พบ 'ศูนย์กลาง' ภูมิคุ้มกันในข้อต่อ: แหล่งของเซลล์ที่สนับสนุนการอักเสบในโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์

มีการค้นพบ “ศูนย์กลางการสื่อสาร” ขนาดเล็กของระบบภูมิคุ้มกัน หรือโครงสร้างต่อมน้ำเหลืองตติยภูมิ (TLS) ในข้อต่อของผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ (RA) ซึ่งเซลล์ T เดียวกันนี้ “แบ่งตัว” ตัวเองและส่งหน่วยโจมตีใหม่ๆ เข้าไปกระตุ้นการอักเสบ นักวิจัยจากมหาวิทยาลัยเกียวโตได้แสดงให้เห็นว่า T-helpers (Tph) ที่อยู่รอบนอกนั้นมีสองสถานะ คือ Tph ที่มีลักษณะคล้ายลำต้น อาศัยอยู่ภายใน TLS สื่อสารกับเซลล์ B และผลิตลูกหลานออกมา Tph บางตัวจะถูก “ปล่อย” ออกสู่ภายนอกในฐานะ Tph ตัวกระตุ้น ซึ่งจะคอยรักษาการอักเสบให้ลุกไหม้อยู่ในเนื้อเยื่อ ซึ่งอาจอธิบายได้ว่าเหตุใดการอักเสบจึงยังคงอยู่ในผู้ป่วยบางรายแม้จะได้รับการรักษาแล้วก็ตาม

พื้นหลัง

โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ (RA) เป็นโรคอักเสบเรื้อรังที่เกิดจากภูมิคุ้มกันทำลายเนื้อเยื่อข้อ แม้จะใช้ยารักษาแบบจำเพาะเจาะจง (เช่น ยาต้าน TNF ยาต้าน IL-6 ยายับยั้ง JAK และกลยุทธ์ B-cell) ผู้ป่วยบางรายยังคงมีการอักเสบเฉพาะที่ การกัดกร่อน และอาการปวดแบบ "เรื้อรัง" อยู่ ซึ่งบ่งชี้ว่าเนื้อเยื่อมีกลไกในการรักษาภูมิคุ้มกันด้วยตนเอง ซึ่งการรักษาด้วยระบบไม่ได้ถูกยับยั้งเสมอไป

หนึ่งในกลไกเหล่านี้คือโครงสร้างต่อมน้ำเหลืองตติยภูมิ (TLS) หรือ "ต่อมน้ำเหลืองชั่วคราว" ที่อยู่ตรงเยื่อหุ้มข้อ ภายใน TLS เซลล์ T และ B เซลล์เดนไดรต์ และโครงสร้างของฟอลลิคูลาร์จะอยู่ร่วมกัน การนำเสนอแอนติเจน การเจริญเติบโตของเซลล์ B และการผลิตออโตแอนติบอดีเกิดขึ้นที่นั่น "ต่อมน้ำเหลืองสื่อสาร" เหล่านี้เองที่ประชากรเซลล์ T ที่หายากแต่มีอิทธิพลสามารถดำรงชีวิตและสร้างตัวเองขึ้นมาใหม่ได้

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ความสนใจได้เปลี่ยนไปยังเซลล์ทีเฮลเปอร์ (Tph) หรือเซลล์ CD4⁺ ที่อยู่รอบนอก ซึ่งต่างจาก Tfh แบบฟอลลิคูลาร์ทั่วไป ตรงที่ทำงานอยู่นอกฟอลลิเคิล แต่กลับช่วยเซลล์บีและกระตุ้นการตอบสนองของออโตแอนติบอดีได้อย่างมีประสิทธิภาพ เซลล์เหล่านี้พบในเยื่อหุ้มข้อของ RA และเชื่อมโยงกับการดำเนินโรค แต่คำถามสำคัญยังคงอยู่: Tph มีประชากรย่อยที่มีบทบาทแตกต่างกันหรือไม่ เซลล์เหล่านี้อยู่ตำแหน่งใดในเนื้อเยื่อ เซลล์เหล่านี้มีปฏิสัมพันธ์กับเซลล์บีอย่างไร และอะไรเป็นตัวควบคุม “สายพานลำเลียง” ของเซลล์เหล่านี้

คำตอบสำหรับคำถามเหล่านี้เป็นไปได้ด้วยเทคโนโลยีเซลล์เดี่ยว (scRNA-seq) และทรานสคริปโตมิกส์เชิงพื้นที่ ซึ่งช่วยให้เราสามารถระบุ “พาสปอร์ต” ของเซลล์ (ยีนที่แสดงออก) และพิกัดเนื้อเยื่อ (เซลล์อยู่ติดกับใครและรับสัญญาณอะไร) ได้พร้อมกัน สิ่งนี้สำคัญอย่างยิ่งสำหรับโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ (RA) เนื่องจากโรคนี้เป็นปรากฏการณ์แบบเครือข่าย และสามารถเข้าใจได้โดยการเชื่อมโยงชนิดของเซลล์กับไมโครนิชของเซลล์เท่านั้น

ในบริบทนี้ การค้นหาว่า Tph มีลำดับชั้นของสถานะหรือไม่ ตั้งแต่ "trunk-like reserve" ใน TLS ไปจนถึง "effector front" ในเนื้อเยื่อ และมีความเป็นไปได้ที่จะแก้ไขสาเหตุของการอักเสบเรื้อรังด้วยการบำบัด แทนที่จะแก้ไขผลที่ตามมา (ไซโตไคน์ที่เอาต์พุต) นั่นคือช่องว่างที่ Tph ถูกสร้างขึ้นใหม่และฝึก B-cells ตรรกะ "ที่กำหนดเป้าหมาย" เช่นนี้จะเปิดทางไปสู่การแบ่งกลุ่มผู้ป่วยที่แม่นยำยิ่งขึ้น (โดยการมีอยู่/การทำงานของกลุ่มย่อย TLS และ Tph) และนำไปสู่กลยุทธ์การรักษาแบบผสมผสานใหม่ๆ ที่จะปิด "โรงงาน" ของการอักเสบ ไม่ใช่แค่ดับผลผลิตของมัน

นักวิทยาศาสตร์มองเห็นมันอย่างไร

ทีมวิจัยได้วิเคราะห์เนื้อเยื่อจากข้ออักเสบและเลือดของผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ (RA) โดยใช้วิธีการแบบ “มัลติโอมิกส์” ได้แก่ การหาลำดับเบสของอาร์เอ็นเอเซลล์เดี่ยว ทรานสคริปโตมิกส์เชิงพื้นที่ (ตำแหน่งที่แน่นอนที่เซลล์อยู่และอยู่ติดกับเซลล์เหล่านั้นในเนื้อเยื่อ) และการเพาะเลี้ยงร่วมกันแบบเชิงหน้าที่ของเซลล์ทีและเซลล์บี ข้อมูลนี้ไม่เพียงแต่ช่วยให้สามารถอธิบายชนิดของเซลล์ได้เท่านั้น แต่ยังช่วยให้สามารถจำลองสถานการณ์ปฏิสัมพันธ์ของเซลล์ทั้งสองภายในข้อต่อได้อีกด้วย ผลการวิจัยได้รับการตีพิมพ์ในวารสารScience Immunology

• Tph มีสองด้าน:
  • Tph คล้ายลำต้น - ค่อยๆ แบ่งตัวเป็น "แหล่งกักเก็บ" พร้อมสัญญาณของการต่ออายุตัวเอง อยู่ภายใน TLS และสัมผัสใกล้ชิดกับเซลล์ B
  • Tph เอฟเฟกเตอร์ - เซลล์ที่ "ลุกเป็นไฟ" มากขึ้น ออกไปนอก TLS ซึ่งเซลล์เหล่านี้จะโต้ตอบกับแมคโครฟาจและเซลล์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์ กระตุ้นให้เกิดการอักเสบ
• แหล่งกำเนิดอยู่ตรงไหน: ทรานสคริปโตมิกส์เชิงพื้นที่แสดงให้เห็นว่า Tph ที่มีลักษณะคล้ายลำต้นจะเข้มข้นขึ้นใน TLS และในการเพาะเลี้ยงร่วมกับเซลล์ B ในห้องปฏิบัติการ พวกมันจะเจริญเติบโตเป็น Tph เอฟเฟกเตอร์ โดยกระตุ้นเซลล์ B เองในเวลาเดียวกัน
• เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ: การ "ชาร์จ" ตัวกระตุ้น Tph อย่างต่อเนื่องจากแอ่งที่คล้ายลำต้นอธิบายถึงอาการอักเสบที่คงอยู่แม้จะได้รับการรักษา และสรุปจุดใหม่ของการแทรกแซง ซึ่งก็คือการโจมตีที่แหล่งที่มา ไม่ใช่ผลที่ตามมา

การเปลี่ยนแปลงนี้ส่งผลต่อความเข้าใจเกี่ยวกับ RA ในปัจจุบันอย่างไร?

โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์เป็นโรคที่เกิดจากเครือข่าย ไม่ใช่เซลล์เดี่ยว ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ความสนใจมุ่งเน้นไปที่ประชากร Tph ที่หายากแต่มีอิทธิพล (PD-1^hi บ่อยครั้งคือ CXCR5^-) ซึ่งก่อนหน้านี้ตรวจพบในเยื่อหุ้มข้อและเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นเซลล์บีและการสร้างแอนติบอดี งานวิจัยใหม่นี้ได้เพิ่มจุดเปลี่ยนที่สำคัญ นั่นคือ Tph ไม่ได้เท่ากันทั้งหมด และ Tph ที่มีลักษณะคล้ายลำต้นใน "ฮับ" อาจเป็นต้นตอของปัญหาในผู้ป่วยบางราย

• ตรรกะทางคลินิก:
  • หากช่อง TLS สำหรับ Tph ที่คล้ายลำต้นถูกปิดหรือ "ไม่มีพลังงาน" การไหลของ Tph เอฟเฟกเตอร์จะแห้งเหือด ซึ่งจะทำให้การอักเสบคงอยู่ได้ยากขึ้น
  • เครื่องหมายที่สะท้อนถึงการมีอยู่/กิจกรรมของ TLS และ Tph ที่คล้ายลำต้นสามารถกลายเป็นตัวบ่งชี้การพยากรณ์โรคและการตอบสนองต่อการรักษาได้
  • สิ่งนี้จะอธิบายถึงปรากฏการณ์ของการสงบโรคที่ไม่สมบูรณ์ เมื่อไบโอมาร์กเกอร์ในระบบและอาการดีขึ้น และกิจกรรมเฉพาะที่ในข้อต่อ "ลดลง"

ผลลัพธ์ที่สำคัญ

• มี "ศูนย์กลางภูมิคุ้มกัน" อยู่ในข้อต่อ ซึ่งไม่ใช่ต่อมน้ำเหลือง แต่เป็นโครงสร้างน้ำเหลืองชั่วคราวในเนื้อเยื่อที่อักเสบ ซึ่งเป็นที่ที่เซลล์เรียนรู้และเพิ่มจำนวน นั่นคือที่ที่ "แหล่งกักเก็บ" ของ Tph ตั้งอยู่
• มี "โรงงาน" และ "ส่วนหน้า" ภายในฮับคือ "โรงงาน" ของเซลล์ B Tph+ ที่มีลักษณะคล้ายสเต็มเซลล์ ส่วนภายนอกคือ "ส่วนหน้า" ซึ่ง Tph เอฟเฟกเตอร์จะประสานงานความร่วมมือในการอักเสบกับแมคโครฟาจและเซลล์ T เพชฌฆาต
• ความขัดแย้งนี้เองที่เป็นสาเหตุของการอักเสบที่ยังคงอยู่ ตราบใดที่โรงงานยังคงดำเนินอยู่ แนวหน้าก็จะไม่เหลือกำลังเสริมใดๆ ซึ่งหมายความว่าการบำบัด " ณ แหล่งกำเนิด" อาจมีประสิทธิภาพมากกว่า

สิ่งนี้อาจหมายถึงอะไรสำหรับการรักษา

คลังแสงสำหรับโรค RA ในปัจจุบันนั้นทรงพลังมาก ได้แก่ ยาบล็อกเกอร์ TNF, IL-6, ยายับยั้ง JAK และกลยุทธ์ B-cell แต่ในผู้ป่วย 30% การตอบสนองยังคงไม่น่าพอใจ ซึ่งอาจเป็นเพราะ TLS และ Tph ที่มีลักษณะคล้ายสเต็มเซลล์เริ่มกระบวนการใหม่อีกครั้ง ข้อมูลใหม่ชี้ให้เห็นถึงแนวทางการพัฒนา:

• ชี้เป้าหมายในช่อง:
  • สัญญาณที่รักษาเซลล์ T และ B ไว้ใน TLS;
  • ปัจจัยสำหรับการต่ออายุตัวเองของ Tph ที่คล้ายลำต้น;
  • แกน “Tph↔เซลล์ B” ที่กระตุ้นการแบ่งตัวเป็น Tph เอฟเฟกเตอร์
• การวินิจฉัยและการแบ่งชั้น:
  • การสร้างภาพ/การตรวจทางเนื้อเยื่อวิทยาของ TLS ในเยื่อหุ้มข้อเป็นไบโอมาร์กเกอร์ของ "การตอบสนองที่ไม่ดี"
  • แผงเซลล์เดี่ยวและแผงเชิงพื้นที่สำหรับการติดตามสถานะของ Tph ในชิ้นเนื้อ
  • การผสมผสาน Tph ที่ไหลเวียนกับลักษณะทางคลินิกเพื่อเลือกแนวทางการรักษา
• การใช้ร่วมกับยาปัจจุบัน: การยับยั้ง "โรงงาน" Tph อาจเพิ่มประสิทธิภาพของยาที่มีอยู่ ลดความจำเป็นในการเพิ่มปริมาณยา (แนวทางนี้จำเป็นต้องมีการทดลองทางคลินิก)

บริบท: Tph มาจากไหน และทำไมถึงมีคนให้ความสนใจเรื่องนี้มากมาย?

แนวคิดที่ว่านอกจาก Tfh แบบฟอลลิคูลาร์แล้ว ยังมีเซลล์บีเซลล์ช่วยเหลือ “นอกฟอลลิคูลาร์” เกิดขึ้นในช่วงปี 2010 เมื่อพบเซลล์ CD4 ที่สร้าง CXCL13 โดยไม่มีเครื่องหมาย Tfh แบบคลาสสิกในเยื่อหุ้มข้อของ RA เซลล์เหล่านี้ถูกเรียกว่าเซลล์ทีผู้ช่วยรอบนอก หรือ Tph ปัจจุบัน Tph เกี่ยวข้องกับกิจกรรมของโรค การมีเซโรโพซิทีฟ และความรุนแรงของเยื่อหุ้มข้ออักเสบ และพบฟีโนไทป์ “ใกล้เคียง” ในปอดและเนื้อเยื่ออื่นๆ ใน RA งานวิจัยใหม่นี้ได้เพิ่มลำดับชั้นภายใน Tph และเชื่อมโยงกับตำแหน่งเฉพาะเจาะจง หรือ TLS

ข้อสงวนสิทธิ์ที่สำคัญ

• นี่คือการศึกษาเนื้อเยื่อของมนุษย์และการเพาะเลี้ยงร่วมในห้องปฏิบัติการ ความสัมพันธ์เชิงสาเหตุและ "ความสามารถในการรักษา" ของเป้าหมายยังต้องได้รับการพิสูจน์ในทางคลินิก
• TLS มีความหลากหลาย: ในบางสถานการณ์ TLS เกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อการบำบัด ในสถานการณ์อื่นๆ TLS อาจไม่ตอบสนองต่อการบำบัด จึงจำเป็นต้องมีการแบ่งชั้นอย่างละเอียด
• วิธีเซลล์เดี่ยวและเชิงพื้นที่ยังคงมีให้ใช้อย่างจำกัด แต่ราคาถูกลงอย่างรวดเร็วและมุ่งไปสู่ศูนย์คลินิก

ต่อไปจะเป็นยังไง?

• เพื่อทดสอบว่ากลุ่ม Tph ที่มีลักษณะคล้ายลำต้นเปลี่ยนแปลงไปในการตอบสนองต่อยาประเภทต่างๆ หรือไม่ และทำนายผลลัพธ์ของการบำบัดได้หรือไม่
• พัฒนาการแทรกแซงที่กำหนดเป้าหมายที่ "TLS" - จากสารยับยั้งโมเลกุลไปจนถึงการส่งมอบในพื้นที่ไปยังเยื่อหุ้มข้อ
• สร้างการทดสอบที่เข้าถึงได้ (แผงเครื่องหมาย Tph/TLS) สำหรับโรคข้ออักเสบทั่วไป เพื่อให้การคัดเลือก "ผู้สมัครสำหรับกลยุทธ์ใหม่" ไม่ต้องรอนานหลายปี

ที่มา: Masuo Y. และคณะเซลล์ทีเซลล์ต้นกำเนิดและเซลล์ทีเซลล์รอบนอกแบบเอฟเฟกเตอร์ประกอบด้วยกลุ่มย่อยที่แตกต่างกันในโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ Science Immunology, 15 สิงหาคม 2025 DOI: 10.1126/sciimmunol.adt3955