นักวิจัยระบุการกลายพันธุ์ที่ป้องกันมะเร็งบีเซลล์

นักวิจัยจากศูนย์การแพทย์ตะวันตกเฉียงใต้ของมหาวิทยาลัยเท็กซัสสามารถยับยั้งมะเร็งเม็ดเลือดขาวและมะเร็งต่อมน้ำเหลืองในหนูทดลองที่มีแนวโน้มทางพันธุกรรมต่อมะเร็งเหล่านี้ โดยการทำลายโปรตีนที่เรียกว่ามิดโนลีนในเซลล์บีทั้งหมดหรือบางส่วน

ผลการวิจัยของพวกเขาซึ่งตีพิมพ์ใน Journal of Experimental Medicine อาจนำไปสู่การพัฒนาวิธีรักษาโรคใหม่ๆ เหล่านี้ เพื่อหลีกเลี่ยงผลข้างเคียงร้ายแรงจากการรักษาในปัจจุบัน

“เราใช้วิธีการทางพันธุกรรมเพียงอย่างเดียวในการค้นหาเป้าหมายของยา และเป้าหมายนี้กลายเป็นเรื่องที่น่าตื่นเต้นเพราะมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดบีเซลล์และมะเร็งต่อมน้ำเหลืองต้องพึ่งพามันเป็นอย่างมาก ในขณะที่เนื้อเยื่อเจ้าบ้านส่วนใหญ่ไม่ได้ขึ้นอยู่กับมัน” บรูซ บอยต์เลอร์ ผู้นำการศึกษากล่าว, MD เป็นผู้อำนวยการศูนย์ Genetic Host Defense และเป็นศาสตราจารย์ด้านภูมิคุ้มกันวิทยาและอายุรศาสตร์ที่ศูนย์การแพทย์ตะวันตกเฉียงใต้ของมหาวิทยาลัยเท็กซัส

ดร. บึทเลอร์ผู้ได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ในปี 2554 จากการค้นพบกลุ่มเซ็นเซอร์ก่อโรคที่สำคัญซึ่งเรียกว่าตัวรับคล้ายโทรลล์ที่พบในเซลล์ภูมิคุ้มกัน ได้ใช้การกลายพันธุ์มายาวนาน ซึ่งเป็นการนำการกลายพันธุ์มาสู่ยีนของแบบจำลองสัตว์โดย ทำให้พวกเขาสัมผัสกับสารเคมี สารที่เรียกว่า N-เอทิล-เอ็น-ไนโตรซูเรีย (ENU) เป็นเครื่องมือสำคัญในการศึกษาการทำงานของยีน

เมื่อเร็วๆ นี้ห้องปฏิบัติการของบิวท์เลอร์ได้พัฒนาวิธีการที่เรียกว่าการทำแผนที่ไมโอติกอัตโนมัติ (AMM) ซึ่งติดตามลักษณะที่ผิดปกติในหนูกลายพันธุ์ไปจนถึงการกลายพันธุ์ที่เป็นสาเหตุ ดังนั้นจึงระบุยีนที่จำเป็นสำหรับการรักษาสรีรวิทยาให้เป็นปกติ

การก่อกลายพันธุ์มักทำให้เกิดการพัฒนาของโรคทางพันธุกรรมในสัตว์ ซึ่งให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับการทำงานของยีนที่ได้รับผลกระทบโดยการศึกษาความผิดปกติในสัตว์ อย่างไรก็ตาม ตามที่ดร.บิวท์เลอร์อธิบาย การกลายพันธุ์สามารถป้องกันโรคได้เช่นกัน

ตัวอย่าง ได้แก่ การกลายพันธุ์ที่ปกป้องผู้ติดเชื้อ HIV หรือผู้ที่เป็นโรคเคียวเซลล์ทางพันธุกรรมไม่ให้แสดงอาการ กลไกที่เป็นรากฐานของการกลายพันธุ์เชิงป้องกันบางอย่างได้เป็นแรงบันดาลใจให้เกิดการพัฒนายาเพื่อรักษาโรคต่างๆ

เมื่อมองหาการกลายพันธุ์ที่ป้องกันความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกัน นักวิจัยได้ทดสอบหนูกลายพันธุ์เพื่อหาเซลล์ภูมิคุ้มกันที่มีลักษณะผิดปกติ ในสัตว์หลายชุดที่มีจำนวนบีเซลล์ต่ำผิดปกติ ซึ่งเป็นส่วนประกอบสำคัญของระบบภูมิคุ้มกันปรับตัวที่รับผิดชอบในการผลิตแอนติบอดี นักวิจัยได้ใช้ AMM เพื่อติดตามการขาดนี้ไปสู่การกลายพันธุ์ในไมโนลีน ซึ่งเป็นโปรตีนที่พบในบีเซลล์เป็นหลัก

แม้ว่าสัตว์ที่ขาดมิดโนลินโดยสิ้นเชิงจะตายในระหว่างการพัฒนาก่อนเกิด แต่การกลายพันธุ์ที่รุนแรงน้อยกว่า ซึ่งรวมถึงบางส่วนที่เกิดขึ้นผ่านเทคนิคทางพันธุกรรมที่กำจัดยีนเมื่อโตเต็มวัย ไม่ได้ก่อให้เกิดอันตรายที่ชัดเจน

การผลิตเซลล์พลาสมาหลังการสร้างภูมิคุ้มกันด้วย TD antigen β-galactosidase ใน Mb1-Cre; หนู Midn fl/fl (A และ B) แผนการไหลของไซโตเมทรีตัวแทนของ (A) และจำนวน (B) ของเซลล์พลาสมาในไขกระดูกของ Mb1-Cre อายุ 8 สัปดาห์; หนู Midn fl/fl และ Midn fl/fl หลังจากสร้างภูมิคุ้มกันด้วย β- กาแลคโตซิเดส (C) จำนวนเซลล์ไขกระดูกทั้งหมดต่อโคนขา (D) กลยุทธ์การแยกเซลล์พลาสมา ที่มา: วารสารเวชศาสตร์ทดลอง (2024) ดอย: 10.1084/jem.20232132

นักวิจัยลดหรือกำจัดมิดโนลีนอย่างมีนัยสำคัญในหนูที่มีแนวโน้มทางพันธุกรรมที่จะเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดบีเซลล์และมะเร็งต่อมน้ำเหลือง ซึ่งเป็นมะเร็งที่เซลล์บีแบ่งตัวอย่างไม่สามารถควบคุมได้ แม้ว่าหนูที่มีระดับมิดโนลีนในระดับปกติจะเสียชีวิตจากโรคเหล่านี้ภายใน 5 เดือน แต่หนูที่มีระดับมิดโนลีนน้อยหรือไม่มีเลยส่วนใหญ่ไม่เคยพัฒนาเป็นเนื้องอกเนื้อร้าย

การทดลองเพิ่มเติมแสดงให้เห็นว่าบทบาทของมิดโนลีนในเซลล์บีคือการกระตุ้นการทำงานของโปรตีโอโซม ซึ่งเป็นออร์แกเนลล์ของเซลล์ที่รีไซเคิลโปรตีนที่เสียหายหรือไม่ต้องการอีกต่อไป การรักษาบางอย่างที่ใช้ในปัจจุบันเพื่อรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดบีเซลล์และมะเร็งต่อมน้ำเหลืองออกฤทธิ์โดยการยับยั้งการทำงานของโปรตีโอโซม เช่นเดียวกับการกำจัดมิดโนลีนออก ดร. บิวท์เลอร์อธิบาย

อย่างไรก็ตาม แตกต่างจากยาเหล่านี้ซึ่งมีผลข้างเคียงที่อาจร้ายแรงหลายประการ การกำจัดหรือลดมิดโนลีนในสัตว์ทดลองดูเหมือนจะไม่มีผลเสีย

การวิจัยในอนาคตจะมุ่งเน้นไปที่การพัฒนายาที่ยับยั้งมิดโนลีน ซึ่งในที่สุดจะเป็นพื้นฐานสำหรับการรักษามะเร็งบีเซลล์แบบใหม่