โมเลกุลขนาดเล็กมีแนวโน้มในการซ่อมแซมเปลือกไมอีลิน

เมื่อรักษาด้วยตัวยับยั้งการทำงานของโปรตีนชนิดใหม่ที่เรียกว่า ESI1 หนูที่เลียนแบบ อาการของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (MS) และเซลล์สมองของมนุษย์ที่ปลูกในห้องปฏิบัติการแสดงให้เห็นถึงความสามารถในการซ่อมแซมส่วนสำคัญ เปลือกไมอีลิน ซึ่งปกป้องการทำงานของแอกซอนที่ดี

ความก้าวหน้าครั้งนี้ซึ่งตีพิมพ์ใน Journal Cell ดูเหมือนจะเอาชนะความท้าทายที่ขัดขวางความพยายามก่อนหน้านี้ในการพลิกกลับรูปแบบของความเสียหายของเส้นประสาทที่ปล้นผู้ที่มี MS ในการควบคุมมอเตอร์ และการทำงานของการรับรู้จะค่อยๆ ลดลงในหลายๆ คนเมื่ออายุมากขึ้น

"ขณะนี้ยังไม่มีการรักษาที่มีประสิทธิภาพในการซ่อมแซมความเสียหายของเยื่อไมอีลินในโรคที่ทำลายล้างเช่น MS" ผู้เขียนงานวิจัยที่เกี่ยวข้อง Q. Richard Lu, Ph.D. ผู้เชี่ยวชาญด้านการวิจัยสมองที่ Cincinnati Children's กล่าว "ผลลัพธ์เหล่านี้มีความสำคัญเนื่องจากแนะนำแนวทางการรักษาใหม่ที่อาจเปลี่ยนจุดสนใจของการรักษาจากการจัดการอาการไปเป็นการส่งเสริมการซ่อมแซมและการงอกใหม่ของเยื่อไมอีลินอย่างแข็งขัน"

กระตุ้นการรักษาโดยการขจัดอุปสรรค

ข้อมูลเชิงลึกที่สำคัญที่นำไปสู่การค้นพบใหม่คือการสังเกตว่าพื้นที่ที่เสียหายของสมองใน MS ยังคงมีเซลล์ประเภทที่จำเป็นในการซ่อมแซมความเสียหายของไมอีลิน แต่โรคจะกระตุ้นเซลล์ประเภทอื่นและสัญญาณที่ทำงานร่วมกันเพื่อระงับ ฟังก์ชั่นการซ่อมแซม

เซลล์ที่มีประโยชน์ในสมองเหล่านี้ เรียกว่า เซลล์โอลิโกเดนโดรไซต์ มีหน้าที่สร้างเยื่อไมอีลิน ซึ่งพันรอบแอกซอนของเซลล์ประสาท เหมือนฉนวนพลาสติกที่พันรอบสายไฟ เมื่อไมอีลินที่ทำหน้าที่ปกป้องได้รับความเสียหาย ไม่ว่าจะเกิดจากโรคหรือการสึกหรอตามวัย การส่งสัญญาณของเส้นประสาทจะหยุดชะงัก ความผิดปกติเหล่านี้อาจส่งผลต่อการเคลื่อนไหว การมองเห็น การคิด เป็นต้น ขึ้นอยู่กับว่าเส้นประสาทที่ได้รับความเสียหายไปอยู่ที่ใด

โดยพื้นฐานแล้ว ทีมวิจัยได้ค้นพบวิธีที่จะปลดการปิดกั้นกระบวนการซ่อมแซมที่ถูกระงับ ทำให้เซลล์โอลิโกเดนโดรไซต์ (OL) สามารถทำหน้าที่ของมันได้

การระบุการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมและสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการระงับการซ่อมแซมและการค้นหาสารประกอบโมเลกุลขนาดเล็กที่สามารถย้อนกลับการระงับนั้นเป็นงานที่ท้าทาย โครงการซึ่งกินเวลานานกว่า 5 ปี มีผู้เขียนร่วม 4 คนและผู้เขียนร่วม 29 คนจาก Cincinnati Children's, University of Cincinnati และสถาบันอื่นอีก 14 แห่ง รวมถึงมหาวิทยาลัยในออสเตรเลีย จีน เยอรมนี อินเดีย สิงคโปร์ และสหราชอาณาจักร

ผลการค้นพบหลักของทีม:

การระบุกลไกที่ป้องกันการผลิตไมอีลินในโรค MS

การวิเคราะห์เนื้อเยื่อชันสูตรพลิกศพที่เก็บรักษาไว้เผยให้เห็นว่า OL ในรอยโรค MS ไม่มีเครื่องหมายฮิสโตนที่กระตุ้นการทำงานที่เรียกว่า H3K27ac ในขณะที่แสดงเครื่องหมายฮิสโตนที่ยับยั้งการทำงานอีก 2 ประการในระดับสูง ได้แก่ H3K27me3 และ H3K9me3 ซึ่งเกี่ยวข้องกับการยับยั้งกิจกรรมทางพันธุกรรม

การค้นพบสารประกอบที่สามารถย้อนกลับการยับยั้งการทำงาน

ทีมวิจัยได้ตรวจสอบคลังสารประกอบโมเลกุลขนาดเล็กหลายร้อยชนิดที่ทราบกันว่ากำหนดเป้าหมายเอนไซม์ที่สามารถปรับเปลี่ยนการแสดงออกของยีนและมีอิทธิพลต่อ OL ที่ถูกยับยั้งการทำงาน ทีมงานได้กำหนดว่าสารประกอบ ESI1 (Epigenetic Suppression Inhibitor-1) มีประสิทธิภาพมากกว่าสารประกอบอื่นๆ ที่ได้รับการตรวจสอบเกือบ 5 เท่า

สารประกอบดังกล่าวเพิ่มระดับของเครื่องหมายฮิสโตนที่ต้องการ H3K27ac ใน OL เป็นสามเท่า ในขณะที่ลดระดับของเครื่องหมายฮิสโตนที่กดทับสองอันลงอย่างมาก นอกจากนี้ การศึกษายังเปิดเผยวิธีใหม่ที่ ESI1 ส่งเสริมการสร้างโหนดควบคุมพิเศษที่ไม่มีเยื่อหุ้ม ซึ่งเรียกว่า "คอนเดนเสตทางชีวโมเลกุล" ภายในนิวเคลียสของเซลล์ที่ควบคุมระดับไขมันและคอเลสเตอรอล

โหนดเหล่านี้ทำหน้าที่เป็นจุดโฟกัสเพื่อเพิ่มการผลิตไขมันที่จำเป็นและคอเลสเตอรอลที่จำเป็นต่อการสร้างไมอีลิน ซึ่งเป็นองค์ประกอบสำคัญของเส้นใยประสาท

การสาธิตประโยชน์ในหนูและเนื้อเยื่อมนุษย์ที่เพาะเลี้ยงในห้องทดลอง

ในหนูที่อายุมากและหนูที่เลียนแบบ MS การรักษาด้วย ESI1 ช่วยกระตุ้นการผลิตเยื่อไมอีลินและปรับปรุงการทำงานของระบบประสาทที่สูญเสียไป การทดสอบได้แก่ การติดตามการทำงานของยีน การวัดปลอกไมอีลินใหม่ในระดับจุลภาคที่ล้อมรอบแอกซอน และการสังเกตว่าหนูที่ได้รับการรักษาสามารถเคลื่อนที่ผ่านเขาวงกตน้ำได้เร็วกว่า

จากนั้นทีมวิจัยได้ทดสอบการรักษากับเซลล์สมองมนุษย์ที่เพาะเลี้ยงในห้องทดลอง ทีมวิจัยได้ใช้ออร์แกนอยด์ของสมองชนิดหนึ่งที่เรียกว่าไมอีลินออร์แกนอยด์ ซึ่งลดความซับซ้อนลงมากเมื่อเทียบกับสมองทั้งหมด แต่ยังคงสร้างเซลล์ไมอีลินที่ซับซ้อนได้ เมื่อออร์แกนอยด์สัมผัสกับ ESI1 การรักษาจะทำให้ปลอกไมอีลินของเซลล์ไมอีลินยาวขึ้น การศึกษาได้รายงาน

ผลที่ตามมาและขั้นตอนต่อไป

MS เป็นโรคทางระบบประสาทเสื่อมที่สำคัญหลายชนิดที่รู้จักกันดีที่สุด

การรักษาฟื้นฟูไมอีลินอาจมีประโยชน์ต่อผู้ที่กำลังฟื้นตัวจากอาการบาดเจ็บที่สมองและไขสันหลังด้วย

อย่างไรก็ตาม ผลกระทบที่กว้างไกลที่สุดของการศึกษานี้คือความเป็นไปได้ในการใช้ ESI1 หรือสารประกอบที่คล้ายคลึงกันเพื่อช่วยชะลอหรือแม้แต่ย้อนกลับการสูญเสียความสามารถในการรับรู้ที่มักเกิดขึ้นเมื่ออายุมากขึ้น การศึกษามากมายแสดงให้เห็นว่าการสูญเสียไมอีลินมีส่วนทำให้เกิดการสูญเสียความสามารถในการรับรู้ที่เกี่ยวข้องกับอายุ Lu กล่าว

อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อพิจารณาว่าสามารถเริ่มการทดลองทางคลินิกของ ESI1 เป็นการรักษาที่มีศักยภาพได้หรือไม่ ตัวอย่างเช่น ผลกระทบของ ESI1 อาจต้องปรับเปลี่ยนโดยปรับขนาดยาและระยะเวลาของการรักษาหรือใช้ "การบำบัดแบบสั่น" ในช่วงเวลาที่กำหนด นอกจากนี้ จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อพิจารณาว่าสามารถพัฒนาสารประกอบที่มีประสิทธิภาพมากกว่า ESI1 ได้หรือไม่

"การศึกษานี้เป็นเพียงจุดเริ่มต้นเท่านั้น" Lu กล่าว “ก่อนที่จะมีการค้นพบ ESI1 นักวิทยาศาสตร์ส่วนใหญ่เชื่อว่าความล้มเหลวในการสร้างไมอีลินใหม่ใน MS เกิดจากการพัฒนาเซลล์ต้นกำเนิดที่หยุดชะงัก ปัจจุบัน เราแสดงหลักฐานแนวคิดที่ว่าการยับยั้งกิจกรรมใน OL ที่เกิดขึ้นในสมองที่ได้รับความเสียหายอาจช่วยให้สร้างไมอีลินใหม่ได้”