ยาเก่า กลเม็ดภูมิคุ้มกันใหม่: เบนโซโทรพีน 'สอน' แมคโครฟาจให้ทำลายวัณโรค

นักวิทยาศาสตร์ค้นพบฤทธิ์ต้านเชื้อแบคทีเรียที่ไม่คาดคิดในเบนโซโทรปีน ซึ่งเป็นยาที่ใช้รักษาอาการของโรคพาร์กินสันมาอย่างยาวนาน เบนโซโทรปีนไม่ได้ฆ่าแบคทีเรียวัณโรคโดยตรง แต่เปลี่ยนสายใยแมคโครฟาจของโฮสต์ผ่านตัวรับฮิสตามีน H1 ทำให้แบคทีเรียไม่สามารถอยู่รอดภายในเซลล์ได้ ในหนูที่ติดเชื้อวัณโรคแบบละอองลอย เบนโซโทรปีนชนิดรับประทานช่วยลดปริมาณแบคทีเรียในปอดได้มากถึง 70% ในแบบจำลอง ฝีที่ผิวหนังจากเชื้อ ซัลโมเนลลาการฉีดเข้าหลอดเลือดดำเฉพาะที่ช่วยลดขนาดของรอยโรคได้ 71% และลดจำนวนแบคทีเรียได้ประมาณหนึ่งลอการิทึม งานวิจัยนี้ตีพิมพ์ในวารสารnpj Antimicrobials and Resistance

พื้นหลัง

ในปี พ.ศ. 2566 องค์การอนามัยโลกบันทึกจำนวนผู้ป่วยวัณโรครายใหม่ประมาณ 8.2 ล้านราย และผู้เสียชีวิตประมาณ 1.25 ล้านราย โดยวัณโรคยังคงเป็นเชื้อก่อโรคติดเชื้อหลัก ความเจ็บปวดที่พิเศษคือวัณโรคดื้อยา (MDR/RR-TB) ซึ่งการรักษาใช้เวลานาน เป็นพิษ และมักไม่สามารถทำได้ ส่งผลให้ต้องใช้กลยุทธ์ที่เสริมสร้างภูมิคุ้มกันของร่างกาย แทนที่จะใช้เฉพาะกับเชื้อไมโคแบคทีเรียมเพียงอย่างเดียว

• การบำบัดแบบมุ่งเป้าไปที่โฮสต์ (Host-directed therapy: HDT) สำหรับวัณโรคคืออะไร? สิ่งเหล่านี้เป็นอาหารเสริมเพิ่มเติมจากสูตรมาตรฐานที่มุ่งเป้าไปที่เซลล์โฮสต์ พวกมันช่วยเสริมกลไกการฆ่าเชื้อแบคทีเรียของแมคโครฟาจ กระตุ้นการสร้างกรดของออโตฟาจี/ฟาโกโซม ยับยั้งการอักเสบที่ทำลายเซลล์ และช่วยซ่อมแซมเนื้อเยื่อปอด ข้อดีของ HDT คือลดความเสี่ยงของการดื้อยาและมีผลต่อหลายวิถีพร้อมกัน ยาที่เหมาะได้แก่ เมตฟอร์มิน สแตติน อิมาทินิบ วิตามินดี และยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (NSAIDs) ยาบางชนิดได้เข้าสู่การทดลองทางคลินิกในระยะเริ่มต้นแล้ว
• แมคโครฟาจเปรียบเสมือน "สนามรบ" เชื้อวัณโรค M. tuberculosis อาศัยอยู่ในแมคโครฟาจ ยับยั้งการสร้างกรดของฟาโกโซม การตอบสนองของ ROS และการหลอมรวมกับไลโซโซม มีหลักฐานว่าแบคทีเรียใช้วิถีฮิสตามีนของโฮสต์ การกระตุ้นตัวรับ H1 (HRH1) บนแมคโครฟาจจะยับยั้ง ROS ที่ขึ้นกับ NOX2 และชะลอการสร้างกรด ซึ่งส่งเสริมการอยู่รอดของ Mtb (การส่งสัญญาณ GRK2–p38MAPK) ซึ่งหมายความว่าการปิดกั้น HRH1 เป็นเป้าหมาย HDT ที่สมเหตุสมผล
• ทำไมเบนโซโทรพีนจึงน่าสนใจ เบนโซโทรพีนเป็นยารักษาโรคพาร์กินสันชนิดเก่าที่มีฤทธิ์ต้านมัสคารินิกและยาแก้แพ้ คุณสมบัติของยานี้ช่วยให้สามารถยับยั้ง HRH1 ได้ และในขณะเดียวกันก็ได้รับการศึกษาด้านความปลอดภัย/เภสัชจลนศาสตร์แล้ว กล่าวคือ เป็นตัวเลือกสำหรับการเปลี่ยนตำแหน่งยา (คุณสมบัติเหล่านี้มีอธิบายไว้ในเอกสารอ้างอิงทางเภสัชวิทยา)
• มีแบบอย่างใดที่แสดงให้เห็นถึงความสำเร็จของ HDT ในวัณโรคหรือไม่?แม้จะมีสัญญาณ แต่ภาพรวมยังไม่ชัดเจน ตัวอย่างเช่น ในการทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม (RCT) เมตฟอร์มินไม่ได้เร่งการฆ่าเชื้อในเสมหะ แต่ช่วยลดการอักเสบที่มากเกินไปและปรับปรุงพลวัตของเอกซเรย์ กล่าวคือ ส่งผลต่อ "คุณภาพ" ของการฟื้นตัว สำหรับสแตติน มีหลักฐานก่อนทางคลินิกที่น่าเชื่อถือ (ออโตฟาจีผ่าน AMPK–mTOR–TFEB) แต่ยังมีหลักฐานทางคลินิกน้อยมาก สิ่งนี้ทำให้เกิดความคาดหวังที่สมเหตุสมผล: HDT ไม่ใช่ยาทดแทนยาปฏิชีวนะ แต่เป็นสารเสริมฤทธิ์ที่มีโอกาสปรับปรุงผลลัพธ์
• สิ่งที่ยังไม่ได้รับการแก้ไขใน HDTจำเป็นต้องมีคำตอบเกี่ยวกับขนาดยาและการนำส่ง (ความเข้มข้นในแมคโครฟาจถุงลมเพียงพอหรือไม่) ความปลอดภัยในระยะยาว ปฏิกิริยาระหว่างยากับยาต้านวัณโรค และจุดสิ้นสุดที่เหมาะสม (ไม่ใช่แค่ CFU เท่านั้น แต่ยังรวมถึงการฟื้นฟูการทำงานของปอดและการลดความเสียหายหลังวัณโรคด้วย)
• งานวิจัยใหม่นี้มีส่วนช่วยในสาขานี้อย่างไร? งานวิจัยนี้ได้เพิ่มข้อโต้แย้งเชิงกลไกและเชิง in vivo สำหรับ HDT ที่ควบคุมโดย HRH1: งานวิจัยนี้แสดงให้เห็นว่าการยับยั้ง H1 ในแมคโครฟาจด้วยยาช่วยเพิ่มการสร้างกรดในฟาโกโซมและจำกัดการเติบโตของ Mtb ขณะที่ยารับประทานช่วยลดปริมาณแบคทีเรียในปอดของหนู งานวิจัยนี้เปิดทางให้เกิด: (1) การทดลองทางคลินิกขนาดเล็กเกี่ยวกับเบนโซโทรพีนเสริม/สารอะนาล็อกที่เลือกสรร HRH1 (2) การค้นหาไบโอมาร์กเกอร์ของการตอบสนอง (กิจกรรมของแกน HRH1 ในโมโนไซต์ ความเป็นกรดของฟาโกโซม) (3) การประเมินผลข้างเคียงอย่างรอบคอบโดยคำนึงถึงฤทธิ์ต้านโคลิเนอร์จิก

พวกเขาทำอะไรกันแน่?

• ได้มีการตรวจคัดกรองคลังข้อมูล COVID Box (MMV) ในปริมาณสูงกับแมคโครฟาจที่ติดเชื้อแบคทีเรีย Mycobacterium tuberculosis (Mtb) ในบรรดายาที่ "ได้ผลถึงเป้าหมาย" นั้น มียาที่เป็นที่รู้จักอยู่หลายตัว และเบนโซโทรพีนโดดเด่นเป็นพิเศษเพราะออกฤทธิ์ภายในเซลล์ แต่ไม่ออกฤทธิ์ในน้ำซุปที่ออกฤทธิ์ต่อ Mtb (ความเข้มข้นสูงสุด 100 ไมโครโมลาร์) กล่าวคือ เป็นยาที่ออกฤทธิ์โดยมุ่งเป้าไปที่โฮสต์ (HDT) โดยมุ่งเป้าไปที่กลไกของโฮสต์
• ยืนยันฤทธิ์ของเบนโซโทรพีนในแมคโครฟาจของมนุษย์และหนู โดยมีค่า IC5 อยู่ที่ประมาณ 15 ไมโครโมลาร์ (THP-1) และ 4 ไมโครโมลาร์ (RAW264.7) ในแง่ของพลวัตภายในเซลล์ ยาออกฤทธิ์ยับยั้งแบคทีเรีย โดยยับยั้งการแพร่พันธุ์ของ Mtb แต่ไม่ได้ "ทำลายมันลง" ทันที
• ในแบบจำลองหนูทดลองวัณโรค (การติดเชื้อในละอองลอยขนาดต่ำ) การให้เบนโซโทรปีน (10-20 มก./กก. รับประทาน) เป็นเวลาสองสัปดาห์ ช่วยลดปริมาณสารตกค้างในปอด (CFU) ได้ การให้เบนโซโทรปีนขนาด 20 มก./กก. ช่วยลดปริมาณสารตกค้างในปอดได้ประมาณ 70% เทียบเท่ากับการให้ไรแฟมพิซิน 10 มก./กก. (ประมาณ 80%) ไม่พบผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อตับ/ม้าม และไม่พบการทำงานร่วมกับไรแฟมพิซินในแบบจำลองนี้เช่นกัน
• ในแบบจำลองฝี Salmonella Typhimurium การฉีดเบนโซโทรพีน (5 มก./กก.) เฉพาะที่เพียงครั้งเดียว ช่วยลดเส้นผ่านศูนย์กลางของรอยโรคได้ 71% และลดปริมาณแบคทีเรียได้ประมาณ 1 ล็อก นอกจากนี้ อาการทางคลินิกของโรคยังลดลงอีกด้วย

มันทำงานอย่างไร

ประเด็นสำคัญคือ เบนโซโทรพีนจะยับยั้งตัวรับฮิสตามีน H1 (HRH1) บนแมคโครฟาจ ในวัณโรค จากข้อมูลของผู้เขียนและการศึกษาก่อนหน้านี้ พบว่าฮิสตามีนและ HRH1 ทำให้กลไกการป้องกันของเซลล์อ่อนแอลง หาก HRH1 ถูกยับยั้ง (ด้วยเบนโซโทรพีนหรือไพริลามีน ซึ่งเป็นยาแก้แพ้แบบคลาสสิก หรือยีน HRH1 CRISPR/siRNA ถูกปิดใช้งาน) ฟาโกโซมที่มี Mtb จะมีความเป็นกรดมากขึ้น และไมโคแบคทีเรียมจะมีชีวิตรอดได้ยาวนานขึ้น ดังนั้น เบนโซโทรพีนจึงยับยั้งการเจริญเติบโตภายในเซลล์ของ Mtb โดยอ้อม ผ่านตัวโฮสต์ ไม่ใช่ด้วยการโจมตีจุลินทรีย์โดยตรง

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

• เป้าหมายประเภทใหม่ วิธีการ HDT (กำหนดเป้าหมายที่โฮสต์) มีศักยภาพในการสร้างความต้านทานน้อยกว่ายาปฏิชีวนะโดยตรง และอาจช่วยเพิ่มประสิทธิภาพการรักษาแบบมาตรฐาน โดยเฉพาะในวัณโรคที่ดื้อยามากกว่าหนึ่งชนิด
• การเปลี่ยนตำแหน่งช่วยเร่งเส้นทางไปยังคลินิก เบนโซโทรพีนเป็นที่รู้จักมาตั้งแต่ทศวรรษ 1950 โดยมีข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์และความปลอดภัย ในหนู การให้ยาทางปากได้ผลโดยไม่เกิดความเป็นพิษที่เห็นได้ชัดในขนาดยาที่ทดสอบ ซึ่งเป็นข้อโต้แย้ง "สำหรับ" การวิจัยเพิ่มเติม (ขนาดยาที่เทียบเท่ากับมนุษย์โดยประมาณอาจสูงกว่าขนาดยา "พาร์กินสัน" ทั่วไป ซึ่งยังคงต้องมีการทดสอบ)
• ไม่ใช่แค่วัณโรคเท่านั้น ผลกระทบต่อเชื้อ Salmonellaในฝีบ่งชี้ว่าการปรับ HRH1 อาจช่วยในการติดเชื้อแบคทีเรียภายในเซลล์อื่นๆ ได้

รายละเอียดและข้อจำกัดที่สำคัญ

• ในวัฒนธรรมน้ำซุปของ Mtb เบนโซโทรพีนแทบจะไม่มีการทำงานเลย (สูงถึง 100 μM) ซึ่งหมายความว่า มันไม่ใช่สิ่งทดแทนยาปฏิชีวนะ แต่เป็นตัวเลือกสำหรับการเติมเข้าไป (หรือในสถานการณ์ทางคลินิกพิเศษ) กล่าวคือ เป็น HDT
• ในแบบจำลองหนู ไม่พบการเสริมฤทธิ์กับริแฟมพิซิน ซึ่งอาจเป็นเพราะขนาดยา ระยะเวลา หรือความจำเพาะของอวัยวะ อย่างไรก็ตาม ข้อมูลนี้ไม่ได้ตัดประโยชน์จากการใช้ยาร่วมกันในสูตรการรักษาอื่นๆ ออกไป แต่จำเป็นต้องมีการออกแบบการทดลองแยกต่างหาก
• เส้นทางสู่ผู้ป่วยต้องผ่านเภสัชวิทยาของ HRH1: จำเป็นต้องชี้แจงถึงการพึ่งพาขนาดยา การซึมผ่านเข้าสู่เนื้อเยื่อปอด ผลข้างเคียง และอาจต้องพัฒนาสารอะนาล็อกเบนโซโทรพีนแบบเลือกเฉพาะ HRH1 ที่มีการซึมผ่านเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลางน้อยลง (เพื่อลดฤทธิ์ต้านโคลิเนอร์จิก/โดปามีน) ผู้เขียนได้อธิบายถึงพัฒนาการเบื้องต้นของโครงสร้างและฤทธิ์ของ HRH1 ไว้แล้ว

ต่อไปจะเป็นยังไง?

• ระยะที่ I/IIa: ความปลอดภัยและเภสัชพลศาสตร์ (ไบโอมาร์กเกอร์ของการทำงานของแมคโครฟาจ ความเป็นกรดของฟาโกโซม) ในผู้ป่วยวัณโรค ทางเลือก - เสริมการบำบัดมาตรฐาน
• ไบโอมาร์กเกอร์ตอบสนอง: การแสดงออก/ฟังก์ชัน HRH1 ในโมโนไซต์/แมโครฟาจ พลวัตของการโหลดแบคทีเรียภายในเซลล์ตามลายนิ้วมือของทรานสคริปต์
• เคมี: การสร้างอนุพันธ์เบนโซโทรพีนที่เลือก HRH1 โดยอิงตามคำกระตุ้น SAR ของผู้เขียน

ที่มา: Sahile HA และคณะยารักษาโรคพาร์กินสัน benztropine มีฤทธิ์ต้านจุลชีพที่ขึ้นกับตัวรับฮิสตามีน 1 ที่ออกฤทธิ์ต่อเชื้อ Mycobacterium tuberculosis npj Antimicrobials and Resistance, 4 สิงหาคม 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x