ตับอ่อน ↔ ฮิปโปแคมปัส: พบ "ลูกตุ้ม" อารมณ์กลางวัน-กลางคืน

นักวิจัยได้อธิบายวงจรป้อนกลับใหม่ระหว่างตับอ่อนและฮิปโปแคมปัส ซึ่งควบคุมความผันแปรของพฤติกรรมในแต่ละวันที่เกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้าและอาการคลั่งไคล้ ในผู้ป่วยโรคไบโพลาร์ เซลล์ตับอ่อน iPSC-pancreatic islets แสดงให้เห็นถึงความบกพร่องในการหลั่งอินซูลินที่เกี่ยวข้องกับการแสดงออกของยีน RORβ ที่เพิ่มขึ้น และการเพิ่มระดับ RORβ ในเซลล์เบต้าของหนูแบบเทียม ทำให้เกิดการตอบสนองแบบ “ซึมเศร้า” ในระหว่างวันและการตอบสนองแบบ “คล้ายอาการคลั่งไคล้” ในเวลากลางคืน ผ่านการเปลี่ยนแปลงของอินซูลินและกิจกรรมของเซลล์ประสาทในฮิปโปแคมปัส ผู้เขียนเสนอแบบจำลอง “ตับอ่อน↔ฮิปโปแคมปัส” ซึ่งระบบเผาผลาญและนาฬิกาชีวภาพทำงานร่วมกันเพื่อควบคุมพฤติกรรม การศึกษานี้ได้รับการตีพิมพ์ในวารสารNature Neuroscience

พื้นหลัง

ในโรคไบโพลาร์ (BD) ความผิดปกติทางเมตาบอลิซึมมักเกิดขึ้นบ่อย เช่น ภาวะดื้อต่ออินซูลิน โรคเบาหวาน ความอยากอาหารและน้ำหนักตัวที่ผันผวน ขณะเดียวกัน BD ยังมีลักษณะเฉพาะคือการนอนหลับ พลังงาน และอารมณ์ที่ผันผวนในแต่ละวัน แม้จะสังเกตเห็นความเชื่อมโยงได้ชัดเจน แต่กลไกที่เชื่อมโยงเมตาบอลิซึมและสมอง "ที่คอยสั่งการ" โดยตรงนั้นยังขาดหายไปเป็นเวลานาน

• อินซูลินส่งผลกระทบต่อสมอง ตัวรับอินซูลินพบในฮิปโปแคมปัส ฮอร์โมนนี้สามารถเปลี่ยนแปลงความสามารถในการกระตุ้นของเซลล์ประสาทและความยืดหยุ่นของไซแนปส์ได้ อย่างไรก็ตาม ยังไม่ชัดเจนว่าจังหวะการหลั่งอินซูลินจากตับอ่อนเองสามารถ "กระตุ้น" อารมณ์ตามวัฏจักรชีวภาพได้หรือไม่
• ฮิปโปแคมปัสไม่ได้เป็นเพียงเรื่องของความจำเท่านั้น นอกจากความจำแล้ว ยังเกี่ยวข้องกับการควบคุมอารมณ์และความเครียด ความไม่สมดุลในกิจกรรมเครือข่ายของฮิปโปแคมปัสมีความเชื่อมโยงกับภาวะซึมเศร้าและภาวะคลั่งไคล้ แต่แหล่งที่มาของ “แรงกระตุ้นการเผาผลาญ” ที่เกิดขึ้นจากการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ยังไม่ชัดเจน
• นาฬิกาและปัจจัยการถอดรหัส RORβ ยีนจังหวะชีวภาพทำหน้าที่ประสานจังหวะในเนื้อเยื่อ RORβ เป็นปัจจัยการถอดรหัส “นาฬิกา” บทบาทของมันในเซลล์เบต้าของตับอ่อนและอิทธิพลที่เป็นไปได้ต่อพฤติกรรมผ่านอินซูลินยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด
• ช่องว่างหลัก ไม่แสดง:
  1. ข้อบกพร่องในเซลล์เบต้า (และไม่ใช่แค่ในสมองเท่านั้น) อาจทำให้พฤติกรรมทางอารมณ์เปลี่ยนแปลงไปในช่วงกลางวันและกลางคืนได้
  2. ซึ่งมีวงจรป้อนกลับระหว่างตับอ่อนและฮิปโปแคมปัส (ตับอ่อน → อินซูลิน → ฮิปโปแคมปัส → การตอบสนอง → การหลั่งอินซูลินที่ตามมา)

ความคิดของการทำงาน

• เพื่อทดสอบว่าสัดส่วนของผู้ป่วยโรคสองขั้วมีหลักฐานของเซลล์ที่บ่งชี้การหลั่งอินซูลินที่ผิดปกติ (บนเกาะ iPSC) หรือไม่
• เพื่อสร้างแบบจำลองในหนูถึงการเพิ่มขึ้นของ RORβ ในเซลล์ β เพื่อดูว่าสิ่งนี้จะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของอินซูลินในแต่ละวันตามที่คาดเดาได้หรือไม่ เปลี่ยนแปลงความสามารถในการกระตุ้นของฮิปโปแคมปัส และนำไปสู่ลักษณะทางพฤติกรรมที่คล้ายกับภาวะซึมเศร้า/คลั่งไคล้หรือไม่
• เพื่อทดสอบแนวคิดของวงจร “ตับอ่อน ↔ ฮิปโปแคมปัส” ทิศทางสองทาง ซึ่งอาจอธิบายอารมณ์แปรปรวนในแต่ละวันในโรคไบโพลาร์ได้

กล่าวอีกนัยหนึ่ง ผู้เขียนได้ปิดช่องว่างระหว่างการสังเกตทางคลินิก (โรคร่วมทางเมตาบอลิซึมและความผิดปกติของจังหวะชีวภาพในโรคอารมณ์สองขั้ว) และกลไกเฉพาะที่ทำให้จังหวะอินซูลินจากตับอ่อนสามารถปรับโครงสร้างกิจกรรมของฮิปโปแคมปัส และส่งผลให้พฤติกรรมเปลี่ยนแปลงไปด้วย

พวกเขาทำอะไรกันแน่?

• ในแบบจำลองเซลล์ (เกาะ iPSC) จากผู้ป่วยโรคอารมณ์สองขั้ว พบว่าภาวะขาดอินซูลินและความเกี่ยวข้องกับ RORβ ที่เพิ่มขึ้น
• ในหนู การเพิ่มขึ้นของ RORβ ในระดับท้องถิ่นในเซลล์ β ในระหว่างวันทำให้การหลั่งอินซูลินลดลง → ภาวะไฮเปอร์แอคทีฟของฮิปโปแคมปัสและพฤติกรรมคล้ายภาวะซึมเศร้า การเปลี่ยนแปลงนี้มีผลล่าช้าในเวลากลางคืน โดยอินซูลินเพิ่มขึ้น เซลล์ประสาทในฮิปโปแคมปัส "สงบลง" และเกิดปฏิกิริยาคล้ายอาการคลั่งไคล้
• ผลลัพธ์คือวงจรสองทาง: ตับอ่อนปรับฮิปโปแคมปัสผ่านอินซูลิน และสถานะของฮิปโปแคมปัสจะเปลี่ยนการหลั่งอินซูลินที่ตามมา ทำให้เกิดการกลับด้านของพฤติกรรมในช่วงกลางวันและกลางคืน

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

ความเชื่อมโยงระหว่างจิตเวชศาสตร์และกระบวนการเผาผลาญอาหารเป็นที่ทราบกันมานานแล้วว่า ภาวะดื้อต่ออินซูลินและโรคเบาหวานพบได้บ่อยในโรคไบโพลาร์ และความผิดปกติของจังหวะชีวภาพเป็นหนึ่งใน “หน้าตา” ของโรคนี้ งานวิจัยใหม่นี้ชี้ให้เห็นถึงความเชื่อมโยงเชิงกลไก นั่นคือ ฮอร์โมนอินซูลินและนาฬิกาที่ประสานกันระหว่างส่วนปลายและสมอง สิ่งนี้ช่วยอธิบายว่าเหตุใดผู้ป่วยบางรายจึงประสบกับ “คลื่นอารมณ์” ขึ้นอยู่กับช่วงเวลาของวัน

สิ่งนี้สอดคล้องกับชีววิทยาที่รู้จักอย่างไร?

• อินซูลินและความจำ ตัวรับอินซูลินอยู่ในฮิปโปแคมปัส การส่งสัญญาณอินซูลินเกี่ยวข้องกับความยืดหยุ่นและการเข้ารหัสความจำ ความผิดปกติของเมตาบอลิซึมส่งผลต่อวงจรฮิปโปแคมปัสและกระบวนการรับรู้
• ปัจจัยด้านจังหวะชีวภาพและอารมณ์ ปัจจัยการถอดรหัส “นาฬิกา” หลายอย่างเชื่อมโยงกับความผันผวนของอารมณ์ในแต่ละวัน ความจริงที่ว่าวงจรนี้ยังเกี่ยวข้องกับฮอร์โมนส่วนปลายก็ช่วยเสริมภาพรวมด้วย
• ผลการวิจัยแบบคู่ขนาน: โมเดลที่เกี่ยวข้องได้ควบคุมการหลั่งอินซูลิน (เช่น ผ่านทาง Syt7) และพบความผันผวนของพฤติกรรมทางอารมณ์ในช่วงกลางวัน-กลางคืนที่คล้ายคลึงกัน ซึ่งเป็นการสนับสนุนทางอ้อมสำหรับ "ตัวกระตุ้นการเผาผลาญ" ทางอารมณ์

มันไม่ได้หมายความว่าอะไร

• นี่คือการทดลองก่อนทางคลินิก: แบบจำลองเซลล์และหนู ยังเร็วเกินไปที่จะพูดถึง "การรักษาโรคไบโพลาร์ด้วยอินซูลิน" หรือ "ยาต้าน/สารกระตุ้น RORβ" ในมนุษย์ จำเป็นต้องมีการยืนยันในผู้ป่วย: กลุ่มย่อยของโรคไบโพลาร์มีความผิดปกติของจังหวะอินซูลินที่คงที่ ซึ่งสัมพันธ์กับกิจกรรมของฮิปโปแคมปัสและอารมณ์แปรปรวนในชีวิตประจำวันหรือไม่

ผลกระทบที่เป็นไปได้ในทางปฏิบัติ (หากสมมติฐานสามารถพิสูจน์ได้)

• ระยะเวลาของการบำบัด พิจารณาเวลาของวันเมื่อสั่งยาและการปรับเปลี่ยนพฤติกรรม ปรับการนอนหลับให้เบาและโภชนาการเป็นส่วนหนึ่งของการรักษา
• การคัดกรองการเผาผลาญในโรคสองขั้ว: ภาวะดื้อต่ออินซูลินและจังหวะการกิน/การนอนที่ผิดปกติเป็นเป้าหมายที่อาจส่งผลต่อการรักษาอารมณ์ให้คงที่

บทสรุป

บทความ ของ Nature Neuroscienceนำเสนอแนวคิดที่น่าสนใจ: อินซูลินจากตับอ่อนและเซลล์ประสาทในฮิปโปแคมปัสก่อตัวเป็นวงจรป้อนกลับที่ควบคุมอารมณ์ทุกชั่วโมง หากวงจรนี้ได้รับการยืนยันในมนุษย์ อาจอธิบายโรคร่วมทางเมตาบอลิซึมบางชนิดในโรคไบโพลาร์ และแนะนำการประยุกต์ใช้ใหม่ๆ ตั้งแต่ระยะเวลาการรักษาไปจนถึงเป้าหมายในแกนเมตาบอลิซึม↔สมอง