กลุ่มอาการแอนติฟอสโฟลิปิดและการแท้งบุตร

กลุ่มอาการแอนติฟอสโฟลิปิดเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของภาวะแทรกซ้อนจากภาวะลิ่มเลือดอุดตันและการแท้งบุตรโดยไม่ได้ตั้งใจที่เกี่ยวข้อง มีความแตกต่างระหว่างกลุ่มอาการแอนติฟอสโฟลิปิดขั้นต้นและกลุ่มอาการรอง - ในกรณีที่มีโรคภูมิต้านทานตนเอง (ส่วนใหญ่มักเป็นโรคลูปัสเอริทีมาโทซัส) ไม่มีความแตกต่างที่มากในทุกพารามิเตอร์ระหว่างกลุ่มอาการแอนติฟอสโฟลิปิดขั้นต้นและกลุ่มอาการรอง มีเพียงอาการของโรคภูมิต้านทานตนเองเท่านั้นที่เพิ่มเข้ากับกลุ่มอาการรอง นอกจากนี้ยังมี "กลุ่มอาการแอนติฟอสโฟลิปิดขั้นรุนแรง"

สาเหตุของกลุ่มอาการแอนติฟอสโฟลิปิดยังไม่ชัดเจน แต่เชื่อว่าการติดเชื้อไวรัสมีส่วนทำให้เกิดโรคนี้ พยาธิสภาพของกลุ่มอาการแอนติฟอสโฟลิปิดเกี่ยวข้องกับออโตแอนติบอดีที่มีความจำเพาะต่างกันซึ่งมุ่งเป้าไปที่ฟอสโฟลิปิดที่มีประจุลบหรือโปรตีนที่จับฟอสโฟลิปิด

จากการศึกษาจำนวนมาก กลุ่มผู้เชี่ยวชาญในสาขานี้ได้นำเกณฑ์ต่อไปนี้มาใช้สำหรับกลุ่มอาการแอนติฟอสโฟลิปิดในการประชุมวิชาการครั้งสุดท้ายเมื่อเดือนกันยายน พ.ศ. 2543 ที่ประเทศฝรั่งเศส เพื่อให้สามารถเปรียบเทียบการศึกษาที่ดำเนินการในประเทศต่างๆ ได้

หลักเกณฑ์การจำแนกและนิยามของ AFS

เกณฑ์ทางคลินิก

ภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือด - อาการทางคลินิกอย่างน้อยหนึ่งครั้งของหลอดเลือดแดง หลอดเลือดดำในเนื้อเยื่อหรืออวัยวะใดๆ ภาวะลิ่มเลือดอุดตันควรได้รับการยืนยันด้วยการตรวจด้วยเครื่องดอปเปลอร์หรือการตรวจทางเนื้อเยื่อวิทยา ยกเว้นภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำขนาดเล็กที่อยู่บนพื้นผิว เพื่อยืนยันภาวะลิ่มเลือดอุดตัน ภาวะลิ่มเลือดอุดตันไม่ควรมาพร้อมกับกระบวนการอักเสบในผนังหลอดเลือด

ในระหว่างตั้งครรภ์:

• การเสียชีวิตที่ไม่ชัดเจนหนึ่งครั้งหรือมากกว่าของทารกในครรภ์ที่มีสัณฐานปกติที่มีอายุครรภ์มากกว่า 10 สัปดาห์ โดยสัณฐานปกติสามารถตรวจสอบได้โดยการอัลตราซาวนด์หรือการตรวจร่างกายทารกในครรภ์โดยตรง
• การคลอดก่อนกำหนดหนึ่งครั้งหรือมากกว่าของทารกแรกเกิดที่มีสัณฐานวิทยาปกติก่อนอายุครรภ์ 34 สัปดาห์เนื่องจากครรภ์เป็นพิษหรือครรภ์เป็นพิษ หรือภาวะรกเสื่อมอย่างรุนแรง
• สาเหตุที่ไม่ชัดเจน 3 ประการขึ้นไปของการแท้งบุตรก่อนอายุครรภ์ 10 สัปดาห์ในมารดาหลังจากตัดสาเหตุการยุติการตั้งครรภ์ที่เกิดจากสาเหตุทางกายวิภาค ฮอร์โมน และพันธุกรรมออกไป

เกณฑ์ห้องปฏิบัติการ:

• แอนติบอดีต่อคาร์ดิโอลิพินของไอโซไทป์ IgG และ/หรือ IgM ในเลือด ในระดับไทเตอร์ปานกลางหรือสูง 2 ครั้งขึ้นไปติดต่อกัน เมื่อทดสอบทุกๆ 6 สัปดาห์ โดยทดสอบด้วยเอนไซม์อิมมูโนแอสเซย์มาตรฐานสำหรับแอนติบอดีต่อคาร์ดิโอลิพินที่ขึ้นอยู่กับเบตา2-ไกลโคโปรตีน-1
• สารกันเลือดแข็งในกลุ่มโรคลูปัสที่มีอยู่ในพลาสมา 2 ครั้งขึ้นไปติดต่อกัน เมื่อทำการทดสอบห่างกัน 6 สัปดาห์ โดยพิจารณาตามแนวทางของ International Society for Thrombosis and Hemostasis ดังต่อไปนี้:
  • การยืดเวลาการแข็งตัวของเลือดที่ขึ้นอยู่กับฟอสโฟลิปิดในการทดสอบการแข็งตัวของเลือด: เวลาการกระตุ้นลิ่มเลือดบางส่วน (APTT); เวลาการแข็งตัวของเลือดแพะ; การทดสอบพิษงู; การยืดเวลาโปรทรอมบิน; เวลาเทกซ์ทาริน
  • ความล้มเหลวในการแก้ไขเวลาการแข็งตัวของเลือดในการทดสอบคัดกรองเมื่อผสมกับพลาสมาที่มีเกล็ดเลือดต่ำปกติ
  • การย่นระยะเวลาหรือแก้ไขระยะเวลาการแข็งตัวของเลือดที่นานขึ้นโดยการเติมฟอสโฟลิปิดส่วนเกินลงในการทดสอบการคัดกรอง
  • การยกเว้นโรคแข็งตัวของเลือดชนิดอื่น เช่น ยาต้านแฟกเตอร์ VIII เฮปาริน ฯลฯ

การทดสอบต่อไปนี้ไม่รวมอยู่ในเกณฑ์ของห้องปฏิบัติการ: ระดับต่ำของแอนติบอดีต่อคาร์ดิโอลิพิน, แอนติบอดีต่อคาร์ดิโอลิพิน IgA, แอนติบอดีต่อเบตา 2 ไกลโคโปรตีน-1, แอนติบอดีต่อโปรทรอมบิน, แอนเน็กซินหรือฟอสโฟลิปิดที่เป็นกลาง, ปฏิกิริยา Wasserman ที่เป็นบวกเทียม

กลุ่มทำงานเชื่อว่าวิธีการเหล่านี้จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติม สำหรับแอนติเบตา 2 ไกลโคโปรตีน-1 ซึ่งนักวิจัยส่วนใหญ่เชื่อว่ามีบทบาทสำคัญในการพัฒนาภาวะเลือดแข็งตัวยาก การทดสอบนี้จำเป็นต้องมีการทำให้เป็นมาตรฐานภายในห้องปฏิบัติการและปรับปรุงทางเทคนิค บางทีในอนาคต การทดสอบนี้อาจเป็นเกณฑ์หลักในการวินิจฉัยกลุ่มอาการแอนติฟอสโฟลิปิด

ปัจจุบันมีการศึกษาเกี่ยวกับบทบาทของแอนติ-เบตา2-ไกลโคโปรตีน-1 IgA และ IgG ในการพัฒนากลุ่มอาการแอนติฟอสโฟลิปิด ในกลุ่มผู้หญิงที่มีอาการทางคลินิกของกลุ่มอาการแอนติฟอสโฟลิปิดโดยไม่มีแอนติบอดีคาร์ดิโอลิพินและ LA พบว่าแอนติบอดีเหล่านี้มีระดับสูง

ตามข้อมูลวรรณกรรม พบว่าอุบัติการณ์ของกลุ่มอาการแอนติฟอสโฟลิปิดในผู้ป่วยที่มีภาวะแท้งบุตรซ้ำอยู่ที่ 27-42%

ความถี่ของประชากรที่มีภาวะนี้ไม่ได้รับการศึกษาวิจัยในประเทศของเรา แต่ในสหรัฐอเมริกาอยู่ที่ 5%

มีแอนติบอดีฟอสโฟลิปิด 2 กลุ่มที่เกิดขึ้นภายใต้อิทธิพลของสิ่งกระตุ้นภายใน:

1. แอนติบอดีต่อฟอสโฟลิปิดที่ช่วยยืดเวลาปฏิกิริยาการแข็งตัวของเลือดที่ขึ้นอยู่กับฟอสโฟลิปิดในหลอดทดลองโดยส่งผลต่อการจับกันของโปรทรอมบินและแฟกเตอร์ Xa, Va ที่ขึ้นอยู่กับ Ca ²⁺ในระหว่างการประกอบของคอมเพล็กซ์โปรทรอมบิน-ตัวกระตุ้น (โปรทรอมบิเนส) - สารกันเลือดแข็งในกลุ่มโรคลูปัส (LA)
2. แอนติบอดีแอนติฟอสโฟลิปิดที่ตรวจสอบโดยการทดสอบทางภูมิคุ้มกันโดยอาศัยคาร์ดิโอลิพินคือแอนติบอดีแอนติคาร์ดิโอลิพิน (ACA)

แอนติบอดีต่อฟอสโฟลิปิดอาจเกิดขึ้นได้จากการกระตุ้นจากภายนอกและภายในร่างกาย การกระตุ้นจากภายนอกมักเกี่ยวข้องกับแอนติเจนที่ติดเชื้อ ซึ่งนำไปสู่การสร้างแอนติบอดีชั่วคราวที่ไม่ก่อให้เกิดโรคลิ่มเลือดอุดตัน ตัวอย่างของแอนติบอดีต่อฟอสโฟลิปิดจากภายนอก เช่น แอนติบอดีที่ตรวจพบในปฏิกิริยา Wasserman

แอนติบอดีที่เกิดขึ้นภายใต้อิทธิพลของสิ่งกระตุ้นภายในร่างกายนั้นสัมพันธ์กับการหยุดชะงักของการหยุดเลือดของหลอดเลือด แอนติบอดีต่อฟอสโฟลิปิดเหล่านี้ทำให้เกิดความผิดปกติของลิ่มเลือดอุดตัน ซึ่งมักเกี่ยวข้องกับโรคหลอดเลือดสมอง หัวใจวายในคนหนุ่มสาว ลิ่มเลือดอุดตันและลิ่มเลือดอุดตันอื่นๆ และการพัฒนาของโรค Snedon ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมามีคำอธิบายสำหรับปรากฏการณ์นี้ เมื่อได้มีการพิสูจน์แล้วว่าการจับกันของแอนติบอดีที่มีอยู่ในซีรัมของผู้ป่วยที่เป็นโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง แต่ไม่ใช่โรคติดเชื้อ กับคาร์ดิโอลิพิน จำเป็นต้องมีส่วนประกอบของพลาสมา (โคแฟกเตอร์) ซึ่งระบุว่าเป็นเบตา-ไกลโคโปรตีน-1 (เบตา-1-จีพี-1) จากการศึกษารายละเอียดเพิ่มเติมเกี่ยวกับปรากฏการณ์นี้ นักวิทยาศาสตร์ได้แสดงให้เห็นว่าแอนติบอดีต่อคาร์ดิโอลิพินที่แยกได้จากซีรัมของผู้ป่วยโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเองจะตอบสนองต่อคาร์ดิโอลิพินเฉพาะในกรณีที่มี uGP-1 เท่านั้น ในขณะที่การจับกันของแอนติบอดีต่อคาร์ดิโอลิพิน (AKA) ที่สังเคราะห์ขึ้นในผู้ป่วยโรคติดเชื้อต่างๆ (มาเลเรีย โรคติดเชื้อโมโนนิวคลีโอซิส วัณโรค โรคตับอักเสบเอ และซิฟิลิส) ไม่จำเป็นต้องมีโคแฟกเตอร์ในระบบ ยิ่งไปกว่านั้น การเพิ่มเบตา 2-จีพี-1 ในบางกรณีจะยับยั้งปฏิสัมพันธ์ระหว่างซีรัมของผู้ป่วยโรคติดเชื้อกับคาร์ดิโอลิพิน จากการวิเคราะห์ทางคลินิกของผลลัพธ์ที่ได้ พบว่าการเกิดภาวะแทรกซ้อนจากลิ่มเลือดมีความเกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์แอนติบอดีที่ขึ้นอยู่กับโคแฟกเตอร์ต่อคาร์ดิโอลิพิน อย่างไรก็ตาม จากข้อมูลอื่นๆ พบว่าแม้ในผู้ป่วยที่เป็นโรคกลุ่มอาการแอนติฟอสโฟลิปิด แม้จะมีเบตา 2-จีพี-1 อยู่ก็ตาม ความสามารถของแอนติบอดีต่อฟอสโฟลิปิด (APA) ในการโต้ตอบกับคาร์ดิโอลิพินนั้นถูกกำหนดโดยปัจจัยอื่นๆ อีกจำนวนหนึ่ง ดังนั้น การจับกันของแอนติบอดีแอนติฟอสโฟลิปิดที่มีความโลภต่ำกับคาร์ดิโอลิพินจะขึ้นอยู่กับการมีอยู่ของโคแฟกเตอร์ในระบบมากกว่าที่จำเป็นในกรณีที่มีแอนติบอดีที่มีความโลภสูงในซีรัมของผู้ป่วย ในทางตรงกันข้าม AE Gharavi (1992) เน้นย้ำว่าการพึ่งพาโคแฟกเตอร์เป็นลักษณะเฉพาะของแอนติบอดีที่มีความโลภสูง ก่อนหน้านี้ เมื่อศึกษาซีรัมของผู้ป่วยที่เป็นโรคแอนติฟอสโฟลิปิด พบว่าในซีรัมเลือดของผู้ป่วย นอกจากแอนติบอดีแอนติฟอสโฟลิปิดแล้ว ยังมีโปรตีนที่จับฟอสโฟลิปิดต่างๆ จำนวนมากที่ทำปฏิกิริยากับฟอสโฟลิปิดแอนไออนิก (อะพอลิโพโปรตีน ไลโปคอร์ติน โปรตีนป้องกันการแข็งตัวของเลือดจากรก สารยับยั้งการแข็งตัวของเลือด โปรตีนซีรีแอคทีฟ เป็นต้น)

ข้อมูลข้างต้นชี้ให้เห็นถึงการมีอยู่ของแอนติบอดีที่จับกับคาร์ดิโอลิพินอย่างน้อยสองกลุ่ม แอนติบอดีบางตัว (แอนติบอดี "ติดเชื้อ") มีความสามารถในการจดจำเอพิโทปที่มีประจุลบของฟอสโฟลิปิดได้โดยตรง ในขณะที่แอนติบอดีบางตัว (แอนติบอดี "ภูมิคุ้มกันตนเอง") ตอบสนองกับเอพิโทปที่ซับซ้อนซึ่งประกอบด้วยฟอสโฟลิปิดและเบตา 2-จีพี-1 และอาจมีโปรตีนที่จับกับฟอสโฟลิปิดตัวอื่นๆ

การเกิดภาวะแทรกซ้อนที่เกิดจากลิ่มเลือดมีความเกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์แอนติบอดี “ภูมิคุ้มกันตนเอง” (ขึ้นอยู่กับโคแฟกเตอร์)

ในทางการแพทย์สูติศาสตร์ สารกันเลือดแข็งในโรคลูปัสมีความสำคัญมาก เชื่อกันว่าการตรวจพบสารกันเลือดแข็งในโรคลูปัสในเลือดเป็นการแสดงออกเชิงคุณภาพของผลของระดับแอนติบอดีต่อฟอสโฟลิปิด (คาร์ดิโอลิพิน ฟอสฟาติดิลเอธานอล ฟอสฟาติดิลโคลีน ฟอสฟาติดิลเซอรีน ฟอสฟาติดิลลินาซิทอล กรดฟอสฟาติดิลลิก) ต่อสภาวะการหยุดเลือด

ผลงานของ A. Beer และ J. Kwak (1999, 2000) นำเสนอแนวทางที่น่าสนใจอย่างยิ่งในการตีความแง่มุมทางภูมิคุ้มกันของการแท้งบุตร ผู้เขียนระบุประเภทของความผิดปกติทางภูมิคุ้มกัน 5 ประเภทที่เป็นสาเหตุของการแท้งบุตรเป็นประจำ ความล้มเหลวในการทำเด็กหลอดแก้ว และภาวะมีบุตรยากบางรูปแบบ

1. หมวดที่ 1 - ความเข้ากันได้ของคู่สมรสตามระบบ HLA และการเชื่อมโยงของแอนติเจน HLA ที่ทราบในปัจจุบันกับความผิดปกติทางการสืบพันธุ์ ความเข้ากันได้ของ HLA ตามคำกล่าวของผู้เขียน นำไปสู่การ "พรางตัว" ของรกที่ไม่มีประสิทธิภาพ และทำให้รกเข้าถึงการโจมตีทางภูมิคุ้มกันของแม่ได้
2. หมวด II - กลุ่มอาการแอนติฟอสโฟลิปิดที่เกี่ยวข้องกับการไหลเวียนของแอนติบอดีแอนติฟอสโฟลิปิด อุบัติการณ์ของกลุ่มอาการแอนติฟอสโฟลิปิดในผู้ป่วยที่แท้งบุตรเป็นประจำอยู่ที่ 27-42% สาเหตุทางพยาธิวิทยาของการตั้งครรภ์ไม่สำเร็จใน APS คือภาวะแทรกซ้อนจากการอุดตันของลิ่มเลือดที่เกิดขึ้นในระดับของสระมดลูกและรก นอกจากนี้ ฟอสฟาติดิลเซอรีนและฟอสฟาติดิลเอทานาลามีนมีบทบาทสำคัญในกระบวนการฝังตัวของตัวอ่อนในฐานะ "กาวโมเลกุล" ในกรณีที่มีแอนติบอดีต่อฟอสโฟลิปิดเหล่านี้ การแบ่งตัวของไซโตโทรโฟบลาสต์เป็นซินซิเชียลโทรโฟบลาสต์อาจถูกขัดขวาง ซึ่งนำไปสู่การเสียชีวิตของการตั้งครรภ์ในระยะเริ่มต้น
3. กลุ่มที่ 3 ของโรคภูมิคุ้มกันผิดปกติ ได้แก่ แอนติบอดีต่อนิวเคลียสและแอนติบอดีต่อฮิสโตน ซึ่งคิดเป็นร้อยละ 22 ของการแท้งบุตรที่เกิดจากภูมิคุ้มกัน เมื่อมีแอนติบอดีเหล่านี้ อาจไม่มีอาการแสดงของโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง แต่พบการเปลี่ยนแปลงของการอักเสบในรก
4. หมวดที่ 4 - การมีแอนติบอดีต่ออสุจิ ความผิดปกติทางภูมิคุ้มกันประเภทนี้เกิดขึ้นในผู้ป่วยที่แท้งบุตรเป็นประจำและมีบุตรยากร้อยละ 10 แอนติบอดีต่ออสุจิตรวจพบในผู้หญิงที่มีแอนติบอดีต่อฟอสโฟลิปิดต่อเซอรีนหรือเอธาโนลามีน
5. หมวดที่ 5 ถือเป็นหมวดที่รุนแรงที่สุด โดยครอบคลุมถึงร้อยละ 45 ของผู้หญิงที่ประสบความล้มเหลวในการทำเด็กหลอดแก้วเนื่องจากความผิดปกติของการฝังตัวของตัวอ่อน หมวดนี้แบ่งออกเป็นหลายส่วน

ส่วนที่ 1 เกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของเนื้อหาของ CD 56 นักฆ่าตามธรรมชาติในเลือดมากกว่า 12% ตามข้อมูลของผู้เขียน หาก CD 56+ เพิ่มขึ้นมากกว่า 18% ตัวอ่อนจะตายเสมอ เซลล์ประเภทนี้ถูกกำหนดทั้งในเลือดและในเยื่อบุโพรงมดลูก นอกจากหน้าที่ในการทำลายเซลล์แล้ว เซลล์เหล่านี้ยังสังเคราะห์ไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ รวมถึง TNFa ด้วย ไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบมากเกินไปทำให้กระบวนการฝังตัวหยุดชะงัก เซลล์ trophoblast เสียหาย ส่งผลให้เกิดการพัฒนาของ trophoblast ไม่เพียงพอ รก และการตายของตัวอ่อน/ทารกในครรภ์ (ผู้เขียนคนอื่นๆ ได้รับข้อมูลที่คล้ายกัน)

ส่วนที่ 2 ของหมวด V เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นเซลล์ CD19+5+ ระดับที่สูงกว่า 10% ถือเป็นความผิดปกติ ความสำคัญหลักของเซลล์เหล่านี้เกี่ยวข้องกับการผลิตแอนติบอดีต่อฮอร์โมนที่จำเป็นต่อการพัฒนาตามปกติของการตั้งครรภ์ ได้แก่ เอสตราไดออล โปรเจสเตอโรน โกนาโดโทรปินของโคริโอนิก นอกจากนี้ อาจเกิดแอนติบอดีต่อฮอร์โมนไทรอยด์และฮอร์โมนการเจริญเติบโต เมื่อมีการกระตุ้น CD 19+5+ ในทางพยาธิวิทยา อาจทำให้ระยะลูเตียลไม่เพียงพอ ตอบสนองต่อการกระตุ้นการตกไข่ได้ไม่เพียงพอ กลุ่มอาการ "รังไข่ดื้อยา" รังไข่ "แก่ก่อนวัย" และวัยหมดประจำเดือนก่อนวัย นอกเหนือจากผลโดยตรงต่อฮอร์โมนที่ระบุไว้แล้ว เมื่อมีกิจกรรมมากเกินไปของเซลล์เหล่านี้ ยังทำให้ปฏิกิริยาเตรียมการสำหรับการฝังตัวในเยื่อบุโพรงมดลูกและกล้ามเนื้อมดลูกลดลง และในเนื้อเยื่อเดซิดัวในภายหลัง สิ่งนี้แสดงออกในกระบวนการอักเสบและเนื้อตายใน decidua ในการขัดขวางการสร้างไฟบรินอยด์ และในการสะสมของไฟบรินที่มากเกินไป

ส่วนที่ 3 เกี่ยวข้องกับเซลล์ CD 19+5+ ในปริมาณสูง ซึ่งสร้างแอนติบอดีต่อสารสื่อประสาท ได้แก่ เซโรโทนิน เอนดอร์ฟิน และเอนเคฟาลิน แอนติบอดีเหล่านี้มีส่วนทำให้รังไข่ต้านทานการกระตุ้น ส่งผลต่อการพัฒนาของกล้ามเนื้อมดลูก และส่งผลให้การไหลเวียนของเลือดในมดลูกลดลงในระหว่างการฝังตัว หากมีแอนติบอดีเหล่านี้ ผู้ป่วยอาจมีอาการซึมเศร้า ไฟโบรไมอัลเจีย นอนไม่หลับ และตื่นตระหนก

แนวทางที่แตกต่างกันดังกล่าวช่วยให้บุคคลสามารถแก้ไขปัญหาบทบาทของภูมิคุ้มกันที่แตกต่างกันในการเกิดการแท้งบุตรเป็นนิสัยได้ แต่น่าเสียดายที่การแบ่งแยกอย่างชัดเจนเช่นนี้ใช้ไม่ได้ผลในทางคลินิก ส่วนใหญ่แล้ว ผู้ป่วยที่เป็นโรคแอนติฟอสโฟลิปิดซินโดรมอาจมีแอนติบอดีต่อ hCG และแอนติบอดีต่อไทรอยด์ เป็นต้น

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ปัญหาความสัมพันธ์ของภูมิคุ้มกันแบบอัลโลอิดมูนเกี่ยวกับความเข้ากันได้ของแอนติเจน HLA ได้รับการถกเถียงกันอย่างกว้างขวาง นักวิจัยหลายคนตั้งคำถามถึงการมีอยู่ของปัญหานี้ โดยคำนึงถึงว่าแอนติเจน HLA ไม่ได้แสดงออกบน trophoblast การวิจัยเกี่ยวกับปัญหานี้ได้รับการหยิบยกขึ้นมาในช่วงทศวรรษที่ 1970 นักวิจัยหลายคนเชื่อว่าการแพ้เม็ดเลือดขาว เช่นเดียวกับการแพ้เม็ดเลือดแดง มักมาพร้อมกับการแท้งบุตรโดยธรรมชาติ ในการตั้งครรภ์ที่มี Rh และ ABO ขัดแย้งกัน ภาวะแทรกซ้อนที่เกิดขึ้นบ่อยที่สุดของการตั้งครรภ์คือการคุกคามการยุติการตั้งครรภ์ แต่แม้จะไม่มีการทำให้ไวต่อความรู้สึก ภัยคุกคามของการยุติการตั้งครรภ์ก็เป็นภาวะแทรกซ้อนที่เกิดขึ้นบ่อยที่สุด แม้แต่ในกรณีที่ทารกในครรภ์ได้รับความเสียหายอย่างรุนแรงและเสียชีวิตจากโรคเม็ดเลือดแดงแตก การยุติการตั้งครรภ์ก็มักจะไม่เกิดขึ้นโดยธรรมชาติ งานวิจัยที่เราดำเนินการมาหลายปีได้แสดงให้เห็นว่าโดยทั่วไปแล้ว การแท้งบุตรโดยนิสัยไม่มีความเกี่ยวข้องโดยตรงกับการทำให้เกิดการแพ้ Rh และ ABO การหยุดยาบ่อยครั้ง โดยเฉพาะหลังจาก 7-8 สัปดาห์ (ช่วงเวลาที่ Rh factor ปรากฏในทารกในครรภ์) อาจทำให้เกิดภาวะไวต่อยา ซึ่งจะทำให้การตั้งครรภ์มีความซับซ้อน เมื่อต้องดูแลการตั้งครรภ์ดังกล่าว อาจเกิดปัญหาที่ซับซ้อนขึ้นได้ การตรวจและรักษาภาวะแท้งบุตรซ้ำซากนั้นคุ้มค่าหรือไม่ หากผู้ป่วยมีภาวะไวต่อยา Rh เนื่องจากการรักษาการตั้งครรภ์ในระยะแรกอาจทำให้ทารกในครรภ์มีภาวะเม็ดเลือดแดงแตกบวมในระยะต่อมาได้

มีการให้ความสนใจเป็นพิเศษในเอกสารทางวิชาการกับบทบาทของแอนติเจนที่เข้ากันได้ทางเนื้อเยื่อในการแท้งบุตร โอกาสที่สิ่งมีชีวิตของมารดาจะไวต่อแอนติเจนของเม็ดเลือดขาวของทารกในครรภ์นั้นค่อนข้างสูง เนื่องจากแอนติเจนดังกล่าวก่อตัวขึ้นในช่วงแรกและสามารถแทรกซึมเข้าไปในรกได้ คำถามเกี่ยวกับบทบาทเชิงสาเหตุของการไวต่อเม็ดเลือดขาวถือเป็นที่ถกเถียงกันอย่างมาก นักวิจัยหลายคนเชื่อมโยงการไวต่อเม็ดเลือดขาวกับการแท้งบุตรในเชิงสาเหตุและแนะนำให้ใช้การบำบัดด้วยยาที่กดภูมิคุ้มกัน

จากการวิเคราะห์ข้อมูลพบว่าในสตรีที่มีบุตรหลายคนที่แข็งแรง พบว่ามีความไวต่อเม็ดเลือดขาวมากกว่าในสตรีที่ตั้งครรภ์หลายครั้งและแท้งบุตรเป็นประจำ (33.6% และ 14.9% ตามลำดับ) ในขณะเดียวกัน ยังพบลักษณะเด่นหลายประการ ได้แก่ ในสตรีที่มีครรภ์แฝดที่จบลงด้วยการคลอดบุตรตามปกติ พบว่ามีความไวต่อเม็ดเลือดขาวมากกว่าสตรีที่ยุติการตั้งครรภ์ด้วยการทำแท้งเทียมถึง 4 เท่า (33.6% เทียบกับ 7.2% ตามลำดับ) การตรวจพบแอนติบอดีเหล่านี้ในเลือดของสตรีที่มีบุตรหลายคนที่แข็งแรงบ่อยครั้งบ่งชี้ว่าแอนติบอดีเหล่านี้ไม่เป็นอันตรายต่อกระบวนการสืบพันธุ์ ในทางกลับกัน ความถี่ของการเกิดแอนติบอดีที่เป็นพิษต่อเซลล์เม็ดเลือดขาวและแอนติบอดีที่เกาะกลุ่มเม็ดเลือดขาวในเลือดของสตรีที่มีสุขภาพเพิ่มขึ้นเมื่อจำนวนการตั้งครรภ์ตามปกติที่สิ้นสุดลงด้วยการคลอดบุตรเพิ่มขึ้น บ่งชี้ถึงความสำคัญทางสรีรวิทยามากกว่าทางพยาธิวิทยาของความไวต่อเม็ดเลือดขาวประเภทนี้ การผลิตแอนติบอดีต่อเม็ดเลือดขาวเป็นกระบวนการทางธรรมชาติ เนื่องจากทารกในครรภ์มีแอนติเจนจากการปลูกถ่ายที่เข้ากันไม่ได้กับแม่ และดูเหมือนว่าแอนติเจนเหล่านี้จะปกป้องทารกในครรภ์จากผลกระทบที่เป็นอันตรายจากภูมิคุ้มกันลิมโฟไซต์ของแม่

จากข้อมูลการวิจัยพบว่าเมื่อศึกษาค่าดัชนีภูมิคุ้มกันของเซลล์ในหญิงตั้งครรภ์ที่แท้งบุตร ไม่พบความแตกต่างที่เห็นได้ชัดระหว่างสตรีเหล่านี้กับสตรีที่มีการตั้งครรภ์ตามธรรมชาติ ค่าของปฏิกิริยาการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ด้วยไฟโตเฮแมกกลูตินิน ความเข้มข้นของปฏิกิริยาการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ในวัฒนธรรมลิมโฟไซต์ผสม และปริมาณของอิมมูโนโกลบูลินในซีรั่มไม่แตกต่างกันทางสถิติ ในเวลาเดียวกัน ในกรณีของการแท้งบุตร ซีรั่มของผู้หญิงกระตุ้นภูมิคุ้มกันของเซลล์ได้บ่อยกว่าอย่างมีนัยสำคัญ และตรวจพบปัจจัยการบล็อกซีรั่มในการตั้งครรภ์ที่ไม่มีภาวะแทรกซ้อน ในการตั้งครรภ์ตามธรรมชาติ สตรี 83.3% มีความไวต่อลิมโฟไซต์ต่อแอนติเจนของทารกในครรภ์ ในหญิงตั้งครรภ์ที่แท้งบุตรเป็นประจำ ความไวต่อเซลล์จะอ่อนแอกว่าและพบได้น้อยกว่า และโดยปกติแล้วจะไม่มีผลในการบล็อกซีรั่ม

ความแตกต่างที่เปิดเผยบ่งชี้ถึงการอ่อนลงของคุณสมบัติการปิดกั้นของซีรั่มของหญิงตั้งครรภ์ในกรณีที่แท้งบุตรโดยธรรมชาติโดยเสี่ยง เห็นได้ชัดว่าคุณสมบัติการควบคุมภูมิคุ้มกันของซีรั่มในเลือดมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาการตั้งครรภ์ เมื่อคุณสมบัติการปิดกั้นของซีรั่มลดลง กลไกที่นำไปสู่การยุติการตั้งครรภ์ก็จะถูกกระตุ้น นักวิจัยหลายคนได้รับข้อมูลที่คล้ายกัน

ทฤษฎีเกี่ยวกับบทบาทของคุณสมบัติการบล็อกของซีรั่มในการรักษาการตั้งครรภ์ไม่ได้รับการยอมรับจากนักวิจัยจำนวนมาก แรงจูงใจหลักของพวกเขาคือมีผู้หญิงที่ตั้งครรภ์ตามปกติที่ไม่มีแอนติบอดีที่บล็อก

นอกจากนี้ วิธีการสำหรับการกำหนดแอนติบอดีที่ปิดกั้นยังไม่ได้มาตรฐานและมีความไวต่ำในการรับผลลัพธ์ที่คล้ายคลึงกันอย่างแม่นยำในห้องปฏิบัติการที่แตกต่างกัน การกำหนดแอนติบอดีที่ปิดกั้นโดยปฏิกิริยาของการเพาะเลี้ยงลิมโฟไซต์ผสมยังมีข้อบกพร่องหลายประการ:

1. ความแปรปรวนของการตอบสนองในผู้ป่วยแต่ละรายและแม้กระทั่งในผู้ป่วยรายเดียวกันแต่ดำเนินการในเวลาต่างกัน
2. ความยากลำบากในการประเมินระดับการระงับเมื่อเทียบกับการปิดกั้นกิจกรรม
3. ความไวของวิธีนี้ไม่ทราบแน่ชัด
4. ยังไม่มีการกำหนดวิธีการและมาตรฐานการประเมินผลให้เป็นมาตรฐานเดียวกัน
5. ไม่มีวิธีการเดียวในการตีความข้อมูล

แม้จะเป็นเช่นนั้น กลุ่มวิจัยจำนวนมากยังคงถือว่าปัญหานี้เป็นปัจจัยทางภูมิคุ้มกันที่ส่งผลต่อการแท้งบุตร เชื่อกันว่าแอนติบอดีที่ปิดกั้นสามารถออกฤทธิ์ได้หลายวิธี แอนติบอดีสามารถมุ่งเป้าไปที่ตัวรับเฉพาะแอนติเจนบนลิมโฟไซต์ของมารดา ซึ่งจะป้องกันไม่ให้แอนติบอดีตอบสนองต่อแอนติเจนของเนื้อเยื่อของทารกในครรภ์และรก หรืออาจทำปฏิกิริยากับแอนติเจนของเนื้อเยื่อของทารกในครรภ์และปิดกั้นการจดจำโดยลิมโฟไซต์ของมารดา นอกจากนี้ ยังเชื่อกันว่าแอนติบอดีที่ปิดกั้นคือแอนติบอดีแบบแอนติเจนที่มุ่งเป้าไปที่ด้านเฉพาะแอนติเจน (แบบไอดิโอไทป์) ของแอนติบอดีอื่นๆ กล่าวคือ ตัวรับแอนติเจนบนพื้นผิวของลิมโฟไซต์ T สามารถจับได้ จึงป้องกันการกระทำของแอนติบอดีต่อทารกในครรภ์ได้ มีหลักฐานว่าแอนติบอดีสามารถจับกับแอนติเจน HLA-DR และตัวรับ Fc ของแอนติบอดีได้

นอกจากการบล็อกแอนติบอดีแล้ว ยังมีข้อมูลเกี่ยวกับบทบาทของแอนติบอดีที่เป็นพิษต่อลิมโฟไซต์ต่อลิมโฟไซต์ของสามีอีกด้วย นักวิจัยส่วนใหญ่เชื่อว่าแอนติบอดีเหล่านี้ เช่นเดียวกับการบล็อกแอนติบอดี เป็นผลมาจากการตั้งครรภ์ปกติ โดยพบแอนติบอดี 20% หลังจากการตั้งครรภ์ปกติครั้งแรก และพบในผู้หญิง 64% ที่คลอดบุตรสำเร็จหลายครั้ง ในผู้หญิงที่แท้งบุตรบ่อยๆ แอนติบอดีพบได้น้อยมาก (9 ถึง 23%)

นอกจากนี้ ยังมีการศึกษาที่บ่งชี้ว่าการมีแอนติบอดีเฉพาะนิวโทรฟิลต่อแอนติเจนของพ่อในแม่ อาจมาพร้อมกับภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำอย่างรุนแรงในทารกในครรภ์ แอนติเจนเฉพาะนิวโทรฟิล NA1, NA2, NB1 และ NC1 ได้รับการระบุลักษณะครั้งแรกโดย Lalezari et al. (1960) แอนติเจนนิวโทรฟิลอื่นๆ ได้แก่ NB2, ND1 และ NE1 ได้รับการค้นพบโดย Lalezari et al. (1971), Verheugt F. et al. (1978), ClaasF. et al. (1979) ตามลำดับ

แอนติเจน N ไม่ขึ้นอยู่กับแอนติเจนอื่น ๆ ที่มีอยู่บนพื้นผิวของนิวโทรฟิล เช่น HLA f แอนติเจนที่สำคัญที่สุดที่กระตุ้นการผลิตแอนติบอดีคือแอนติเจน NA 1 และ NB1 ความถี่ในการตรวจพบแอนติบอดีเฉพาะนิวโทรฟิลแตกต่างกันไปในแต่ละการศึกษาตั้งแต่ 0.2% ถึง 20% ความแตกต่างนี้เกิดจากความจริงที่ว่าวิธีการตรวจหาแอนติบอดีเหล่านี้เพิ่งมีขึ้นเมื่อไม่นานนี้ และเนื่องจากภาวะนิวโทรฟิลต่ำอย่างรุนแรงในทารกแรกเกิดนั้นพบได้น้อย ส่วนใหญ่แล้วเด็กเหล่านี้มักติดเชื้อในระยะเริ่มต้นและลุกลามไปสู่ภาวะติดเชื้อในกระแสเลือดได้อย่างรวดเร็ว ดังนั้นผู้เขียนจึงแนะนำว่าทารกแรกเกิดทั้งหมดที่มีภาวะนิวโทรฟิลต่ำที่ไม่ชัดเจน โดยเฉพาะทารกคลอดก่อนกำหนด ควรให้แม่ตรวจหาแอนติบอดีต่อนิวโทรฟิล การที่มีแอนติบอดีต่อนิวโทรฟิลในแม่ไม่ได้ทำให้เกิดภาวะนิวโทรฟิลต่ำเช่นเดียวกับแอนติบอดี Rh ตราบใดที่แอนติบอดีนั้นไม่ใช่ภูมิคุ้มกันตนเอง

ในสตรีที่แท้งบุตรซ้ำๆ อาจตรวจพบออโตแอนติบอดีต่อลิมโฟไซต์ของตัวเองได้ ซึ่งก็คือ ออโตแอนติบอดีที่เป็นพิษต่อลิมโฟไซต์ โดยตรวจพบได้ 20.5% ของกรณีในสตรีที่แท้งบุตรซ้ำๆ ในขณะที่ออโตแอนติบอดีเหล่านี้ตรวจไม่พบในสตรีที่มีการตั้งครรภ์ปกติทางสรีรวิทยา

การลดลงของคุณสมบัติการปิดกั้นของซีรั่มนั้นเกี่ยวข้องกับความเข้ากันได้ของคู่สมรสโดยแอนติเจนของระบบ HLA (แอนติเจนเม็ดเลือดขาวของมนุษย์) ระบบ HLA หรือชื่อเดิมคือ "คอมเพล็กซ์ความเข้ากันได้ที่สำคัญ" เป็นกลุ่มของยีนที่มีโปรตีนทำหน้าที่เป็นเครื่องหมายแสดงตัวตนบนพื้นผิวของเซลล์ต่างๆ ซึ่งเซลล์ทีลิมโฟไซต์โต้ตอบผ่านตัวรับของตัวเองในการตอบสนองภูมิคุ้มกัน พวกมันถูกระบุครั้งแรกในปฏิกิริยาการปฏิเสธการปลูกถ่าย HLA ประกอบด้วยกลุ่มยีนของคลาส I, II และ III ที่อยู่บนโครโมโซมที่ 6 ระบบนี้มีความหลากหลายอย่างมากและภายในโครโมโซมเดียวเท่านั้น จำนวนชุดยีนที่เป็นไปได้คือ3x10 ⁶

HLA คลาส I ประกอบด้วยตำแหน่ง HLA-AB และ -C โดยยีนเหล่านี้แสดงถึงกลุ่มของเปปไทด์ที่ทำปฏิกิริยากับเซลล์ T-cytotoxic (CD8+)

คลาส II ประกอบด้วยตำแหน่ง HUDP, -DQ และ DR โดยตำแหน่งเหล่านี้ส่วนใหญ่จะทำปฏิกิริยากับ T-helpers (CD4+) ส่วนยีนคลาส III มีบทบาทสำคัญในกระบวนการอักเสบ โดยมีอัลลีลของส่วนประกอบคอมพลีเมนต์ C2, C4 และ Bf (ปัจจัยพรอเพอร์ดิน) รวมถึง TNF (ปัจจัยเนโครซิสของเนื้องอก) และไอโซเอ็นไซม์หลายชนิด นอกจากนี้ เมื่อไม่นานนี้ยังค้นพบว่าโมเลกุลคลาส I ยังทำปฏิกิริยากับเซลล์ NK อีกด้วย ซึ่งช่วยป้องกันการแตกของเซลล์

พบอิมมูโนโกลบูลินกลุ่มใหญ่ที่คล้ายกับตัวรับเซลล์ NK บนโครโมโซม 19 ซึ่งเรียกว่าโลคัสที่ไม่ใช่แบบคลาสสิก ได้แก่ HLA-E, -F และ G อิมมูโนโกลบูลินเหล่านี้ยังมีส่วนร่วมในการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันอีกด้วย และโลคัส HLA-G ของทารกในครรภ์จะถูกแสดงออกบน trophoblast

ยีนที่มีลักษณะเป็นอัลลีลจะมีความถี่ในการเกิดขึ้นที่แตกต่างกัน ตัวบ่งชี้ความถี่อัลลีลใช้เป็นเครื่องหมายทางพันธุกรรมสำหรับสภาวะทางพยาธิวิทยาจำนวนหนึ่ง

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ได้มีการศึกษาวิจัยความเชื่อมโยงระหว่างระบบ HLA กับโรคต่างๆ อย่างละเอียดถี่ถ้วน โดยพบว่าโรคที่เกิดจากภูมิคุ้มกันผิดปกติ เช่น โรคข้ออักเสบและโรคไรเตอร์พบในผู้ป่วย 95% ที่มีอัลลีล HLA B27 ซึ่งพบบ่อยกว่าแอนติเจนนี้ในประชากรเกือบ 20 เท่า

ในผู้ป่วยโรคแอนติฟอสโฟลิปิดซินโดรม 86.4% จะสามารถตรวจพบ HLA DQ4 ได้ หากสามีมี HLA DQ 201 อาจทำให้เกิดภาวะตัวอ่อนหลุดออกมาได้ 50% ของผู้ป่วย

หากคู่สมรสมี HLA B14 ควรตรวจหายีนกลุ่มอาการต่อมหมวกไตและอวัยวะสืบพันธุ์ ส่วน HLA B18 มีโอกาสสูงที่จะมีบุตรที่มีความผิดปกติของพัฒนาการ

ในกรณีแท้งบุตรที่เป็นนิสัย พบว่ามีการเพิ่มขึ้นของความถี่ในการเกิดอัลลีลและฟีโนไทป์ HLA บางชนิด ได้แก่ A19, B8, B13, B15, B35, DR5, DR7 โดยความถี่คือ 19%, 9.5%, 19%, 17.5%, 22.2%, 69.6% และ 39.1% เมื่อเทียบกับ 6.3%, 3.8%, 10.3%, 16.7%, 29.9% และ 22.7% ตามลำดับ ในสตรีที่มีการตั้งครรภ์โดยไม่มีภาวะแทรกซ้อน

นอกจากฟีโนไทป์ HLA แล้ว นักวิจัยหลายคนยังเชื่อว่าความเข้ากันได้ของคู่สมรสโดยแอนติเจน HLA มีบทบาทสำคัญมาก แนวคิดหลักคือ ความเข้ากันได้ของระบบ HLA จะทำให้แอนติบอดีที่ทำหน้าที่เป็นปัจจัยปิดกั้นไม่พัฒนาขึ้น หากคู่สมรสมีความเข้ากันได้โดยแอนติเจน HLA มากกว่า 2 ตัว ความเสี่ยงในการแท้งบุตรจะเกือบ 100%

ความเข้ากันได้ของคู่สมรสตามระบบ HLA และความสำคัญในการสืบพันธุ์ได้รับความสนใจจากนักภูมิคุ้มกันวิทยาและสูติแพทย์มาช้านาน มีการวิจัยมากมายเกี่ยวกับบทบาทของการบำบัดด้วยลิมโฟไซต์ในการรักษาภาวะแท้งบุตรโดยธรรมชาติโดยใช้ลิมโฟไซต์ของพ่อหรือผู้บริจาคหรือทั้งสองฝ่าย มีผู้สนับสนุนการบำบัดนี้มากมาย

ในขณะเดียวกัน ก็มีผู้ที่ต่อต้านการบำบัดนี้อยู่จำนวนมาก ซึ่งเชื่อว่าความเข้ากันได้แทบไม่มีบทบาทเลย และการบำบัดด้วยลิมโฟไซต์ก็ไม่ได้ให้ผลเช่นเดียวกับที่ผู้สนับสนุนการบำบัดนี้ได้รับ

ผลลัพธ์ที่แตกต่างกันได้มาจากแนวทางที่แตกต่างกันในการแก้ปัญหานี้ เช่น กลุ่มผู้ป่วยที่แตกต่างกัน ปริมาณลิมโฟไซต์ที่ได้รับแตกต่างกัน ระยะเวลาตั้งครรภ์ที่แตกต่างกันในการทำการบำบัด เป็นต้น

มีมุมมองดั้งเดิมอีกประการหนึ่งในเอกสารทางวิชาการเกี่ยวกับระบบ HLA ตามที่ Chiristiansen OB et al. (1996) ระบุว่า ผลของความเข้ากันได้ของแอนติเจนของพ่อแม่อาจไม่ได้มาจากภูมิคุ้มกัน ในการทดลองกับเอ็มบริโอของหนู ผู้เขียนได้แสดงให้เห็นถึงการมีอยู่ของยีนด้อยที่เป็นอันตรายซึ่งเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับ HLA เอ็มบริโอของหนูที่เป็นเนื้อเดียวกันสำหรับอัลลีล HLA บางตัวจะตายในระยะต่างๆ ของการสร้างเอ็มบริโอ มนุษย์อาจมีคอมเพล็กซ์ HLA ที่คล้ายกัน หากเป็นเช่นนั้น ความเข้ากันได้ของพ่อแม่สำหรับ HLA อาจเป็นรอง ซึ่งสะท้อนถึงความเป็นเนื้อเดียวกันของเอ็มบริโอสำหรับยีนที่เป็นอันตรายที่เกี่ยวข้องกับ HLA

การศึกษาวิจัยเพิ่มเติมในพื้นที่นี้จะทำให้เราสามารถระบุตำแหน่งของ HLA ในระบบสืบพันธุ์ได้แม่นยำยิ่งขึ้น

[ 1 ]