ไข้หวัดใหญ่และโควิด-19 สามารถ 'ปลุก' เซลล์มะเร็งเต้านมที่ซ่อนตัวอยู่ในปอดได้

บทความวิจัยที่ตีพิมพ์ในวารสาร Natureเชื่อมโยงโรคติดเชื้อและมะเร็งวิทยาเข้ากับประเด็นสำคัญโดยตรง นั่นคือ ไวรัสทางเดินหายใจทั่วไป เช่น ไข้หวัดใหญ่และ SARS-CoV-2 สามารถ "ปลุก" เซลล์มะเร็งเต้านมที่แพร่กระจายและอยู่ในระยะพักตัวในปอดมานานหลายปีหลังจากการรักษาที่ประสบความสำเร็จ ผู้เขียนได้ใช้แบบจำลองหนูทดลองแสดงให้เห็นว่าเพียงไม่กี่วันหลังจากการติดเชื้อ เซลล์เหล่านี้ก็จะสูญเสียฟีโนไทป์ "ที่แฝงตัว" เริ่มแบ่งตัว และภายในสองสัปดาห์ก็จะพัฒนาเป็นบริเวณแพร่กระจาย กุญแจสำคัญในการเปลี่ยนแปลงนี้คืออินเตอร์ลิวคิน-6 (IL-6) ซึ่งเป็นตัวกลางการอักเสบ การวิเคราะห์ของ UK Biobank และฐานข้อมูล Flatiron Health ได้เพิ่มบริบทของมนุษย์เข้าไปด้วย: "ผู้รอดชีวิต" จากมะเร็งที่ติดเชื้อ COVID-19 มีความเสี่ยงสูงที่จะเสียชีวิตจากมะเร็งเกือบสองเท่า และผู้ป่วยมะเร็งเต้านมมีความเสี่ยงสูงที่จะตรวจพบการแพร่กระจายไปยังปอดในภายหลัง

พวกเขาทำอะไรกันแน่?

• เราสร้างแบบจำลองเซลล์มะเร็งเต้านมที่แพร่กระจายแบบ “พักตัว” (disseminated cells: DCC) ในปอดโดยใช้สาย MMTV-Her2: เซลล์ HER2⁺ เดี่ยวๆ จะคงฟีโนไทป์แบบมีเซนไคมอล “เงียบ” เป็นเวลาหลายปีและแทบจะไม่แบ่งตัว จากนั้นเราจึงทำการทดลองให้หนูทดลองติดเชื้อไวรัสไข้หวัดใหญ่ชนิด A หรือ SARS-CoV-2 MA10 ที่ปรับตัวเข้ากับหนู และติดตามผลการรักษาของเซลล์เหล่านี้เมื่อเวลาผ่านไป
• “การตื่นรู้” วัดโดยการเพิ่มขึ้นของจำนวนเซลล์ HER2⁺ การปรากฏตัวของเครื่องหมายการแบ่งเซลล์ Ki-67 และการเปลี่ยนจากลักษณะของเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (ไวเมนติน) ไปเป็นลักษณะของเนื้อเยื่อบุผิวมากขึ้น (EpCAM)
• เราได้ทำการทดลองซ้ำในหนูที่กำจัด Il6 ออกไปเพื่อทดสอบบทบาทเชิงสาเหตุของ IL-6 และวิเคราะห์ "พื้นหลัง" ภูมิคุ้มกันในปอด ซึ่งก็คือสิ่งที่เซลล์ T CD4⁺ และ CD8⁺ ทำหลังจากการติดเชื้อ
• ในส่วนของ "มนุษย์" มีการศึกษาฐานข้อมูลสองแห่ง ได้แก่ UK Biobank (ผู้รอดชีวิตจากมะเร็งหลายชนิด) และ Flatiron Health (ผู้ป่วยมะเร็งเต้านม 36,845 ราย) เพื่อทำความเข้าใจว่าประวัติของ COVID-19 เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงของการเสียชีวิตและการแพร่กระจายไปยังปอดอย่างไร

ผลลัพธ์และตัวเลขที่สำคัญ

• ในหนู: "การตื่น" ในเวลาไม่กี่วัน หลังจากไข้หวัดใหญ่และหลังจาก SARS-CoV-2 จำนวนเซลล์ HER2⁺ ในปอดจะเพิ่มขึ้นเป็นขั้นเป็นตอนในวันที่ 3 และ 9 และเพิ่มขึ้นอย่างมากในวันที่ 28 สัดส่วนของเซลล์ Ki-67⁺ (ที่กำลังแบ่งตัว) เพิ่มขึ้น ฟีโนไทป์เปลี่ยนจากมีเซนไคมอล "เงียบ" ไปเป็นเซลล์ที่มีการแพร่กระจาย การเปลี่ยนแปลงทั้งหมดนี้ขึ้นอยู่กับ IL-6: ในหนู Il6-KO แทบจะไม่มี "การเพิ่มขึ้น" แม้ว่าไวรัสจะจำลองตัวเองในปอดได้ใกล้เคียงกัน
• “โครงสร้าง” ภูมิคุ้มกันเป็นอุปสรรคต่อเรา ในระยะหลังไวรัส เซลล์ T CD4⁺ กลับสนับสนุนการแพร่กระจายของโรคอย่างขัดแย้ง โดยการยับยั้งการกระตุ้นและความเป็นพิษของเซลล์ CD8⁺ DCC เองก็รบกวนการทำงานของเซลล์ T อย่างสมบูรณ์ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของปอดเช่นกัน
• ในมนุษย์: สัญญาณความเสี่ยงหลังโควิด-19 จาก UK Biobank พบว่าในผู้ป่วยมะเร็งที่ได้รับการวินิจฉัยในอดีตอันไกลโพ้น (≥5 ปีก่อนการระบาด) ผลการตรวจ PCR ของ SARS-CoV-2 ที่เป็นบวกสัมพันธ์กับอัตราการเสียชีวิตที่เพิ่มขึ้น:
  - จากทุกสาเหตุ: OR 4.50 (95% CI 3.49-5.81);
  - อัตราการเสียชีวิตที่ไม่ใช่โควิด-19: OR 2.56 (1.86-3.51);
  - อัตราการเสียชีวิตจากมะเร็ง: OR 1.85 (1.14-3.02)
  ผลกระทบสูงสุดในช่วงเดือนแรกหลังการติดเชื้อ (ในช่วงสังเกตอาการระยะสั้น OR ของอัตราการเสียชีวิตจากมะเร็งเพิ่มขึ้นเป็น 8.24) จากนั้นจึงอ่อนลงอย่างมีนัยสำคัญ จาก Flatiron Health พบว่าในกลุ่มผู้หญิงที่เป็นมะเร็งเต้านม ประวัติการติดเชื้อโควิด-19 สัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการวินิจฉัยการแพร่กระจายของมะเร็งไปยังปอดในภายหลัง: HR 1.44 (1.01-2.05)

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

• กลไกใหม่ของการกำเริบของโรค งานวิจัยนี้แสดงให้เห็นว่าการอักเสบของปอด “ตามปกติ” จากไวรัสอาจเป็นตัวกระตุ้นสำคัญที่ทำให้โปรแกรมพักตัวของเซลล์มะเร็งแต่ละเซลล์ถูกปิดลง และปลดปล่อยเซลล์เหล่านี้ให้เจริญเติบโต สิ่งนี้อธิบายได้บางส่วนถึงอัตราการเสียชีวิตจากมะเร็งที่พุ่งสูงขึ้นในช่วงปีแรก ๆ ของการระบาด ซึ่งไม่ได้จำกัดอยู่แค่ความล่าช้าในการคัดกรองและการรักษา
• เป้าหมายและกรอบเวลาที่แม่นยำ แกนส่งสัญญาณ IL-6/STAT3 ดูเหมือนจะมีความสำคัญอย่างยิ่งในระยะเริ่มต้นหลังการติดเชื้อ ซึ่งชี้ให้เห็นว่าการแทรกแซงเชิงป้องกันที่อาจเกิดขึ้นควรมีขอบเขตเวลาและมีเป้าหมายที่ชัดเจน

สิ่งนี้อาจหมายถึงอะไรในทางปฏิบัติ

• สำหรับผู้รอดชีวิตจากโรคมะเร็ง
  • การป้องกันการติดเชื้อทางเดินหายใจ (การฉีดวัคซีนป้องกันไข้หวัดใหญ่และโควิด-19 ตามคำแนะนำ ข้อควรระวังตามฤดูกาล การรักษาอย่างทันท่วงที) มีความหมายเพิ่มเติม ซึ่งไม่เพียงแต่เป็นการป้องกันการลุกลามรุนแรงเท่านั้น แต่ยังเป็นการลดความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งในช่วงไม่กี่เดือนหลังจากเกิดโรคอีกด้วย
  • ในกรณีที่เคยมีการติดเชื้อมาก่อน ควรเพิ่มการเฝ้าระวังมะเร็งในช่วงเวลาสั้นๆ หลังการติดเชื้อ (เช่น อย่าเลื่อนการเยี่ยม/การตรวจติดตามผล หากมีการระบุไว้ตามแผนแล้ว)
• สำหรับแพทย์และระบบสุขภาพ:
  • มีเหตุผลที่จะต้องพิจารณาการแบ่งกลุ่มความเสี่ยงในผู้รอดชีวิตจากมะเร็งที่เพิ่งติดเชื้อไวรัส และทดสอบการป้องกันการอักเสบแบบกำหนดเป้าหมายในการทดลองทางคลินิก (รวมถึงการบล็อก IL-6) โดยคำนึงถึงความเสี่ยงและข้อห้าม
  • สิ่งสำคัญคืออย่าสรุปผลการวิจัยไปเป็นคนอื่นทั้งหมด เรากำลังพูดถึงกลุ่มเสี่ยงและช่วงเวลาที่ชัดเจน ไม่ใช่การระงับอาการอักเสบเรื้อรัง

เมื่อเปรียบเทียบกับข้อมูลก่อนหน้านี้แล้วเป็นอย่างไรบ้าง?

ก่อนหน้านี้มีการถกเถียงกันว่าการอักเสบเป็น “แรงผลักดัน” ให้เกิดการแพร่กระจาย การระบาดใหญ่ได้ให้การทดสอบ “ตามธรรมชาติ” ที่เป็นเอกลักษณ์สำหรับสมมติฐานนี้ บทความวิจัยฉบับใหม่เชื่อมโยงการทดลองในหนูแบบสาเหตุเข้ากับกลุ่มตัวอย่างจริง และชี้ไปที่ IL-6 ซึ่งเป็นโหนดกลาง การเล่าเรื่องซ้ำที่ได้รับความนิยมโดยNatureเองและสื่อเฉพาะทางเน้นย้ำถึงความเชื่อมโยงระหว่างกลไกและระบาดวิทยาแบบเดียวกัน

ข้อจำกัด

• แบบจำลองหนูไม่เทียบเท่ากับมนุษย์: ปริมาณไวรัส ระยะเวลา และขนาดของผลกระทบไม่สามารถถ่ายโอนโดยตรงได้
• UK Biobank และ Flatiron เป็นการสังเกตการณ์: มีปัจจัยสับสนที่เหลืออยู่ที่เป็นไปได้ (การติดเชื้อที่ไม่ได้รับการนับรวมในผล "ลบ" ความแตกต่างในการเข้าถึงการดูแล การทดสอบ การฉีดวัคซีน)
• มุ่งเน้นไปที่มะเร็งเต้านมและการแพร่กระจายไปยังปอด ส่วนเนื้องอก/อวัยวะอื่นๆ จำเป็นต้องได้รับการทดสอบแยกต่างหาก อย่างไรก็ตาม ความสอดคล้องของสัญญาณช่วยเพิ่มความเชื่อมั่นในแบบจำลองโดยรวม

ต่อไปจะเป็นยังไง?

• การทดลองทางคลินิกของกลยุทธ์ที่จำกัดเวลาในผู้รอดชีวิตจากมะเร็งจากการติดเชื้อทางเดินหายใจ: จากการใช้ยาบล็อก IL-6 ไปจนถึงโปรโตคอล "การเฝ้าระวังที่เข้มงวดยิ่งขึ้น" ในช่วงเดือนแรก
• การปรับปรุงไบโอมาร์กเกอร์ของการตื่นตัว (IL-6, ลายเซ็นการถอดรหัส DCC, โปรไฟล์ภูมิคุ้มกันปอด) และการทำแผนที่หน้าต่างความเสี่ยงตามเวลาหลังการติดเชื้อ
• การทดสอบว่ากลไกดังกล่าวขยายไปสู่เนื้องอกอื่นๆ และปัจจัยกระตุ้นการอักเสบของปอดอื่นๆ หรือไม่

ที่มา: Chia, SB, Johnson, BJ, Hu, J. และคณะ การติดเชื้อไวรัสทางเดินหายใจกระตุ้นให้เซลล์มะเร็งเต้านมแพร่กระจายในปอด Nature (2025). (ออนไลน์ 30 กรกฎาคม 2025). ผลการวิจัยเชิงกลไกและระบาดวิทยาที่สำคัญ รวมถึงบทบาทของ IL-6, UK Biobank และการประเมินความเสี่ยงของ Flatiron Health ได้รับการรายงานในบทความต้นฉบับ และมีการกล่าวถึงเพิ่มเติมในบทบรรณาธิการของ Naturehttps://doi.org/10.1038/s41586-025-09332-0