พบเป้าหมายในการต่อต้านโปรตีนที่เป็นพิษในโรคพาร์กินสัน

นักวิจัยจาก UAB (มหาวิทยาลัยอิสระแห่งบาร์เซโลนา) ได้ระบุตำแหน่งในการรวมตัวของโปรตีนอัลฟา-ซินคลินในช่วงแรกๆ ที่สามารถกำหนดเป้าหมายเพื่อป้องกันไม่ให้กลายเป็นไฟบริลอะไมลอยด์ที่เป็นพิษซึ่งสะสมในสมองของผู้ที่เป็นโรคพาร์กินสัน

สไตล์>.

การค้นพบนี้ได้รับการตีพิมพ์เมื่อเร็วๆ นี้ใน Journal of the American Chemical Society ในการศึกษาที่ช่วยเพิ่มความเข้าใจอย่างลึกซึ้งเกี่ยวกับคุณสมบัติเชิงโครงสร้างของมวลรวมเริ่มต้นหรือโอลิโกเมอร์เหล่านี้ และ เปิดประตูสู่การพัฒนากลยุทธ์การรักษาใหม่ๆ เพื่อยุติการใช้งาน

การศึกษานี้ดำเนินการโดยนักวิทยาศาสตร์ Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols และ Irantzu Palhares จากสถาบันเทคโนโลยีชีวภาพและชีวการแพทย์ (IBB) และภาควิชาชีวเคมีและชีววิทยาโมเลกุล

การรวมตัวของอัลฟา-ซินนิวคลินเป็นลักษณะเฉพาะของโรคพาร์กินสันและโรคซินนิวคลีโอลินอื่นๆ นี่เป็นกระบวนการแบบไดนามิกที่โปรตีนประกอบตัวเองเพื่อสร้างโอลิโกเมอร์ซึ่งในที่สุดจะพัฒนาเป็นไฟบริลอะไมลอยด์ที่เป็นพิษซึ่งสะสมในสมองของผู้ป่วย

โอลิโกเมอร์อัลฟ่า-ซินนิวคลินมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาและการลุกลามของโรค ดังนั้นจึงเป็นเป้าหมายในการรักษาและวินิจฉัยที่ดี โดยเฉพาะอย่างยิ่งในระยะแรกของโรค อย่างไรก็ตาม ลักษณะชั่วคราวและมีพลวัตสูงจะจำกัดการศึกษาโครงสร้างของพวกมัน และทำให้ยากต่อการพัฒนาวิธีการรักษาที่มีจุดมุ่งหมายเพื่อปิดกั้น

ในการศึกษาก่อนหน้านี้ นักวิทยาศาสตร์พบว่าโมเลกุลขนาดเล็ก ซึ่งก็คือเปปไทด์จากแบคทีเรีย PSMα3 ยับยั้งการรวมตัวของอัลฟา-ซินนิวคลินโดยการจับกับโอลิโกเมอร์ ปิดกั้นการเปลี่ยนผ่านของไฟบริล และยับยั้งพิษต่อระบบประสาท ในการศึกษานี้ พวกเขาได้พิจารณาว่าการจับกันนี้เกิดขึ้นในโอลิโกเมอร์ที่ไหน อย่างไร และเมื่อใด โดยระบุบริเวณที่สำคัญสำหรับกระบวนการเปลี่ยนโครงสร้างที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคของโรคพาร์กินสัน

"เราได้ระบุโครงสร้างลำดับที่จำเป็นในการแปลงโอลิโกเมอร์ให้เป็นไฟบริล ซึ่งจะเปิดพื้นที่ใหม่สำหรับการพัฒนาโมเลกุลที่กำหนดเป้าหมายไปที่โอลิโกเมอร์ การใช้พื้นที่นี้ทำให้เราสามารถพัฒนาโมเลกุลใหม่ที่เลียนแบบคุณสมบัติของPSMα3ได้มาก ความสัมพันธ์และศักยภาพที่มากขึ้น "เวนทูรา ผู้อำนวยการกลุ่มวิจัยโปรตีนพับและโรคตามโครงสร้างที่ IBB และผู้ประสานงานการศึกษาอธิบาย

นักวิจัยพบว่า PSMα3 ออกฤทธิ์โดยจับกับปลายด้านหนึ่งของ alpha-synuclein (N-terminus) ซึ่งควบคุมกระบวนการเปลี่ยนโอลิโกเมอร์ให้เป็นไฟบริล โดยผสมผสานการวิเคราะห์เชิงโครงสร้าง ชีวฟิสิกส์ และชีวเคมีเข้าด้วยกัน เมื่อจับกัน เปปไทด์จะครอบคลุมบริเวณเล็กๆ สองแห่งที่อยู่ติดกันของโปรตีน P1 และ P2 ซึ่งแสดงให้เห็นว่ามีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยานี้

"ภูมิภาคนี้เป็นเป้าหมายในการรักษาในอุดมคติ เนื่องจากเปปไทด์รับรู้ได้ในโอลิโกเมอร์เท่านั้น ซึ่งช่วยให้เรากำหนดเป้าหมายมวลรวมได้โดยไม่ส่งผลกระทบต่ออัลฟ่า-ซินนิวคลินรูปแบบโมโนเมอร์เชิงฟังก์ชัน ซึ่งจำเป็นสำหรับการทำงานของสมองตามปกติ" Ventura กล่าว

หน้า>

การศึกษานี้ยังมีความหมายต่อการพัฒนาความเข้าใจของเราเกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุลของโรคพาร์กินสันรูปแบบที่สืบทอดมา แบบฟอร์มนี้ซึ่งมักส่งผลต่อคนในช่วงอายุน้อย มักเกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ในภูมิภาค P2 ของอัลฟา-ซินคลิน เช่น การกลายพันธุ์ G51D ซึ่งทำให้เกิดรูปแบบที่รุนแรงที่สุดรูปแบบหนึ่งของโรค

นักวิจัยได้แสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ของ G51D ในบริเวณวิกฤติที่ระบุทำให้เกิดความผันผวนทางโครงสร้างที่ชะลอการเปลี่ยนแปลงของโอลิโกเมอร์ไปเป็นไฟบริล การชะลอตัวนี้ส่งผลให้เกิดการสะสมของโอลิโกเมอร์ที่เป็นพิษและมีอายุยืนยาว ซึ่งได้รับการประมวลผลอย่างไร้ประสิทธิผลโดยผู้ควบคุมระดับโมเลกุลที่พยายามแยกพวกมันออก

"การค้นพบของเราอาจนำไปสู่การพัฒนาเปปไทด์เฉพาะเจาะจงที่สามารถกำหนดเป้าหมายของอัลฟา-ซินคลินในรูปแบบที่กลายพันธุ์เหล่านี้ได้ และดังนั้นจึงเป็นแนวทางการบำบัดเฉพาะบุคคลสำหรับผู้ที่ป่วยเป็นโรคพาร์กินสันรูปแบบที่สืบทอดมา เรากำลังดำเนินการพัฒนาอยู่ โมเลกุลเหล่านี้ " เวนทูรากล่าว