“ยาปฏิชีวนะที่ซ่อนอยู่”: สารต้านเชื้อราชนิดใหม่ที่พบในเชื้อราทั่วไป

นักวิทยาศาสตร์ได้แสดงให้เห็นว่า หากคุณไม่ทดสอบสารสกัด "ดิบ" ของจุลินทรีย์ทั้งหมด แต่แยกออกเป็นเศษส่วนก่อน แล้วกรองโมเลกุลที่รู้จักออกอย่างรวดเร็วโดยใช้แมสสเปกตรัม สารออกฤทธิ์ที่ซ่อนอยู่ก็จะเริ่มปรากฏในตัวอย่างเดียวกัน นี่คือวิธีที่พวกเขาค้นพบโคนิโอติน ซึ่งเป็นลิโปเปปติไบโอติกเชิงเส้นที่หายากจากเชื้อราConiochaeta hoffmanniiโคนิโอติน เอ ปรากฏว่ามีฤทธิ์ต้าน "ปัญหาสี่ประการ" ในรายการขององค์การอนามัยโลก ได้แก่แคนดิดา ออริสแคนดิดา อัลบิแคน ส์ คริป โตค็อกคัสนีโอฟอร์แมนส์และ แอสเปอร์จิลลัส ฟูมิกาตัส ยิ่งไปกว่านั้น โคนิโอติน เอ ยังไปจับกับเบต้ากลูแคนของผนังเซลล์ ซึ่งทำให้เซลล์ "สร้าง" ผนังเซลล์ขึ้นใหม่ และมีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อแคสโปฟังกินมากขึ้น งานวิจัยนี้ได้รับการตีพิมพ์ในวารสาร Nature Communications

พื้นหลัง

• ทำไมทุกคนถึงต้องการยาต้านเชื้อราชนิดใหม่มากมายนัก? ในคลินิกมียาต้านเชื้อราชนิดออกฤทธิ์ทั่วร่างกายหลักๆ อยู่หลายกลุ่ม (เช่น อะโซล โพลีอีน อีคิโนแคนดินส์ และไอเบร็กซาฟูงเกอร์ป เรซาฟังกิน ฯลฯ ที่เพิ่งเพิ่มเข้ามา) และการดื้อยาก็เพิ่มขึ้นเร็วกว่า "เคมี" ที่มีเป้าหมายใหม่ บทวิจารณ์เกี่ยวกับโครงการนี้เน้นย้ำว่า: มีความก้าวหน้า แต่โอกาสยังคงริบหรี่
• ทำไมต้องเป็นเชื้อ Candida auris? เชื้อนี้พบในโรงพยาบาลและมักดื้อยาหลายขนาน ระบาดในโรงพยาบาล และมีผลลัพธ์รุนแรง องค์การอนามัยโลก (WHO) ได้จัดให้เชื้อนี้อยู่ในกลุ่มที่มีความสำคัญเร่งด่วนเช่นเดียวกับเชื้อC. albicans, A. fumigatusและC. neoformansแนวทางของ CDC เน้นย้ำถึงการทดสอบความไวและการติดตามการดื้อยาโดยเฉพาะ
• ปัญหาของอีคิโนแคนดินส์ (เช่น แคสโปฟังจิน)พวกมันเป็น "เสาหลัก" ของการรักษาโรคแคนดิดาแบบรุกราน โดยพวกมันจะยับยั้งการสังเคราะห์ β-1,3-D-กลูแคนในผนังเซลล์ แต่การกลายพันธุ์ FKS1 ที่ลดความไวต่ออีคิโนแคนดินส์พบมากขึ้นในC. aurisดังนั้นจึงมีความสนใจในโมเลกุลที่ "ยึด" การทำงานของแคสโปฟังจิน หรือหลีกเลี่ยงจุดอ่อนของมัน
• โครงกระดูกโมเลกุลใหม่อาจมาจากไหนในอดีต ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติของเชื้อราและแบคทีเรียเป็นแหล่งหลักของเคมีไทป์ต้านการติดเชื้อ แต่สารสกัด "ดิบ" มักเต็มไปด้วยสารประกอบหลักที่เป็นที่รู้จัก ดังนั้น การคัดกรองสมัยใหม่จึงอาศัยการแยกส่วนเบื้องต้นและการกำจัดการจำลองแบบตาม LC-MS/MS และเครือข่ายโมเลกุล (GNPS, SNAP-MS) เพื่อกรองสาร "ที่คุ้นเคย" และจับสารเมตาบอไลต์ที่หายากได้อย่างรวดเร็ว
• เปปไทไบโอติกส์คือใคร? เปปไทไบโอติกส์เป็นเปปไทด์เชิงเส้นที่ไม่ใช่ไรโบโซม อุดมไปด้วยกรดอะมิโน Aib ที่พบได้บ่อยที่สุด ซึ่งมักพบในเชื้อราในสกุลTrichodermaกลุ่มนี้เป็นที่รู้จักในด้านการทำงานของเยื่อหุ้มเซลล์และความต้านทานต่อการย่อยสลายโปรตีน ไลโปเพปไทไบโอติกส์เป็นสายพันธุ์ "หางอ้วน" ด้วยเหตุนี้ การค้นพบโคนิโอตินในโคนิโอเคียตาจึงขยายขอบเขตทางภูมิศาสตร์ของกลุ่มนี้และก่อให้เกิด "โครงร่าง" ทางเคมีใหม่
• สิ่งที่งานวิจัยปัจจุบันเพิ่มเติมผู้เขียนแสดงให้เห็นว่าคลังสารสกัดจากจุลินทรีย์ที่แยกส่วนล่วงหน้า + การลดการจำลองแบบอย่างรวดเร็วของ MS ช่วยเพิ่มผลผลิตของตัวอย่างที่ “ใหม่จริงๆ” ได้อย่างมาก และบนแพลตฟอร์มนี้ พวกเขาได้แยกโคนิโอติน A–D ซึ่งเป็นลิโปเพปไทไบโอติกส์ที่ออกฤทธิ์ต่อC. aurisและเชื้อราที่มีความสำคัญทางคลินิกอื่นๆ เป้าหมายคือ β-กลูแคนที่ผนังเซลล์ ผลนี้นำไปสู่การทำงานร่วมกันกับแคสโปฟังกิน นี่เป็นทั้งกลไกใหม่ (กิจกรรมของเยื่อหุ้มเซลล์มักถูกอธิบายบ่อยกว่าสำหรับเปปไทไบโอติกส์) และเป็นแนวคิดเชิงปฏิบัติสำหรับการผสมผสานที่อิคิโนแคนดินส์ “หย่อนคล้อย”
• เหตุใดจึงเกิดเหตุการณ์เช่นนี้ขึ้นในทางปฏิบัติ C. aurisที่มีการกลายพันธุ์แบบ FKS และไบโอฟิล์มได้จำกัดทางเลือกของการรักษาอยู่แล้ว โมเลกุลใหม่ที่รบกวนโครงสร้างของผนังเซลล์และเพิ่มปริมาณอีคิโนแคนดินส์เป็นวิธีที่มีแนวโน้มดีในการลดความเสี่ยงของความล้มเหลวในการรักษาและการหลีกเลี่ยงความต้านทาน

“มือใหม่” เจอได้อย่างไร

นักวิจัยได้รวบรวมคลังสารสกัดที่แยกส่วนล่วงหน้าจากแบคทีเรียและเชื้อรา และนำมาทดสอบกับเชื้อแคนดิดาสองชนิด ได้แก่C. aurisและC. albicansวิธีการนี้เพิ่มจำนวนครั้งของสารสกัดได้อย่างมากเมื่อเทียบกับสารสกัดหยาบ และช่วยให้สามารถถอดการจำลองแบบของสารที่รู้จัก (enniatins, surfactins, tunicamycins) ออกจากลายนิ้วมือ MS/MS ได้อย่างรวดเร็ว โดยมุ่งเน้นไปที่จุดสูงสุดของกิจกรรมที่ไม่ทราบแน่ชัดจาก Coniochaeta โดยใช้กิจกรรมของเศษส่วนเหล่านี้ ทีมงานได้แยกโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกันสี่โมเลกุล คือ coniotins A–D บรรพบุรุษของพวกมันได้รับการยืนยันโดยคลัสเตอร์ PKS–NRPS แบบไฮบริด (~182 kb; 21 โมดูล NRPS — เท่ากับกรดอะมิโน 21 ตัวของเปปไทด์พอดี) คลัสเตอร์นี้ประกอบด้วยกรดอะมิโนที่ผิดปกติจำนวนมาก (เช่น กรดอัลฟา-อะมิโนบิวทิริก, Aib) ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของเปปไทด์และเกี่ยวข้องกับความต้านทานต่อการสลายโปรตีน

เชื้อรา (MIC จากโต๊ะ) "กิน" เท่าไหร่

ในการทดสอบความไว (การเจือจางไมโครบรอธ) โคนิโอตินเอแสดงให้เห็น:

• C. auris (เชื้อแยกทางคลินิกที่ดื้อยา): MIC 8 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร ในสามสายพันธุ์; 4 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร ในหนึ่งสายพันธุ์ สำหรับการเปรียบเทียบ แคสโปฟังจินในสายพันธุ์เหล่านี้: MIC 64 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร และฟลูโคนาโซล - >64 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร
• A. fumigatus (รวมถึง FluR): MIC 4 μg/mL; ฟลูโคนาโซลไม่มีประสิทธิภาพ (>64 μg/mL) และแคสโพฟังจินไม่มีประสิทธิภาพ (64 μg/mL)
• C. neoformans H99: MIC 4 μg/ml.

ข้อได้เปรียบที่แยกต่างหากคือการเลือกสรร: ในเม็ดเลือดแดงของมนุษย์ การแตกของเม็ดเลือดแดงเริ่มต้นที่ >256 μg/ml เท่านั้น ซึ่ง "ไกลกว่า" ระดับการรักษาของแอมโฟเทอริซิน B อย่างมีนัยสำคัญ (8 μg/ml ในการทดสอบเดียวกัน)

วิธีการทำงาน

โคนิโอตินเอไม่สะสมภายในเซลล์และกระทบกับพื้นผิว:

• จับกับผนังเซลล์ β-กลูแคน (pull-down mass spectrometry)
• ป้องกันไม่ให้ β-1,3-กลูคาเนสสลายลามินาริน และยับยั้งการทำงานของแฟกเตอร์ G (รีเอเจนต์ Glucatell®)
• ทำให้เกิดการตอบสนองของผนังเซลล์แบบ remodeling (การเจริญเติบโตของไคติน, ผนังเซลล์หนาขึ้น) และการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยา ซึ่งมองเห็นได้ในภาพคอนโฟคอลและภาพ TEM
  ส่งผลให้C. aurisมีความไวต่อ caspofungin มากขึ้น โดยในการทดสอบแบบกระดานหมากรุก พบว่าค่า MIC ของ caspofungin ลดลงอย่างมากจนถึงระดับเกณฑ์ทางคลินิกของ CLSI ที่ 2 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร สำหรับเชื้อที่แยกได้ "รุนแรง"

มีโมเดลที่มีชีวิตจริงบ้างไหม?

ใช่ แต่ยังไม่ใช่ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม: ในแบบจำลองของ C. elegans โคนิโอตินเอ (8 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร) ช่วยลดการเข้ามาตั้งรกรากของ C. albicansและยืดอายุของพยาธิที่ติดเชื้อC. auris ที่ดื้อยาหลายชนิด เมื่อเปรียบเทียบกับแอมโฟเทอริซินบีและกลุ่มควบคุม นี่เป็น "การสาธิตทางเทคนิค" สั้นๆ เกี่ยวกับศักยภาพ สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมคือก้าวต่อไป

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

• จำเป็นต้องมีกลุ่มยาใหม่อย่างเร่งด่วน คลินิกมียาต้านเชื้อราชนิดออกฤทธิ์ทั่วร่างกายเพียงสามกลุ่มหลักในคลังแสง เชื้อดื้อยากำลังเพิ่มขึ้น และเชื้อแคนดิดา ออริสอยู่ในรายชื่อขององค์การอนามัยโลก (WHO) ที่สำคัญอย่างยิ่ง ดังนั้น “โครงสร้างใหม่” ของโมเลกุลที่มีกลไกการทำงานที่แตกต่างออกไปจึงมีค่ามหาศาล
• แพลตฟอร์มนี้ยังถือเป็นพรสวรรค์อีกด้วย วิธีการนี้เอง — การแยกส่วนแบบประหยัด + การคัดกรองและการกำจัด MS ที่รวดเร็ว — ช่วยตรวจจับเมตาบอไลต์ที่หายากและ “ซ่อนเร้น” ซึ่งสูญหายไปกับสารประกอบหลักในสารสกัดหยาบ วิธีนี้สามารถปรับขยายขนาดได้สำหรับห้องปฏิบัติการทางวิชาการ ไม่ใช่แค่สำหรับการคัดกรองยาขนาดใหญ่เท่านั้น
• การรวมกับอีคิโนแคนดินส์: การโจมตีพื้นผิวอย่างแม่นยำ β-กลูแคนจะยึดแคสโปฟังกินเข้ากับเป้าหมาย ซึ่งเป็นกลยุทธ์ที่สมเหตุสมผลในการเอาชนะความต้านทานของC. auris

แมลงวันในครีมและแผน

ยังไม่มีข้อมูลในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม: เราจำเป็นต้องตรวจสอบเภสัชจลนศาสตร์ พิษวิทยา ช่วงเวลาการรักษา และเลือกรูปแบบ (ส่วนใหญ่มักจะเป็นยาฉีดหรือยาทา โดยพิจารณาจากคุณสมบัติทางเคมีกายภาพของโมเลกุล) โครงสร้างและการสัมผัสกับเบต้ากลูแคนจำเป็นต้องได้รับการชี้แจงในระดับ NMR/ผลึกศาสตร์ และต้องตรวจสอบ "ความเสี่ยงของการดื้อยา" ภายใต้แรงกดดันเป็นเวลานาน แต่ในขณะนี้ โคนิโอตินดูเหมือนจะเป็นตัวเลือกที่แท้จริงสำหรับการใช้ก่อนการทดลองทางคลินิก และแพลตฟอร์มนี้เองก็เป็นเส้นทางไปสู่ยาต้านเชื้อราตามธรรมชาติอื่นๆ ที่ "ซ่อนเร้น"

ที่มา: Chen X. et al. Coniontins, lipopetaibiotics ที่มีฤทธิ์ต้านเชื้อ Candida aurisระบุจากคลังข้อมูลการแยกส่วนผลิตภัณฑ์ธรรมชาติของจุลินทรีย์Nature Communications 16, 7337 (2025), เผยแพร่เมื่อวันที่ 8 สิงหาคม 2025 ตาราง MIC และการทดลองกลไกสำคัญในบทความหลัก