การบำบัดแบบทดลองอาจนำไปสู่การใช้ยาต้านไวรัสแบบเดียวที่เหมาะกับทุกกรณี

วารสาร Science Translational Medicineได้อธิบายถึงการบำบัดด้วยยาต้านไวรัสแบบกว้างสเปกตรัมเชิงทดลองโดยยีนที่เหนี่ยวนำให้เกิดอินเตอร์เฟอรอน (ISG) จำนวน 10 ตัว ถูกส่งผ่าน mRNA ในอนุภาคนาโนลิพิดไปยังเซลล์ การ “เปิดใช้งาน” โปรตีนต้านไวรัสในระยะสั้นนี้ช่วยหยุดการจำลองแบบของไวรัสในเซลล์เพาะเลี้ยง และทำให้โรคในหนูแฮมสเตอร์และหนูที่ติดเชื้อไข้หวัดใหญ่และ SARS-CoV-2 อ่อนแอลง ผลการรักษาจะคงอยู่ประมาณ 3-4 วัน และมีวัตถุประสงค์เพื่อใช้เป็นเครื่องมือในการป้องกันการระบาดของไวรัสที่ไม่รู้จักอย่างรวดเร็ว

พื้นหลัง

ทำไมต้องเป็นยาต้านไวรัสแบบ “สากล” ด้วยล่ะ?
ยาและวัคซีนแบบคลาสสิกมักจะมุ่งเป้าไปที่ไวรัสและ/หรือสายพันธุ์เฉพาะ ทำให้เกิด “ช่องโหว่” ในช่วงสัปดาห์แรกๆ ของการระบาดของเชื้อโรคใหม่ๆ และเมื่อเชื้อดื้อยาเริ่มดื้อยา ดังนั้น จึงมีความสนใจเพิ่มขึ้นในยาต้านไวรัสแบบกำหนดเป้าหมายที่โฮสต์ ซึ่งเป็นยาที่กระตุ้นหรือปรับวิถีป้องกันของโฮสต์เอง จึงให้ผลลัพธ์ที่หลากหลาย วิธีการเหล่านี้อาจหลีกเลี่ยงได้ยากกว่าสำหรับการกลายพันธุ์ของไวรัส และอาจได้ผลจนกว่าจะมียาและวัคซีนที่กำหนดเป้าหมาย

การป้องกันอินเตอร์เฟอรอนและ ISG คือ "เกราะป้องกัน" ตามธรรมชาติของเซลล์
อินเตอร์เฟอรอนชนิดที่ 1 กระตุ้นการแสดงออกของยีนที่ถูกเหนี่ยวนำโดยอินเตอร์เฟอรอน (ISG) หลายร้อยชนิด ซึ่งทำงานร่วมกันเพื่อยับยั้งไวรัสในระยะต่างๆ ของวงจรชีวิต สำหรับ ISG หลายตัว กลไกต่างๆ เป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้ว (เช่น MxA, OAS/RNase L, IFIT เป็นต้น) สำหรับบางตัว กลไกเหล่านี้ยังคงอยู่ระหว่างการศึกษา แต่หลักการของ "กำแพงหลายปัจจัย" เป็นที่ยอมรับกันดีอยู่แล้ว แนวคิดที่จะ "เปิดใช้งานชั่วคราว" แก่นหลักของโปรแกรมนี้จึงดูสมเหตุสมผล

'การทดลองธรรมชาติ' ของมนุษย์: ภาวะพร่อง ISG15
การสังเกตผู้ที่มีภาวะพร่อง ISG15 ทางพันธุกรรมชี้ให้เห็นสมมติฐานหลักของงานวิจัยใหม่นี้ว่า ในเซลล์มนุษย์ การไม่มี ISG15 จะทำให้การยับยั้งของตัวควบคุม USP18 ลดลง และนำไปสู่สัญญาณ IFN-I ที่ยาวนานขึ้น เซลล์เหล่านี้มีความต้านทานต่อไวรัสหลายชนิดเพิ่มขึ้น (ทั้งในเซลล์เพาะเลี้ยงและเซลล์ปฐมภูมิ) ซึ่งแตกต่างจากหนู และเน้นย้ำถึงความจำเพาะต่อสปีชีส์ของเครือข่ายอินเตอร์เฟอรอน

เหตุใดจึงต้องมี "ค็อกเทล" mRNA ของ ISG หลายตัว?
ISG แต่ละตัวจะออกฤทธิ์บนโหนดต่างๆ ในวงจรไวรัส การรวมกันของยีนหลายตัวในทางทฤษฎีจะทำหน้าที่เป็นเกราะเสริมฤทธิ์/เสริมฤทธิ์กัน และลดโอกาสที่ไวรัสจะ "เล็ดลอด" ออกไป ก่อนหน้านี้ได้มีการอธิบายศักยภาพในการต้านไวรัสของ ISG แต่ละตัวไว้แล้ว แต่การแสดงออกควบคู่กันของ ISG สำคัญๆ หลายตัว "หลายสิบตัว" เป็นความพยายามที่จะทำให้เซลล์เข้าใกล้สภาวะทางสรีรวิทยาของ "ความพร้อมของอินเตอร์เฟอรอน" โดยไม่ต้องให้ IFN ร่วมกับผลข้างเคียง

การนำส่งผ่านปอด: ทำไมจึงเป็นเรื่องยากและเกี่ยวข้อง
สำหรับไวรัสทางเดินหายใจ การป้องกันเฉพาะที่ในทางเดินหายใจถือเป็นวิธีที่ดีที่สุด อนุภาคนาโนลิพิด (LNP) เป็นแพลตฟอร์มที่ได้รับการพิสูจน์แล้วสำหรับการนำส่ง mRNA แต่เส้นทางการสูดดม/การสูดดมมีข้อกำหนดพิเศษ ได้แก่ ความคงตัวระหว่างการพ่นละออง การผ่านเมือกและสารลดแรงตึงผิว การ "ปรับ" องค์ประกอบ (เช่น PEG-lipid) และเส้นทางการให้ยา เรื่องนี้ได้รับการศึกษาอย่างจริงจังในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา

งานวิจัยใหม่นี้แตกต่างจากงานวิจัยก่อนหน้านี้อย่างไร?
ผู้เขียนในวารสาร Science Translational Medicineได้รวบรวมค็อกเทล mRNA หลายตัวซึ่งประกอบด้วย ISG 10 ตัวในสูตร LNP เดียว ฉีดเข้าทางเดินหายใจของหนูทดลอง และสาธิต “ภาวะต้านไวรัส” แบบกว้างสเปกตรัมในระยะสั้น (ประมาณ 3-4 วัน) ต่อไข้หวัดใหญ่และ SARS-CoV-2 ทั้งในด้านการป้องกันและการรักษาในแบบจำลอง ในทางแนวคิด นี่เป็นสะพานเชื่อมไปสู่ช่วงแรกของการระบาด ในขณะที่ยังไม่มีวิธีการรักษาที่เฉพาะเจาะจง

ข้อจำกัดของแนวทางและคำถามสำหรับอนาคต
ยังคงเป็นการศึกษาก่อนการทดลองทางคลินิก (เซลล์ หนูแฮมสเตอร์) จำเป็นต้องมีการปรับประสิทธิภาพของการนำส่งไปยังปอด การศึกษาพิษวิทยา ความถี่ของการ "เติมพลัง" การป้องกันโดยไม่เกิดการอักเสบมากเกินไป และความเข้ากันได้กับการสร้างภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว สาขาที่ควบคุมโดยโฮสต์กำลังพัฒนาอย่างต่อเนื่อง แต่จำเป็นต้องมีความสมดุลระหว่างประสิทธิภาพและความปลอดภัยที่ละเอียดอ่อน

แนวคิดที่ได้รับแรงบันดาลใจจากภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องที่หายาก

พื้นฐานมาจากการสังเกตผู้ที่มีภาวะพร่อง ISG15: วิถีอินเตอร์เฟอรอนชนิดที่ 1 ของพวกเขาถูกกระตุ้นเล็กน้อยเรื้อรัง และเซลล์ของพวกเขามีความต้านทานต่อไวรัสหลายชนิดอย่างน่าประหลาดใจ ทีมของดูชองป์ โบกูโนวิช ตัดสินใจที่จะไม่ปิดการทำงานของ ISG15 (ซึ่งจะก่อให้เกิดผลข้างเคียงมากมาย) แต่จะ "เปิดใช้งาน" ISG สำคัญจำนวนหนึ่งอย่างเฉพาะเจาะจง ซึ่งเป็นเกราะป้องกันหลักในการต่อต้านไวรัส

ต้นแบบทำงานอย่างไร

• นาโนอนุภาคลิพิดหนึ่งตัวประกอบด้วย mRNA 10 ตัวที่เข้ารหัส ISG ที่เลือก
• หลังจากเข้าสู่เซลล์แล้ว เซลล์จะสังเคราะห์ "ผู้พิทักษ์" ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดจำนวน 10 ชนิดเป็นเวลาหลายชั่วโมงหรือหลายวัน ทำให้เกิดสภาวะต่อต้านไวรัสชั่วคราว
• แนวคิดหลัก: ขนาดยาต่ำและการแสดงออกในระยะเวลาสั้น → การอักเสบน้อยกว่าในผู้ที่มีความบกพร่องแต่กำเนิดของ ISG15 แต่เพียงพอที่จะสกัดกั้นไวรัสได้

สิ่งที่ปรากฏในผลงาน

• ในหลอดทดลอง: การปกป้องเซลล์จากไวรัสต่างๆ ผู้เขียน "ยังไม่พบไวรัสที่สามารถทะลุผ่าน" สิ่งกีดขวางดังกล่าวได้ (ข้อควรระวัง: นี่เป็นเรื่องเกี่ยวกับการเพาะเลี้ยงเซลล์)
• ในร่างกาย (สัตว์ฟันแทะ): เมื่อให้ยาป้องกันโดยหยด "เข้าไปในปอดผ่านทางจมูก" ยาจะลดการจำลองและความรุนแรงของโรคในระหว่างการติดเชื้อไข้หวัดใหญ่และ SARS-CoV-2
• ระยะเวลา: ประมาณ 3-4 วันของการป้องกัน ผู้เขียนวางตำแหน่งนี้ไว้เป็น "สะพาน" สำหรับกลุ่มเสี่ยง (บุคลากรทางการแพทย์ บ้านพักคนชรา ครอบครัวของผู้ป่วย) ในช่วงวันแรกๆ ของการระบาด

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

ยาต้านไวรัสและวัคซีนส่วนใหญ่มีความจำเพาะต่อเชื้อก่อโรคเพียงชนิดเดียว แนวทางการรักษาแบบอาศัยยีนที่ขึ้นอยู่กับโฮสต์ (host-dependent gene) เปิดโอกาสให้เกิดการออกฤทธิ์ได้อย่างกว้างขวาง แม้ว่าจะยังไม่สามารถระบุเชื้อก่อโรคได้ก็ตาม ในขณะเดียวกัน การกระตุ้นภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดชั่วคราวจะไม่รบกวนการสร้างความจำ (ภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว) ต่อตัวไวรัสเอง

ข้อจำกัดและคำถามปลายเปิด

• ตอนนี้ยังอยู่ในช่วงก่อนการทดลองทางคลินิก เซลล์ หนูแฮมสเตอร์ ยังคงมีหนทางอีกยาวไกลที่จะเข้าถึงผู้คน
• การส่งมอบไปที่ปอดเป็นปัญหาที่ยากจะแก้ไข เราจำเป็นต้องปรับปรุงประสิทธิภาพของนาโนอนุภาคที่จะไปถึงเซลล์ที่ถูกต้อง
• ช่วงเวลาประสิทธิผลและความปลอดภัย: ผลกระทบต่อไวรัสสายพันธุ์และตระกูลต่างๆ มีเสถียรภาพแค่ไหน? สามารถ "ฟื้นฟู" ภูมิคุ้มกันได้บ่อยแค่ไหนโดยไม่เกิดการอักเสบมากเกินไป?
• ความขัดแย้งทางผลประโยชน์และทรัพย์สินทางปัญญา: การยื่นขอจดสิทธิบัตรสำหรับชุดสิทธิบัตร 10 ISG (Icahn School of Medicine at Mount Sinai) และการมีส่วนร่วมของผู้เขียนในบริษัทสตาร์ทอัพ Lab11 Therapeutics

บริบท: เหตุใดจึง "ทำงาน" ในลักษณะนี้?

ในมนุษย์ที่ขาด ISG15 เซลล์แสดงให้เห็นถึงโปรแกรมการตอบสนองของอินเตอร์เฟอรอนที่ดีขึ้น และไม่มีความเสี่ยงต่อไวรัสเพิ่มขึ้น (ต่างจากหนู) ข้อสังเกตเหล่านี้ก่อให้เกิดพื้นฐานของสมมติฐานที่ว่า การเปิด "แกนกลาง" ของการป้องกันอินเตอร์เฟอรอน (10 ISG) ในระดับปานกลางและระยะสั้น จะทำให้สามารถสร้างเกราะป้องกันสากลได้โดยไม่เกิดการอักเสบเรื้อรัง

ต่อไปจะเป็นยังไง?

ผู้เขียนเรียกเทคโนโลยีนี้ว่าเป็นตัวเลือกสำหรับ "ช่วงแรก" ของการระบาดใหญ่ครั้งต่อไป ซึ่งเป็นเสมือนเกราะป้องกันสากลในขณะที่โลกกำลังพัฒนาวัคซีนและยาที่มุ่งเป้า ขั้นตอนเร่งด่วนคือการปรับปรุงประสิทธิภาพการนำส่ง ประเมินพิษวิทยาและระยะเวลาการป้องกัน จากนั้นจึงหารือเกี่ยวกับการทดลองในมนุษย์ในระยะเริ่มต้น การนำไปใช้ในวงกว้างจำเป็นต้องมีการจำลองแบบอิสระและการหารือด้านกฎระเบียบ

ที่มา: บทความ Science Translational Medicine (13 สิงหาคม 2025) และข่าวเผยแพร่ของศูนย์การแพทย์มหาวิทยาลัยโคลัมเบียDOI: 10.1126/scitranslmed.adx57