้ผลดีกับ PDAC/CRC
• ขอบเขตของการประยุกต์ใช้คือ “โรคตกค้างน้อยที่สุด ” เหตุผลก็คือ เมื่อเนื้องอกไม่ปรากฏให้เห็นอีกต่อไป แต่ ctDNA/ไบโอมาร์กเกอร์บ่งชี้ร่องรอยของโรค ระบบภูมิคุ้มกันจะ “ได้รับ” รอยโรคขนาดเล็กได้ง่ายขึ้น นั่นคือเหตุผลที่ AMPLIFY-201 ได้รวมผู้ป่วย MRD+ ไว้หลังจากการรักษาเฉพาะที่
• การนำส่งไปยังต่อมน้ำเหลืองโดยวิธี “การยกอัลบูมิน”ในวัคซีน ELI-002 แอนติเจนเปปไทด์ KRAS (G12D/R) และสารเสริม CpG-7909 ถูกทำให้เป็นแอมฟิฟิลิก: “หาง” ของลิพิดจะเกาะติดกับอัลบูมินและ “นำส่ง” สารประกอบเชิงซ้อนไปยังต่อมน้ำเหลือง ซึ่งก่อให้เกิดการตอบสนองแบบ T ที่มีประสิทธิภาพมากกว่าในวัคซีนเปปไทด์ทั่วไป แพลตฟอร์มนี้ (“การยกอัลบูมิน”) ได้รับการตรวจสอบความถูกต้องทั้งก่อนการทดลองทางคลินิกและในระยะเริ่มแรก
• เหตุใดจึง "ผลิตสำเร็จรูป" และไม่ใช่แบบเฉพาะบุคคลวัคซีน mRNA เฉพาะบุคคลสำหรับ PDAC ได้แสดงให้เห็นถึงความสามารถในการกระตุ้นภูมิคุ้มกันแล้ว แต่ต้องใช้เวลาและการผลิตในผู้ป่วยแต่ละราย ELI-002 ใช้เอพิโทป KRAS แบบ "สาธารณะ" สำเร็จรูป จึงอาจขยายขนาดได้ง่ายและรวดเร็วยิ่งขึ้น ซึ่งถือเป็นข้อดีสำคัญสำหรับการบำบัดเสริม
• ขณะนี้คลินิกอยู่ที่ไหน?เฟส 1 AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) ในNature Medicineแสดงให้เห็นถึงการตอบสนอง T สูง และความสัมพันธ์กับผลลัพธ์ในผู้ป่วย PDAC/CRC หลังการรักษาเฉพาะที่ เฟส 1/2 AMPLIFY-7P (เวอร์ชันขยายที่มีเปปไทด์ 7 ชนิด) กำลังอยู่ระหว่างการดำเนินการ โดยพิจารณาจากการสุ่มเทียบกับการสังเกตอาการ

วัคซีนนี้คืออะไร และทำงานอย่างไร?

ELI-002 2P เป็นแอนติเจนเปปไทด์แอมฟิฟิลิกต่อ KRAS (G12D, G12R) กลายพันธุ์ + แอดจูแวนต์แอมฟิฟิลิก CpG-7909 โมเลกุลมีหางไขมัน “เย็บ” เข้ากับตัว ซึ่งจะจับกับอัลบูมินและนำพาสารประกอบเชิงซ้อนออกจากบริเวณที่ฉีดไปยังต่อมน้ำเหลือง ซึ่งแอนติเจนจะถูกจับโดยเซลล์เดนไดรต์ นี่คือวิธีที่เกิดการตอบสนองของ CD4⁺/CD8⁺ ที่แข็งแกร่งกว่าวัคซีนเปปไทด์ทั่วไป KRAS เป็นเป้าหมายที่สะดวก: การกลายพันธุ์ของตัวกระตุ้นเกิดขึ้นในประมาณ 93% ของ PDAC และประมาณ 50% ของ CRC ซึ่งอัลลีล HLA หลายตัวสามารถจดจำได้ และแทบจะไม่ “สูญหาย” ไปในระหว่างการวิวัฒนาการของเนื้องอก

การออกแบบ AMPLIFY-201

การศึกษานี้ครอบคลุมผู้ป่วย 25 ราย (PDAC 20 ราย, CRC 5 ราย) หลังจากได้รับการรักษาแบบเฉพาะที่แบบรุนแรง ซึ่งผู้ป่วยเหล่านี้ไม่มีอาการเนื้องอกในภาพ แต่ยังคงมีโรคหลงเหลืออยู่เล็กน้อย (MRD⁺) ตามผลการตรวจ ctDNA และ/หรือเครื่องหมายเนื้องอก (CA19-9, CEA) วัคซีนนี้ได้รับเป็นยาเดี่ยว ณ วันสิ้นสุดการรักษา (24 กันยายน 2567) ระยะเวลาการติดตามผลเฉลี่ยอยู่ที่ 19.7 เดือน และการตรวจติดตามตามโปรโตคอลเสร็จสิ้นในเดือนสิงหาคม 2567

ผลลัพธ์หลัก

• การสร้างภูมิคุ้มกัน ผู้ป่วยร้อยละ 84 (21/25) มีการตอบสนองของเซลล์ T ที่จำเพาะต่อ mKRAS ผู้ป่วยร้อยละ 100 ตอบสนองต่อยาเสริมขนาดสูงสุดสองขนาด ผู้ป่วยร้อยละ 71 กระตุ้นการตอบสนองของทั้ง CD4⁺ และ CD8⁺ ผู้ป่วยส่วนใหญ่มีโปรไฟล์ของพิษต่อเซลล์ (แกรนไซม์ บี, เพอร์ฟอริน) และความจำ
• เกณฑ์การตอบสนอง "ที่มีประสิทธิภาพ" การวิเคราะห์ ROC พบว่าเกณฑ์การตอบสนอง T เพิ่มขึ้น 9.17 เท่า (เมื่อเทียบกับค่าพื้นฐาน) ในผู้ป่วยที่อยู่เหนือเกณฑ์ อัตราการรอดชีวิตจากการกำเริบของโรคทางรังสีวิทยาเฉลี่ยไม่บรรลุ เทียบกับ 3.02 เดือน "ต่ำกว่าเกณฑ์" (HR 0.12; p=0.0002) อัตราการรอดชีวิตโดยรวมเฉลี่ยไม่บรรลุ เทียบกับ 15.98 เดือน (HR 0.23; p=0.0099)
• แอนติเจน "แพร่กระจาย" พบการแพร่กระจายของแอนติเจนใน 67% ของกรณี โดยเป็นการปรากฏตัวของทีเซลล์ต่อแอนติเจนของเนื้องอกแต่ละตัวที่ไม่ได้อยู่ในวัคซีน นี่เป็นสัญญาณบ่งชี้ว่าการโจมตี KRAS ขั้นต้นได้ "เพิ่ม" ภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกให้กว้างขึ้น
• ความปลอดภัย: ไม่มีการระบุสัญญาณความเป็นพิษใหม่ระหว่างการเฝ้าระวังที่ขยายออกไป

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

มะเร็งตับอ่อนและเนื้องอกลำไส้ใหญ่และทวารหนักบางชนิดที่มีการกลายพันธุ์ KRAS ตอบสนองต่อภูมิคุ้มกันบำบัดได้ไม่ดีและมักกลับเป็นซ้ำแม้จะได้รับการรักษาแบบ “รุนแรง” ก็ตาม กลยุทธ์ที่เป็นจริงสำหรับการรักษาต่อเนื่องในผู้ป่วย MRD⁺ แสดงให้เห็นได้ดังนี้: วัคซีนที่ได้มาตรฐานซึ่งไม่จำเป็นต้องผลิตเป็นเวลานาน มีการนำส่งไปยังต่อมน้ำเหลืองอย่างชัดเจน และมีตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่บ่งชี้ประโยชน์ (แอมพลิจูด T-response ≥9.17 เท่า) สิ่งนี้ทำให้ ELI-002 แตกต่างจากวัคซีนนีโอแอนติเจนเฉพาะบุคคล ซึ่งมีประสิทธิภาพแต่ผลิตได้ยาก

สิ่งที่สิ่งนี้ไม่ได้พิสูจน์ (ข้อจำกัด)

นี่เป็นการทดลองระยะที่ 1 ขนาดเล็กที่ไม่ได้สุ่ม ผู้ป่วยบางรายได้รับการรักษาต่อเนื่องเมื่อค่าไบโอมาร์กเกอร์เพิ่มขึ้น ซึ่งอาจส่งผลต่อผลลัพธ์ ความสัมพันธ์ระหว่างการตอบสนอง T ที่แข็งแกร่ง → ประโยชน์ทางคลินิกนั้นน่าสนใจ แต่จำเป็นต้องมีการศึกษาแบบสุ่มในระยะที่ 2/3 ซึ่งรวมถึงการศึกษาร่วมกับเคมีบำบัด/ภูมิคุ้มกันบำบัด และสำหรับกลุ่มอาการ KRAS สายพันธุ์อื่นๆ

ต่อไปจะเป็นยังไง?

ผู้เขียนเน้นย้ำถึงศักยภาพของการแทรกแซงตั้งแต่เนิ่นๆ ในช่วงเวลา MRD และการทดสอบแบบผสมผสาน (เช่น จุดตรวจ) โดยเฉพาะอย่างยิ่งเนื่องจากผู้ป่วยบางรายที่ไม่มีการกลับเป็นซ้ำของรังสีวิทยาหลังจากได้รับวัคซีนได้เข้ารับการรักษาเพิ่มเติม ขณะนี้กำลังดำเนินโครงการทางคลินิกเพิ่มเติม (NCT04853017) ขณะเดียวกัน ผู้เชี่ยวชาญอิสระเรียกร้องให้มีการตีความผลการตรวจในระยะที่ 1 อย่างรอบคอบและรอการยืนยันแบบสุ่ม

ที่มา: Nature Medicine, 11 สิงหาคม 2568 - วัคซีนแอมฟิฟิลเฉพาะ mKRAS ที่มุ่งเป้าไปที่ต่อมน้ำเหลืองในมะเร็งตับอ่อนและลำไส้ใหญ่: ผลลัพธ์ขั้นสุดท้ายของการทดลอง AMPLIFY-201 เฟส 1