การรักษาโรคอ้วนผ่านการยับยั้งตัวรับ NMDA ที่กำหนดเป้าหมาย GLP-1

ในการศึกษาล่าสุดที่ตีพิมพ์ใน Nature นักวิจัยได้พัฒนายาแบบไบโมดัลชนิดใหม่ คือ MK-801 ซึ่งรักษาโรคอ้วน ภาวะน้ำตาลในเลือดสูง และไขมันในเลือดผิดปกติในหนูทดลองที่เป็นโรคเมแทบอลิซึมได้สำเร็จ โดยผสมผสานการต่อต้านตัวรับ N-methyl-D-aspartate (NMDA) เข้ากับการต่อต้านตัวรับกลูคากอนที่คล้ายเปปไทด์-1 (GLP-1)

ตัวรับ NMDA เป็นช่องทางไอออนที่สำคัญในสมองที่มีอิทธิพลต่อภาวะสมดุลของน้ำหนักตัว โรคอ้วนสัมพันธ์กับการส่งผ่านสัญญาณประสาทด้วยกลูตาเมตและความยืดหยุ่นของซินแนปส์ที่ควบคุมโดยตัวรับ NMDA

ในหนู การยับยั้งการทำงานของตัวรับ NMDA ในก้านสมองจะเพิ่มการกินอาหารในระยะสั้น แต่การต่อต้านตัวรับเหล่านี้ในไฮโปทาลามัส จะลดการบริโภคอาหารและน้ำหนักตัว

สารยับยั้งตัวรับ NMDA เช่น MK-801 และเมมันทีนส่งผลให้หนูมีน้ำหนักเพิ่มขึ้นน้อยลง และหนูทดลองและไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์กินอาหารที่อร่อยน้อยลง นอกจากนี้ สารต่อต้านเหล่านี้ยังช่วยยับยั้งการกินจุบจิบในมนุษย์อีกด้วย

ในการทบทวนครั้งนี้ นักวิจัยได้พัฒนาสารประกอบใหม่ที่เรียกว่า MK-801 ซึ่งผสมผสานสารต่อต้านโมเลกุลขนาดเล็กเข้ากับสารกระตุ้นเปปไทด์เพื่อรักษาโรคอ้วน.

MK-801 ส่งมอบตัวดัดแปลงตัวรับไอโอโนทรอปิกโมเลกุลขนาดเล็กที่กำหนดเป้าหมายไปที่ตัวรับที่จับคู่กับโปรตีนจี เพื่อหลีกเลี่ยงปัญหาที่เกี่ยวข้องกับการปิดกั้นตัวรับ NMDA แบบไม่จำเพาะ ทีมงานจึงได้สร้างยาที่มีส่วนผสมของเปปไทด์ขึ้นมาหลายตัว ซึ่งรวมถึงสารยับยั้งตัวรับ NMDA อย่าง MK-801 และอนาล็อกของ GLP-1

พวกเขาใช้พันธะไดซัลไฟด์ที่ลดขนาดได้ในการออกแบบกลไกที่ไวต่อปฏิกิริยารีดอกซ์เพื่อควบคุมการปลดปล่อย MK-801 ภายในเซลล์ ทำให้สารกระตุ้น GLP-1 และสารต่อต้าน NMDA มีกิจกรรมเสริมกันในเซลล์

นักวิจัยพัฒนา MK-801 โดยการแยกและทำให้เปปไทด์บริสุทธิ์หลังจากผลิตตัวเชื่อมไดซัลไฟด์และประเมินความสามารถในการส่งผ่านของสารประกอบ พวกเขาทำปฏิกิริยากับตัวเชื่อมไดซัลไฟด์หลังจากทำปฏิกิริยากับยาที่มีเอมีน

พวกเขาได้รับการประเมินในหลอดทดลองโดยใช้โครมาโทกราฟีของเหลวสมรรถนะสูงแบบเฟสย้อนกลับ (UPLC) และการทดสอบการถ่ายโอนพลังงานเรโซแนนซ์เรืองแสงชีวภาพ (BRET)

คอนจูเกตที่มีแอนะล็อกของเปปไทด์ต่างๆ ได้รับการสร้างขึ้นด้วย รวมทั้งเปปไทด์ YY (PYY) เปปไทด์อินซูลินโทรปิกกลูโคส (GIP) และโคอะโกนิสต์ GIP/GLP-1 คอนจูเกตเหล่านี้อาจเพิ่มประสิทธิภาพในการลดน้ำหนัก

นักวิจัยได้ตรวจสอบลักษณะการเผาผลาญกลูโคสของ MK-801 ในหนูทดลอง db/db ที่เป็นโรคเบาหวานและหนู Sprague-Dawley (SD) เพศผู้สองตัว พวกเขาศึกษาโปรไฟล์เชิงลบของ MK-801-GLP-1 โดยเฉพาะผลกระทบต่อภาวะอุณหภูมิร่างกายสูงเกินไปและการเคลื่อนไหวมากเกินไป

พวกเขาทำการสร้างแบบจำลองการเผาผลาญและการศึกษาแคลอรีเมทรีทางอ้อมโดยใช้หนู DIO C57BL/6J หลังจากกำหนดขนาดยาแล้ว พวกเขาประเมินผลกระทบของการเผาผลาญในร่างกายโดยเปรียบเทียบ MK-801-GLP-1 กับการบำบัดด้วย MK-801 และพาหนะ

ทีมวิจัยได้ยืนยันประสิทธิภาพของ MK-801-GLP-1 ในการจัดการสมดุลพลังงานโดยทำให้น้ำหนักตัวและมวลไขมันเป็นปกติเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมที่มีอายุเท่ากัน

พวกเขาดำเนินการศึกษาทรานสคริปโตมิกส์เชิงเปรียบเทียบเพื่อตรวจสอบผลกระทบของคอนจูเกตต่อก้านสมองและระบบตอบแทนของเมโสลิมบิก ความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในการลดน้ำหนักระหว่างการรักษาสองวิธีอาจทำให้การตีความการเปลี่ยนแปลงในการควบคุมการถอดรหัสมีความซับซ้อน

การฉีด MK-801 ใต้ผิวหนังทุกวันส่งผลให้ปริมาณอาหารและน้ำหนักตัวลดลงตามขนาดยา ในทางกลับกัน การรักษาแบบเรื้อรังจะเพิ่มภาวะอุณหภูมิร่างกายสูงและการเคลื่อนไหวมากเกินไป ทำให้ไม่เหมาะสำหรับการจัดการโรคอ้วน

ในแบบจำลองโรคเมตาบอลิกและโรคอ้วนในสัตว์ทดลองต่างๆ การรักษาด้วยการใช้ยา MK-801-GLP-1 ร่วมกันสามารถแก้ไขโรคอ้วน เบาหวาน และไขมันในเลือดผิดปกติได้อย่างมีนัยสำคัญ

ความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในการตอบสนองของโปรตีโอมิกส์และทรานสคริปโตมิกส์ของเซลล์ไฮโปทาลามัสที่เกี่ยวข้องกับความยืดหยุ่นของซินแนปส์และการส่งผ่านกลูตาเมตบ่งชี้ว่าคอนจูเกตอาจทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางโครงสร้างประสาทในเซลล์ประสาทที่แสดงเปปไทด์คล้ายกลูคากอน-1

ประโยชน์ในการลดน้ำหนักของ MK-801 อาจเกิดจากผลร่วมกันของสมดุลพลังงานและพฤติกรรมการกินที่เปลี่ยนไป ผลแบบสองทางของการยับยั้ง NMDA ในอาหารอาจลดประสิทธิภาพการลดน้ำหนักจากการสัมผัสสารยับยั้ง NMDA ในระบบ

ประสิทธิภาพการลดน้ำหนักที่สำคัญของคอนจูเกต MK-801-GLP-1 เช่นเดียวกับการเปลี่ยนแปลงที่รุนแรงในไฮโปทาลามัสในโปรตีนและทรานสคริปต์ที่เกี่ยวข้องกับความยืดหยุ่นของระบบประสาทของตัวรับ NMDA บ่งชี้ว่าการเปลี่ยนแปลงในการกระจายทางชีวภาพของสารประกอบที่เกิดจากการกำหนดเป้าหมายที่ควบคุมโดยเปปไทด์คล้ายกลูคากอน-1 สามารถหลีกเลี่ยงการส่ง MK-801 ไปยังเส้นประสาทรับความรู้สึกทางวากัสและกำหนดเป้าหมายเซลล์ประสาทในนิวเคลียสแทรคตัสโซลิทาเรีย (NTS) ได้อย่างมีประสิทธิภาพ

MK-801-GLP-1 ช่วยลดน้ำหนักตัวได้อย่างมีประสิทธิภาพในหนู ส่งผลให้ลดน้ำหนักได้ 23% v/v เมื่อเทียบกับยาเดี่ยวที่ให้ยา

ในหนู DIO การฉีด GLP-1 หรือ MK-801-GLP-1 เพียงครั้งเดียวช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือด แต่การรักษาด้วย MK-801 ในปริมาณโมลาร์เท่ากันไม่มีผลสำคัญต่อระดับน้ำตาลในเลือด

หลังจากผ่านไป 9 วัน กลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วย การผสมผสาน MK-801-GLP-1 ลดน้ำหนักลง 15% เมื่อเทียบกับ 3.5% ในกลุ่มอนาล็อก GLP-1 เดิม

การศึกษาแสดงให้เห็นว่ากลยุทธ์โมเลกุลแบบไบโมดอลที่ผสมผสานการต่อต้านตัวรับ NMDA และการต่อต้านตัวรับเปปไทด์คล้ายกลูคากอน-1 สามารถแก้ไขโรคอ้วน ภาวะน้ำตาลในเลือดสูง และไขมันในเลือดผิดปกติในหนูทดลองที่เป็นโรคเมแทบอลิซึมได้สำเร็จ

วิธีนี้แสดงให้เห็นถึงความเป็นไปได้ในการใช้การกำหนดเป้าหมายที่ควบคุมโดยเปปไทด์เพื่อสร้างการปรับเปลี่ยนตัวรับไอโอโนโทรปิกเฉพาะเซลล์ และศักยภาพในการรักษาของการกระตุ้นตัวรับเปปไทด์คล้ายกลูคากอน-1 และการต่อต้านตัวรับ NMDA ร่วมกันด้วยโมเลกุลเดียวสำหรับการจัดการโรคอ้วนอย่างปลอดภัยและมีประสิทธิภาพ จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบผลของ MK-801 ในการลดน้ำหนักในทางคลินิก