โมเลกุลขนาดเล็กมีแนวโน้มในการซ่อมแซมปลอกไมอีลิน

เมื่อได้รับการรักษาด้วยสารยับยั้งการทำงานของโปรตีนชนิดใหม่ที่เรียกว่า ESI1 หนูที่เลียนแบบอาการของโรคเอ็มเอส (multiple sclerosis) และเซลล์สมองของมนุษย์ที่ปลูกในห้องทดลอง แสดงให้เห็นถึงความสามารถในการฟื้นฟูปลอกไมอีลินที่สำคัญที่ปกป้องการทำงานของแอ็กซอนให้มีสุขภาพดี

ความก้าวหน้าที่ตีพิมพ์ในวารสาร Cellดูเหมือนว่าจะช่วยเอาชนะความยากลำบากที่ขัดขวางความพยายามก่อนหน้านี้ในการย้อนกลับรูปแบบของความเสียหายของเส้นประสาทที่ทำให้ผู้ป่วยโรค MS ควบคุมการเคลื่อนไหวไม่ได้ และลดการทำงานทางปัญญาลงทีละน้อยในผู้คนจำนวนมากเมื่อพวกเขาอายุมากขึ้น

Q. Richard Lu, Ph.D. ผู้เขียนจดหมายซึ่งเป็นผู้เชี่ยวชาญด้านการวิจัยสมองที่ Cincinnati Children's กล่าวว่า "ปัจจุบันยังไม่มีวิธีการรักษาที่มีประสิทธิภาพในการซ่อมแซมความเสียหายของไมอีลินในโรคที่ทำลายไมอีลิน เช่น โรคเอ็มเอส ผลการวิจัยเหล่านี้มีความสำคัญเนื่องจากชี้ให้เห็นแนวทางใหม่ในการรักษาที่อาจเปลี่ยนจุดเน้นของการรักษาจากการจัดการอาการเป็นการส่งเสริมการซ่อมแซมและสร้างไมอีลินใหม่"

กระตุ้นการรักษาโดยการกำจัดอุปสรรค

ข้อมูลเชิงลึกที่สำคัญที่นำไปสู่การค้นพบใหม่คือการสังเกตว่าบริเวณสมองที่ได้รับความเสียหายใน MS ยังคงมีเซลล์ประเภทที่จำเป็นในการซ่อมแซมไมอีลินที่เสียหาย แต่โรคจะกระตุ้นเซลล์ประเภทอื่นและสัญญาณที่ทำงานร่วมกันเพื่อระงับการซ่อมแซม

เซลล์ที่มีประโยชน์เหล่านี้ในสมอง เรียกว่า โอลิโกเดนโดรไซต์ มีหน้าที่สร้างเยื่อไมอีลินที่พันรอบแอกซอนของเซลล์ประสาท เหมือนฉนวนพลาสติกที่หุ้มสายไฟ เมื่อเยื่อไมอีลินที่ทำหน้าที่ปกป้องได้รับความเสียหาย ไม่ว่าจะเกิดจากโรคหรือการสึกหรอตามวัย การส่งสัญญาณของเส้นประสาทจะหยุดชะงัก การหยุดชะงักเหล่านี้จะส่งผลต่อการเคลื่อนไหว การมองเห็น การคิด และอื่นๆ ขึ้นอยู่กับว่าเส้นประสาทที่ได้รับความเสียหายไปอยู่ที่ใด

โดยพื้นฐานแล้ว ทีมวิจัยพบวิธีที่จะปลดล็อกกระบวนการซ่อมแซมที่ถูกระงับ ซึ่งจะทำให้เซลล์โอลิโกเดนโดรไซต์ (OL) มีอิสระในการทำงาน

การระบุการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมและสัญญาณที่เกี่ยวข้องในกระบวนการของการยับยั้งการซ่อมแซมและการค้นหาสารประกอบโมเลกุลขนาดเล็กที่สามารถย้อนกลับการยับยั้งนั้นเป็นงานที่ซับซ้อน โครงการซึ่งกินเวลานานกว่า 5 ปี มีผู้เขียนร่วม 4 คนและผู้เขียนร่วม 29 คนจาก Cincinnati Children's, University of Cincinnati และสถาบันอื่นอีก 14 แห่ง รวมถึงมหาวิทยาลัยในออสเตรเลีย จีน เยอรมนี อินเดีย สิงคโปร์ และสหราชอาณาจักร

ผลการค้นพบหลักของทีม:

การระบุกลไกที่ป้องกันการผลิตไมอีลินใน MS

การวิเคราะห์เนื้อเยื่อชันสูตรพลิกศพที่เก็บรักษาไว้แสดงให้เห็นว่า OL ในรอยโรค MS ไม่มีเครื่องหมายฮิสโตนที่กระตุ้นการทำงานที่เรียกว่า H3K27ac ในขณะที่แสดงเครื่องหมายฮิสโตนที่ยับยั้งการทำงานอีก 2 ประการในระดับสูง ได้แก่ H3K27me3 และ H3K9me3 ซึ่งเกี่ยวข้องกับการทำให้กิจกรรมทางพันธุกรรมเงียบลง

การค้นพบสารประกอบที่สามารถย้อนกลับการยับยั้งได้

ทีมวิจัยได้ตรวจสอบคลังสารประกอบโมเลกุลขนาดเล็กหลายร้อยชนิดที่ทราบกันว่าเป็นเป้าหมายของเอนไซม์ที่สามารถปรับเปลี่ยนการแสดงออกของยีนและส่งผลต่อ OL ที่ถูกยับยั้ง ทีมวิจัยพบว่าสารประกอบ ESI1 (สารยับยั้งการยับยั้งเอพิเจเนติก-1) มีประสิทธิภาพมากกว่าสารประกอบอื่นๆ ที่ได้รับการตรวจสอบเกือบห้าเท่า

สารประกอบดังกล่าวทำให้ระดับของเครื่องหมายฮิสโตน H3K27ac ที่ต้องการใน OL เพิ่มขึ้นเป็นสามเท่า ในขณะที่ลดระดับของเครื่องหมายฮิสโตนที่ยับยั้งทั้งสองอย่างลงอย่างมาก นอกจากนี้ การศึกษายังเปิดเผยวิธีใหม่ที่ ESI1 ส่งเสริมการสร้างโหนดควบคุมพิเศษที่ไม่มีเยื่อหุ้มที่เรียกว่า “คอนเดนเสตทางชีวโมเลกุล” ภายในนิวเคลียสของเซลล์ ซึ่งควบคุมระดับของไขมันและคอเลสเตอรอล

ต่อมน้ำเหลืองเหล่านี้ทำหน้าที่เป็นจุดรวมในการเพิ่มการผลิตไขมันและคอเลสเตอรอลที่จำเป็นต่อการสร้างไมอีลิน ซึ่งเป็นส่วนประกอบสำคัญของเส้นประสาท

แสดงให้เห็นถึงประโยชน์ในหนูและเนื้อเยื่อมนุษย์ที่ปลูกในห้องทดลอง

ในหนูที่อายุมากและหนูที่เลียนแบบ MS การรักษาด้วย ESI1 ช่วยเพิ่มการผลิตปลอกไมอีลินและปรับปรุงการทำงานทางระบบประสาทที่สูญเสียไป การทดสอบรวมถึงการติดตามการทำงานของยีน การวัดปลอกไมอีลินใหม่ในระดับจุลภาคที่ล้อมรอบแกนใยประสาท และการดูว่าหนูที่ได้รับการรักษาสามารถผ่านเขาวงกตน้ำได้เร็วขึ้นหรือไม่

จากนั้นทีมวิจัยได้ทดลองการรักษากับเซลล์สมองมนุษย์ที่ปลูกในห้องทดลอง ทีมวิจัยได้ใช้ออร์แกนอยด์ของสมองชนิดหนึ่งที่เรียกว่าออร์แกนอยด์ไมอีลิน ซึ่งเรียบง่ายกว่าสมองปกติมาก แต่ยังคงผลิตเซลล์ไมอีลินที่ซับซ้อนได้ เมื่อออร์แกนอยด์สัมผัสกับ ESI1 การรักษาจะทำให้เยื่อไมอีลินของเซลล์ไมอีลินยาวขึ้น การศึกษารายงาน

ผลที่ตามมาและขั้นตอนต่อไป

MS เป็นโรคทางระบบประสาทเสื่อมที่เป็นที่รู้จักดีที่สุดในบรรดาโรคทางระบบประสาทเสื่อมหลายชนิด การค้นพบใหม่นี้สามารถเป็นแรงบันดาลใจให้เกิดแนวทางใหม่ในการหยุดยั้งผลกระทบทางระบบประสาทเสื่อมจากโรคเหล่านี้ได้ Lu กล่าว

การบำบัดการสร้างไมอีลินใหม่อาจเป็นประโยชน์ต่อผู้ที่กำลังฟื้นตัวจากการบาดเจ็บที่สมองและไขสันหลังด้วยเช่นกัน

ผลที่ตามมาในวงกว้างที่สุดของการวิจัยนี้คือความเป็นไปได้ที่ ESI1 หรือสารประกอบที่คล้ายคลึงกันอาจใช้เพื่อช่วยชะลอหรือแม้แต่ย้อนกลับการสูญเสียความสามารถในการรับรู้ที่มักเกิดขึ้นตามวัยได้ Lu กล่าวว่างานวิจัยหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าการสูญเสียไมอีลินมีส่วนทำให้เกิดการเสื่อมถอยของความสามารถในการรับรู้ที่เกี่ยวข้องกับอายุ

อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อพิจารณาว่าสามารถนำ ESI1 ไปทดลองทางคลินิกเป็นการรักษาที่มีศักยภาพได้หรือไม่ ตัวอย่างเช่น อาจจำเป็นต้องปรับเปลี่ยนผลของ ESI1 โดยปรับขนาดยาและระยะเวลาในการรักษาหรือใช้ "การบำบัดแบบพัลส์" ในช่วงเวลาที่กำหนด นอกจากนี้ ยังจำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อพิจารณาว่าสามารถพัฒนาสารประกอบที่มีประสิทธิภาพมากกว่า ESI1 ได้หรือไม่

“การศึกษานี้เป็นเพียงจุดเริ่มต้นเท่านั้น” ลู่กล่าว “ก่อนที่จะค้นพบ ESI1 นักวิทยาศาสตร์ส่วนใหญ่คิดว่าความล้มเหลวในการสร้างไมอีลินใหม่ใน MS เกิดจากการพัฒนาเซลล์ต้นกำเนิดที่หยุดชะงัก ปัจจุบัน เราแสดงหลักฐานแนวคิดที่ว่าการย้อนกลับการลดการทำงานของ OL ที่มีอยู่ในสมองที่ได้รับบาดเจ็บจะช่วยให้สร้างไมอีลินใหม่ได้”