สาเหตุทางพันธุกรรมของการแท้งบุตร

จากการใช้วิธีการวิจัยทางพันธุกรรม โอกาสสำคัญในการขยายความคิดเกี่ยวกับการกำเนิดของการแท้งบุตรโดยธรรมชาติได้ปรากฏขึ้น การสูญเสียเซลล์สืบพันธุ์เริ่มต้นในช่วงเวลาของการตกไข่ ตาม Weathersbee PS (1980) ไข่ที่ได้รับการผสมพันธุ์ 10-15% ไม่สามารถฝังตัวได้ ตาม Wilcox et al. (1988) การสูญเสียการตั้งครรภ์ก่อนทางคลินิกอยู่ที่ 22% ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการสูญเสียก่อนทางคลินิกเป็นเครื่องมืออย่างหนึ่งของการคัดเลือกตามธรรมชาติ เช่นเดียวกับการสูญเสียการตั้งครรภ์ในช่วงต้นที่เกิดขึ้นโดยไม่สม่ำเสมอ การศึกษามากมายได้พิสูจน์ความถี่สูงของความผิดปกติของโครโมโซมในทารกในครรภ์จากการแท้งบุตรโดยธรรมชาติ เชื่อกันว่าความผิดปกติของโครโมโซมเป็นสาเหตุหลักของพยาธิวิทยานี้

จากการศึกษาของ Boue J. et al. (1975) พบว่าการแท้งบุตรมีความผิดปกติ 50-65% ในระหว่างการทดสอบไซโตเจเนติกส์ จากการศึกษาของ French F. และ Bierman J. (1972) จากการตั้งครรภ์ 1,000 รายที่ลงทะเบียนตั้งแต่ 5 สัปดาห์ มี 227 รายที่แท้งบุตรโดยธรรมชาติภายในสัปดาห์ที่ 28 และระยะเวลาตั้งครรภ์ยิ่งสั้นลง การแท้งบุตรก็ยิ่งบ่อยขึ้น ตรวจพบความผิดปกติของโครโมโซมจากการแท้งบุตร 30.5% โดย 49.8% มีภาวะไตรโซมี โดยส่วนใหญ่เป็นภาวะไตรโซมีของโครโมโซมคู่ที่ 16 23.7% มีภาวะเอกซ์โมโนโซมี และ 17.4% มีภาวะโพลีพลอยดี เชื่อกันว่าภาวะไตรโซมีของโครโมโซมอื่นๆ ก็พบได้บ่อยเช่นกัน แต่ภาวะนี้เป็นอันตรายถึงชีวิตได้ในระยะเริ่มแรกของการพัฒนา บ่อยกว่าในระยะทางคลินิก และไม่ได้รวมอยู่ในผลการศึกษาวิจัย ฟีโนไทป์ของการทำแท้งมีความหลากหลายมาก ตั้งแต่ตัวอ่อนที่ยังไม่โตหรือ “ถุงของทารกที่ว่างเปล่า” ไปจนถึงการตายของทารกในครรภ์

การสูญเสียการสืบพันธุ์ทั้งหมดในมนุษย์มีจำนวนประมาณร้อยละ 50 ของจำนวนการตั้งครรภ์ โดยการกลายพันธุ์ของโครโมโซมและยีนมีบทบาทสำคัญในการเกิดการสูญเสีย

การคัดเลือกตามธรรมชาติจะเกิดขึ้นเมื่อมีระดับการสร้างตัวอ่อนที่มีโครโมโซมผิดปกติในระดับสูงในช่วงแรกเพื่อกำจัดพาหะของการกลายพันธุ์ทางโครโมโซม ในมนุษย์ การกลายพันธุ์มากกว่า 95% จะถูกกำจัดในครรภ์ และมีเพียงส่วนเล็กน้อยของตัวอ่อนและทารกในครรภ์ที่มีความผิดปกติของโครโมโซมเท่านั้นที่จะอยู่รอดจนถึงระยะรอบคลอด

จากการศึกษาวิจัยเชิงคาดการณ์หลายกรณีในกลุ่มประชากรขนาดใหญ่ พบว่าทารกแรกเกิด 1 ใน 200 คนมีโครโมโซมผิดปกติ และหากตรวจสอบอย่างละเอียดมากขึ้น ตัวเลขดังกล่าวจะยิ่งสูงขึ้น และมีเพียง 1 ใน 3 เท่านั้นที่ตรวจพบความผิดปกติดังกล่าวระหว่างการตรวจทางคลินิก

พยาธิวิทยาของโครโมโซมของมนุษย์ไม่เพียงแต่ขึ้นอยู่กับความรุนแรงของกระบวนการกลายพันธุ์เท่านั้น แต่ยังขึ้นอยู่กับประสิทธิภาพของการคัดเลือกด้วย เมื่ออายุมากขึ้น การคัดเลือกจะอ่อนแอลง ดังนั้น เมื่อพ่อแม่มีอายุมากขึ้น ความผิดปกติทางพัฒนาการจึงมักเกิดขึ้นบ่อยขึ้น

ในกรณีส่วนใหญ่ พยาธิวิทยาของโครโมโซมปรากฏขึ้นจากการกลายพันธุ์ใหม่ของเซลล์เชื้อพันธุ์ของพ่อแม่ที่มีโครโมโซมปกติ จากภาวะผิดปกติของการแบ่งตัวแบบไมโอซิส หรือในเซลล์เชื้อพันธุ์จากภาวะผิดปกติของการแบ่งตัวแบบไมโทซิส

ผลกระทบร้ายแรงของการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นหลังการฝังตัว ส่งผลให้การพัฒนาตัวอ่อนหยุดลง ส่งผลให้เกิดการแท้งบุตร

ไซโกตประมาณ 30% ตายเนื่องจากผลร้ายแรงของการกลายพันธุ์ ความผิดปกติแบบไมโอซิสอาจเกิดจากปัจจัยหลายประการที่ส่งผลต่อแคริโอไทป์ของทารกในครรภ์ เช่น การติดเชื้อ รังสี อันตรายจากสารเคมี ยา ความไม่สมดุลของฮอร์โมน การแก่ของเซลล์สืบพันธุ์ ข้อบกพร่องในยีนที่ควบคุมการแบ่งเซลล์แบบไมโอซิสและไมโทซิส เป็นต้น

ในสาเหตุของการแท้งบุตรที่เป็นนิสัย มักเกิดขึ้นมากกว่าการขัดจังหวะโดยธรรมชาติเป็นครั้งคราว โดยรูปแบบการจัดเรียงโครโมโซมที่ผิดปกติดังกล่าวจะถูกกำหนดเป็นแบบไม่เกิดขึ้นใหม่ แต่ได้รับการถ่ายทอดมาจากพ่อแม่ ซึ่งสามารถกำหนดได้จากความผิดปกติทางพันธุกรรม

ในสตรีที่มีการแท้งบุตรเป็นนิสัย ความผิดปกติทางโครงสร้างแคริโอไทป์ที่สำคัญเกิดขึ้นบ่อยกว่าประชากร 10 เท่า และคิดเป็น 2.4%

ความผิดปกติของโครโมโซมที่พบได้บ่อยที่สุด ได้แก่ ทริโซมี โมโนโซมี ทริปพลอยดี และเททราพลอยดี ทริปพลอยดีและเททราพลอยดี (โพลีพลอยดี) มักเกิดจากการปฏิสนธิของสเปิร์มสองตัวหรือมากกว่า หรือจากความผิดปกติในการขับโพลาร์บอดีออกมาในระหว่างไมโอซิส เอ็มบริโอจะมีโครโมโซมฮาพลอยดีเพิ่มเติมอีกชุดหนึ่ง (69 XXY, 69 XYY เป็นต้น) โพลีพลอยดีเป็นพยาธิสภาพที่ร้ายแรง โดยส่วนใหญ่มักจะจบลงด้วยการยุติการตั้งครรภ์

ภาวะทริโซมีหรือโมโนโซมีเป็นผลจากการที่โครโมโซมไม่แยกจากกันในระหว่างการสร้างเซลล์สืบพันธุ์ ภาวะโมโนโซมี 45 X0 ส่งผลให้การตั้งครรภ์ 98% จบลงด้วยการแท้งบุตร และมีเพียง 2% เท่านั้นที่จบลงด้วยการคลอดบุตร ซึ่งส่งผลให้เกิดโรคเทิร์นเนอร์ซินโดรมในเด็ก ความผิดปกตินี้มักจะเป็นอันตรายถึงชีวิตสำหรับตัวอ่อนของมนุษย์ และการมีชีวิตรอดมักเกี่ยวข้องกับภาวะโมเสก

สาเหตุทางไซโทเจเนติกส์ที่พบบ่อยที่สุดของการแท้งบุตรซ้ำๆ คือการเคลื่อนย้ายส่วนโครโมโซมไปมาซึ่งกันและกัน พาหะของโครโมโซมที่ผิดปกติ (heterozygotes สำหรับการเคลื่อนย้าย การกลับด้าน หรือโมเสก) มีลักษณะปกติ แต่ความสามารถในการสืบพันธุ์ลดลง ประเภทที่พบบ่อยที่สุดของความผิดปกติของโครโมโซมคือการเคลื่อนย้าย ซึ่งก็คือการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในโครโมโซม ในระหว่างนั้น ส่วนโครโมโซมจะรวมอยู่ในตำแหน่งอื่นของโครโมโซมเดียวกัน หรือถูกถ่ายโอนไปยังโครโมโซมอื่น หรือเกิดการแลกเปลี่ยนส่วนต่างๆ ระหว่างโครโมโซมที่เหมือนกันหรือไม่เหมือนกัน (การเคลื่อนย้ายที่สมดุล) ความถี่ของการเคลื่อนย้ายในคู่สมรสที่แท้งบุตรอยู่ที่ 2-10% ซึ่งสูงกว่าในประชากรอย่างมีนัยสำคัญที่ 0.2%

การเคลื่อนย้ายที่สมดุลสามารถถ่ายทอดจากรุ่นสู่รุ่นได้โดยผู้ที่มีลักษณะปกติ ซึ่งจะส่งผลให้เกิดการแท้งบุตร ภาวะมีบุตรยาก หรือการเกิดของเด็กที่มีความผิดปกติทางพัฒนาการ

หากเกิดการแท้งบุตรโดยธรรมชาติ 2 ครั้งในประวัติครอบครัว คู่สมรส 7% จะมีการเปลี่ยนแปลงทางโครงสร้างของโครโมโซม การเปลี่ยนแปลงที่พบบ่อยที่สุดคือการเคลื่อนย้ายกลับกัน ซึ่งเกิดขึ้นเมื่อส่วนหนึ่งของโครโมโซมหนึ่งเปลี่ยนไปแทนที่ส่วนหนึ่งของโครโมโซมที่ไม่ใช่คู่กัน เป็นผลจากการแบ่งเซลล์แบบไมโอซิส อาจมีจำนวนโครโมโซมในเซลล์สืบพันธุ์ไม่สมดุล (เพิ่มหรือลดลง) ซึ่งผลจากความไม่สมดุลนี้อาจทำให้เกิดการแท้งบุตรหรือเกิดทารกในครรภ์ที่มีความผิดปกติทางพัฒนาการ ความเสี่ยงของการแท้งบุตรขึ้นอยู่กับความจำเพาะของโครโมโซม ขนาดของตำแหน่งที่เคลื่อนย้าย เพศของพ่อแม่ที่เคลื่อนย้าย ฯลฯ ตามที่ Gardner R. et al. (1996) กล่าวไว้ หากความไม่สมดุลดังกล่าวเกิดขึ้นกับพ่อแม่คนใดคนหนึ่ง โอกาสที่จะแท้งบุตรในการตั้งครรภ์ครั้งต่อไปคือ 25-50%

สาเหตุหลักของการแท้งบุตรเป็นนิสัยคือการเคลื่อนย้ายสลับกัน และการตรวจพบสาเหตุนี้ต้องอาศัยการวิเคราะห์ส่วนต่างๆ ของโครโมโซม จากการตรวจสมาชิกในครอบครัว 819 รายที่มีการทำแท้งเป็นนิสัย พบความผิดปกติของโครโมโซม 83 รายการ โดยรายการที่พบบ่อยที่สุดคือ การเคลื่อนย้ายแบบโรเบิร์ตโซเนียน (23) การเคลื่อนย้ายสลับกัน (27) การกลับด้านแบบเพอริเซนทริก (3) และโครโมโซมเพศแบบโมเสก (10)

นอกจากการเคลื่อนย้ายแล้ว ยังพบความผิดปกติอีกประเภทหนึ่งของโครโมโซมในคู่สมรส นั่นก็คือ การกลับด้าน การกลับด้านคือการจัดเรียงโครงสร้างภายในโครโมโซม โดยจะสลับตำแหน่งโครโมโซมหรือส่วนของโครโมไทด์ไป 180 องศา การกลับด้านที่พบบ่อยที่สุดคือโครโมโซมที่ 9 อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีมุมมองที่เป็นที่ยอมรับโดยทั่วไปเกี่ยวกับความสำคัญของการกลับด้านในการยุติการตั้งครรภ์ นักวิจัยบางคนถือว่าการกลับด้านนี้เป็นความผิดปกติตามปกติ

พบว่าคู่สมรสที่มีความผิดปกติของระบบสืบพันธุ์มีความผิดปกติ เช่น "โมเสก" หรือการเปลี่ยนแปลง "เล็กน้อย" ในสัณฐานวิทยาของโครโมโซม หรือแม้กระทั่ง "โครโมโซมแบบแปรผัน" ปัจจุบัน พวกเขามีแนวคิดเรื่อง "พหุสัณฐาน" ร่วมกัน Karetnikova NA (1980) พบว่าในคู่สมรสที่มีการแท้งบุตรเป็นประจำ ความถี่ของโครโมโซมแบบแปรผันโดยเฉลี่ยอยู่ที่ 21.7% ซึ่งสูงกว่าในประชากรอย่างมีนัยสำคัญ ไม่จำเป็นที่ความผิดปกติของโครโมโซมจะรวมถึงการละเมิดอย่างร้ายแรงเสมอไป การปรากฏตัวของเฮเทอโรโครมาตินแบบแปรผัน C แขนที่สั้นของโครโมโซมอะโครเซนตริก การรัดตัวรองบนโครโมโซม 1, 9, 16 บริเวณดาวเทียมของ S และเธรดดาวเทียม h ของโครโมโซมอะโครเซนตริก ขนาดของโครโมโซม Y ในพ่อแม่มีส่วนทำให้มีความเสี่ยงต่อการจัดเรียงโครโมโซมเพิ่มขึ้น ซึ่งทำให้ความถี่ของความผิดปกติในการสืบพันธุ์และความผิดปกติของพัฒนาการเพิ่มขึ้น

ยังไม่มีฉันทามติเกี่ยวกับความสำคัญของความหลากหลายทางโครโมโซมในการสูญเสียการสืบพันธุ์ แต่การตรวจสอบอย่างละเอียดมากขึ้นในบุคคลที่มี "โครโมโซมแปรปรวน" แสดงให้เห็นว่าความถี่ของการแท้งบุตร การคลอดตาย และการคลอดบุตรของเด็กที่มีความผิดปกติทางพัฒนาการนั้นสูงกว่าในประชากรมาก จากการศึกษาของเราพบว่าคู่สมรสจำนวนมากโดยเฉพาะที่มี "โครโมโซมแปรปรวน" มักจะแท้งบุตรในระยะเริ่มต้น

เมื่อถ่ายทอดจากพาหะที่มีลักษณะปกติและมีความสมดุลทางพันธุกรรม โครโมโซมจะเกิดการเปลี่ยนแปลงได้ค่อนข้างน้อย แต่สุดท้ายแล้ว จะนำไปสู่การเกิดการจัดเรียงโครโมโซมใหม่ในกระบวนการสร้างเซลล์สืบพันธุ์ ซึ่งส่งผลให้เกิดความไม่สมดุลทางพันธุกรรมในตัวอ่อนและมีความเสี่ยงต่อการเกิดลูกหลานที่ผิดปกติเพิ่มขึ้น ควรพิจารณาว่าโครโมโซมที่เปลี่ยนแปลงเล็กน้อยเป็นภาระของโครโมโซมที่อาจทำให้เกิดการแท้งบุตรได้

เห็นได้ชัดว่าการถอดรหัสจีโนมของมนุษย์จะทำให้สามารถระบุความสำคัญของรูปแบบรองของโรคแคริโอไทป์สำหรับมนุษย์ได้

หากคู่สมรสมีประวัติการแท้งบุตรมากกว่า 2 ครั้ง จำเป็นต้องเข้ารับคำปรึกษาทางพันธุกรรมทางการแพทย์ ซึ่งรวมถึงการศึกษาทางลำดับวงศ์ตระกูลโดยใส่ใจประวัติครอบครัวของคู่สมรสทั้งสอง โดยในการวิเคราะห์นี้ไม่เพียงแต่การแท้งบุตรเท่านั้น แต่ยังรวมถึงกรณีการคลอดตายคลอด การเจริญเติบโตช้าในครรภ์ ความผิดปกติแต่กำเนิด ความบกพร่องทางสติปัญญา ภาวะมีบุตรยากอีกด้วย

ประการที่สอง การตรวจเซลล์พันธุกรรมของคู่สมรสและการให้คำปรึกษาเป็นสิ่งจำเป็น ซึ่งรวมถึง:

1. คำอธิบายสิ่งที่พบในคู่สมรส (ลำดับวงศ์ตระกูล + ไซโตเจเนติกส์)
2. การประเมินระดับความเสี่ยงในการแท้งบุตรในภายหลังหรือการเกิดบุตรที่มีความผิดปกติของพัฒนาการ
3. คำอธิบายถึงความจำเป็นในการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดในการตั้งครรภ์ครั้งต่อไป ความเป็นไปได้ในการบริจาคไข่หรืออสุจิหากตรวจพบพยาธิสภาพร้ายแรงในคู่สมรส โอกาสที่จะไม่มีลูกในครอบครัวนี้ ฯลฯ

ประการที่สาม หากเป็นไปได้ การตรวจทางเซลล์พันธุกรรมในกรณีการแท้งบุตร การคลอดตายทุกกรณี และการเสียชีวิตของทารกแรกเกิด

อาจเป็นไปได้ว่าจนกว่าจะถอดรหัสจีโนมของมนุษย์ได้ครบถ้วน จึงยากที่จะจินตนาการได้ว่าการสั้นลงหรือยาวขึ้นของแขนโครโมโซมส่งผลต่อจีโนมอย่างไร แต่ในกระบวนการไมโอซิส เมื่อโครโมโซมแยกออกจากกันและต่อมาในกระบวนการสร้างจีโนมของบุคคลใหม่ การเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยที่ไม่ชัดเจนเหล่านี้อาจมีบทบาทเชิงลบได้ เราไม่พบความผิดปกติทางแคริโอไทป์ในเปอร์เซ็นต์ที่สูงเช่นนี้ แม้จะอยู่ในรูปของ "รูปแบบ" ของบรรทัดฐาน ในผู้ป่วยที่แท้งบุตรในระยะท้าย

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]