ตัวรับรสขม (TAS2R): เป้าหมายใหม่ในการรักษาโรคหอบหืด การคลอดก่อนกำหนด และมะเร็ง

ตัวรับรสขมไม่ได้อยู่แค่ที่ลิ้นและ "อืม ไม่อร่อยเลย" ปรากฏว่าเซ็นเซอร์เหล่านี้ (ตระกูล TAS2R) มีอยู่ทั่วร่างกาย ตั้งแต่ลำไส้และทางเดินหายใจไปจนถึงกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด และมีส่วนร่วมในการควบคุมการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน การเผาผลาญ และแม้แต่การแบ่งเซลล์ ด้วยเหตุนี้ ในปัจจุบันจึงได้รับการพิจารณาอย่างจริงจังว่าเป็นเป้าหมายใหม่สำหรับการรักษาโรคทางระบบประสาทเสื่อม โรคหอบหืด มะเร็งวิทยา และอื่นๆ นี่คือบทสรุปจากบทวิจารณ์ขนาดใหญ่ในวารสารTheranostics

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

“เซ็นเซอร์อันตราย” ระดับโมเลกุลเดียวกันนี้ฝังอยู่ในอวัยวะสำคัญที่ทำหน้าที่ป้องกัน ซึ่งหมายความว่าสามารถควบคุมได้ด้วยยา ทั้งโดยตัวกระตุ้น TAS2R โดยตรงและโดยตัวพายา “อัจฉริยะ” ที่กำหนดเป้าหมายที่ตัวรับเหล่านี้ วิธีการนี้เปิดทางไปสู่กลยุทธ์ใหม่ๆ ในการต้านการอักเสบ ยาขยายหลอดลม ยาละลายลิ่มเลือด และยาต้านเนื้องอก ซึ่งมีโอกาสถูกกำหนดเป้าหมายและมีความเป็นพิษต่อระบบในร่างกายต่ำ

ตัวรับเหล่านี้คืออะไร และจะมองหาได้ที่ไหน?

TAS2R เป็นตัวรับในกลุ่ม GPCR (เกลียวทรานส์เมมเบรน 7 ตัว) มียีนในตระกูลนี้ประมาณ 25 ตัวที่ได้รับการอธิบายในมนุษย์ ยีนบางตัวมี "polygamous" และจดจำโมเลกุลรสขมได้หลายสิบโมเลกุล ในขณะที่บางตัวมีความจำเพาะเจาะจงมาก และที่สำคัญที่สุดคือ ยีนเหล่านี้แสดงออกได้ไกลเกินกว่าต่อมรับรส: ในเยื่อบุผิวลำไส้ ทางเดินหายใจ เหงือก ฯลฯ

เยื่อเมือกประกอบด้วยเซลล์ไวต่อสารเคมีพิเศษ (SCCs) และ “เซลล์ทัฟต์” ซึ่งนำพาโปรตีนส่งสัญญาณรสชาติ พวกมันจดจำสารก่อภูมิแพ้และจุลินทรีย์ กระตุ้นการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด และช่วยควบคุมไมโครไบโอมและการตอบสนองภูมิคุ้มกันชนิดที่ 2 ในลำไส้ พูดง่ายๆ ก็คือ เซลล์เหล่านี้คือเซ็นเซอร์ “สิ่งสกปรกและภัยคุกคาม” ที่ฝังอยู่ในเกราะป้องกันของร่างกาย

สิ่งที่ทราบแล้วคืออะไร?

• ในทางเดินหายใจ การกระตุ้น TAS2R บนกล้ามเนื้อเรียบส่งผลให้มีการส่งสัญญาณ Ca²⁺ อย่างรวดเร็ว ช่อง K⁺ เปิดขึ้น และหลอดลมคลายตัว ส่วนในเยื่อบุผิวที่มีซิเลีย จะทำให้การกำจัดซิเลียเพิ่มขึ้นและมีฤทธิ์ต้านจุลินทรีย์
• ในเยื่อบุลำไส้และทางเดินหายใจ เซลล์ทัฟท์/เซลล์รับความรู้สึกทางเคมีที่ใช้การส่งสัญญาณรสชาติจะกระตุ้นการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและควบคุมการโต้ตอบกับจุลินทรีย์
• ในกล้ามเนื้อเรียบของมดลูก การกระตุ้น TAS2R แต่ละตัวจะบล็อกการเข้าของ Ca²⁺ และยับยั้งการหดตัว
• ในเนื้องอกจำนวนหนึ่ง การแสดงออก TAS2R บางชนิดในปริมาณสูงมีความสัมพันธ์กับการอยู่รอดที่เพิ่มขึ้น และการกระตุ้น TAS2R ในแบบจำลองเซลล์/สัตว์จะกระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิส และลดการอพยพ การบุกรุก ความเป็นสเต็มเซลล์ (ลักษณะของ CSC) และการดื้อยา
• ความหลากหลาย (เช่น TAS2R38) เกี่ยวข้องกับความแปรปรวนของภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดของทางเดินหายใจส่วนบนและความอ่อนไหวต่อการติดเชื้อ ซึ่งบ่งบอกถึงการปรับแต่งเฉพาะบุคคล

สิ่งที่ยังคงไม่ชัดเจนคืออะไร?

ภาพยังคงกระจัดกระจาย: ชนิดย่อย TAS2R ที่แตกต่างกัน เนื้อเยื่อและแบบจำลองที่แตกต่างกัน แสดงให้เห็นถึงผลกระทบที่แตกต่างกัน สิ่งที่จำเป็นคือการทบทวนว่า:

1. จะเชื่อมโยงกลไก (คาสเคดการส่งสัญญาณทั่วไป การสนทนาข้ามกับ MAPK/ERK, Akt, เส้นทางอะพอพโทซิสของไมโตคอนเดรีย, NO/cGMP)
2. เปรียบเทียบการทำงานเฉพาะเนื้อเยื่อ (การหดเกร็งของหลอดลม การสลายของกล้ามเนื้อ การปรับภูมิคุ้มกัน ผลกระทบของอุปสรรค)
3. จะนำพื้นที่การบำบัดก่อนทางคลินิก (โรคหอบหืด/COPD การคลอดก่อนกำหนด เนื้องอกวิทยา โรคระบบประสาทเสื่อม) และเทคโนโลยีการส่งมอบแบบกำหนดเป้าหมาย (การกำหนดเป้าหมายระดับนาโนของชนิดย่อย TAS2R) มารวมไว้ในที่เดียว

ทำไมคลินิกถึงต้องการสิ่งนี้: หลายทิศทาง

การเสื่อมของเซลล์ประสาท ในระบบประสาทส่วนกลาง การอักเสบเรื้อรังและภาวะเครียดออกซิเดชันเป็นตัวกระตุ้นให้เซลล์ประสาทตายในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์และพาร์กินสัน งานวิจัยนี้ชี้ให้เห็นว่าการกระตุ้น TAS2R อาจรบกวนวิถีการส่งสัญญาณเหล่านี้ นอกจากนี้ยังมีการพิจารณาถึงกลยุทธ์ในการส่งยาแบบเจาะจงเป้าหมาย "ผ่าน" TAS2R อีกด้วย เรื่องนี้ยังคงเป็นหัวข้อวิจัย แต่กำลังได้รับความสนใจมากขึ้น

การคลอดก่อนกำหนด แนวคิดที่แปลกมาก: การเปิดการทำงานของตัวรับรสขมในกล้ามเนื้อมดลูก (myometrium) จะทำให้มดลูกที่หดตัวอยู่แล้วคลายตัวลงอย่างรวดเร็ว และปิดกั้นสัญญาณแคลเซียม ในการทดลองกับหนู พบว่าฤทธิ์ของยานี้รุนแรงกว่ายา tocolytics ที่ใช้อยู่ในปัจจุบัน แนวคิดคือการสร้างยากลุ่มใหม่เพื่อป้องกันการคลอดก่อนกำหนด โดยมุ่งเป้าไปที่ TAS2R

มะเร็งวิทยา

• ในมะเร็งเซลล์สความัสของศีรษะและลำคอ สารกระตุ้นรสขมผ่าน TAS2R จะเพิ่มแคลเซียมภายในเซลล์ นำไปสู่ภาวะไมโทคอนเดรียดีโพลาไรเซชัน การกระตุ้นคาสเปส และอะพอพโทซิส การแสดงออกของ TAS2R ที่สูงขึ้นมีความสัมพันธ์กับอัตราการรอดชีวิตที่ดีขึ้น ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้การพยากรณ์โรคและเป้าหมายการรักษาที่มีศักยภาพ
• ในมะเร็งตับอ่อนชนิดอะดีโนคาร์ซิโนมา TAS2R10 “ทำให้เม็ดยาหวานขึ้น” ของเคมีบำบัด: คาเฟอีน (ลิแกนด์) เพิ่มความไวของเซลล์ต่อเจมไซตาบีนและ 5-FU ในทางกลไก ผ่านการยับยั้งการฟอสโฟรีเลชันของ Akt และการแสดงออกของปั๊มดื้อยา ABCG2 นอกจากนี้ยังมีต้นแบบของการนำส่งแบบกำหนดเป้าหมาย: ไลโปโซมที่กำหนดเป้าหมาย TAS2R9 ได้แม่นยำยิ่งขึ้น ซึ่งสะสมอยู่ในเนื้องอกและยับยั้งการเจริญเติบโตในหนู
• ในโรคมะเร็งต่อมหมวกไต การแสดงออกมากเกินไปของ TAS2R8/10 ทำให้สเต็มเซลล์ (ลักษณะเฉพาะของ CSC) การอพยพ และการบุกรุกลดลง และทำให้ HIF-1α และเป้าหมายการแพร่กระจายลดลง
• ในโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน การกระตุ้น TAS2R ยับยั้งการแพร่กระจาย (การหยุดที่ G0/G1) เปิดการทำงานของคาสเปส และลดการอพยพ ซึ่งเป็นเบาะแสเพิ่มเติมสำหรับกลยุทธ์ด้านยา
• ในมะเร็งเต้านม การกระตุ้น TAS2R4/14 ช่วยยับยั้งการอพยพและการแพร่กระจายผ่าน MAPK/ERK และโปรตีน G ซึ่งเป็นเป้าหมายที่มีความเป็นพิษต่ำ

เพราะเหตุใดสิ่งนี้จึงดูมีแนวโน้ม?

แนวคิดนี้เรียบง่าย: เนื่องจาก TAS2R “รู้วิธี” ควบคุมการอักเสบ การเผาผลาญ กล้ามเนื้อเรียบ และโปรแกรมการอยู่รอดของเซลล์ จึงสามารถควบคุมได้ด้วยลิแกนด์ที่มีรสขมหรือตัวพายาที่มุ่งเป้าไปที่ตัวรับชนิดย่อยเฉพาะเจาะจง สิ่งนี้เปิดทางไปสู่กลยุทธ์ต้านการอักเสบ/ขยายหลอดลม กลยุทธ์ต้านเนื้องอก และการนำส่งยาแบบตรงเป้าหมาย

การมองโลกในแง่ดีอย่างระมัดระวัง

ข้อมูลส่วนใหญ่มาจากแบบจำลองระดับเซลล์และก่อนการทดลองทางคลินิก การทดลองทางคลินิกยังคงมีน้อยและห่างไกลกัน แต่ขอบเขตของ "ตำแหน่ง" และฟังก์ชันการทำงานของ TAS2R ทำให้ TAS2R เป็นตัวอย่างที่หาได้ยากของระบบประสาทสัมผัสที่อาจกลายเป็นเครื่องมือทางเภสัชวิทยาที่สมบูรณ์แบบ ตั้งแต่สูติศาสตร์ไปจนถึงมะเร็งวิทยา ถือเป็นสิ่งที่ควรค่าแก่การจับตามอง